细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)

细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)1总则为规范细胞治疗产品生产全过程质量管理，保障产品质量安全与临床疗效，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国生物安全法》《药品生产质量管理规范》《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》等法规要求，结合细胞治疗产品活细胞特性、来源异质性、工艺复杂性、个体化生产等特点，制定本指南。本指南适用于中华人民共和国境内从事细胞治疗产品（包括自体、异体来源的免疫细胞、干细胞、基因修饰细胞及其他类活细胞治疗产品）临床试验阶段与上市阶段生产、质量控制的全流程管理，生产企业应当结合产品特性，在符合本指南通用要求的基础上，建立针对性的质量管理体系。本指南为现行GMP框架下的补充指导性文件，生产企业应当遵循风险管理原则，基于产品全生命周期持续优化质量管理体系。2质量管理2.1质量管理体系要求生产企业应当建立覆盖供体筛选、细胞采集、分离制备、加工、储存、放行、运输、临床应用全链条的质量管理体系，明确质量方针与可衡量的质量目标，质量目标应当至少包括：供体筛查合格率100%符合要求、成品放行合格率符合注册标准、交叉污染发生率为0、产品可追溯率100%。质量管理体系应当每年开展内部审核，每两年开展一次管理评审，及时识别体系缺陷并完成改进。2.2质量风险管理质量风险管理应当贯穿产品全生命周期，覆盖供源风险、工艺风险、污染风险、追溯风险等所有环节，优先采用失效模式与影响分析（FMEA）、风险矩阵等工具开展风险评估，对高风险项制定针对性控制措施。供源病原体污染、交叉污染、细胞活率不达标、成瘤性风险应当列为最高等级风险项，每年度开展一次全面风险回顾，工艺变更、发生重大偏差后应当及时开展风险再评估。2.3放行管理细胞治疗产品实行双放行制度，成品放行必须经生产负责人与质量负责人共同签字确认，放行前应当确认满足以下全部条件：供体筛查结果全部合格、所有原辅料检验合格、生产过程符合经批准的工艺规程、所有成品检验项目符合质量标准、全程温度记录符合要求、追溯信息完整。对于有效期极短、无菌检验结果滞后放行的产品，应当建立过程无菌控制保障体系，明确放行后无菌不合格的召回预案。3机构与人员3.1组织机构要求生产企业应当设立独立的质量保证部门与质量控制部门，单独设立供体管理部门负责供体筛选、知情同意、供源信息管理，不得与生产部门、检验部门混岗。自体细胞生产应当设置专门的受试者信息管理岗，负责匹配患者信息与细胞编号，避免混淆。3.2人员资质要求企业负责人、生产负责人、质量负责人应当具备医学、药学、生物学等相关专业本科以上学历，其中生产负责人与质量负责人应当具有至少5年以上细胞治疗或生物制药领域生产质量管理经验，熟悉相关法规要求。供体筛查人员应当具备临床医学或医学检验专业背景，取得医师或检验技师资格证书。从事开放细胞操作的生产人员应当经过无菌操作、细胞培养专项培训，考核合格后方可上岗，每年至少开展一次复训与考核。直接接触活细胞的所有人员应当每年进行一次健康检查，排除病毒性肝炎、活动性肺结核、皮肤真菌感染等传染性疾病，存在开放性伤口、活动性感染的人员不得参与开放细胞操作，相关人员健康档案应当永久留存。4厂房设施与设备4.1洁净区分级与环境控制细胞治疗产品生产洁净区级别应当根据操作暴露程度确定：细胞采集分离、培养收获、激活修饰、制剂灌装等开放暴露操作，应当在B级洁净区背景下的A级单向流区域开展；全封闭管路一体化生产的所有操作，可在C级洁净区背景下开展。洁净区压差应当符合：不同级别洁净区之间压差不小于10Pa，洁净区与非洁净区之间压差不小于12Pa，温湿度应当控制在温度18~26℃，相对湿度40%~65%。环境监测要求：A级洁净区应当每日监测悬浮粒子、沉降菌、浮游菌，B级洁净区每周监测一次，C级洁净区每月监测一次；所有洁净区每季度至少开展一次环境支原体、外源因子抽样监测，监测结果超过警戒限应当立即启动偏差调查。4.2区域布局要求供体材料接收区、储存区应当单独设置，与生产物理分隔，避免外源污染引入；不同供体的细胞操作如果无法做到生产后彻底清场，应当采用物理分隔的独立操作空间；自体细胞生产同一时间同一操作间仅可处理1例受试者的细胞，禁止同时处理多例受试者细胞，防止交叉混淆。阳性对照操作区应当与生产区物理分隔，负压控制，防止阳性株污染生产环境。4.3设备管理要求生产设备应当适配细胞生长特性，优先选用一次性密闭管路系统，降低交叉污染风险；重复使用的生产设备应当制定经过验证的清洁灭菌工艺，残留控制应当满足：总蛋白残留≤10μg/接触面积，DNA残留≤10ng/剂量，活细胞残留不得检出。所有直接接触细胞的耗材应当符合药用级要求，验证确认无内毒素、无细胞毒性，供应商应当提供质量标准与检测报告。冷链储存设施应当配备连续实时温度监控系统，温度记录精度不低于±0.5℃，具备超温声光报警功能，配备备用电源与备用制冷系统，液氮储存设施应当配备液位自动监测与报警装置。洁净区消毒应当选用对细胞无毒性、无残留的消毒剂，定期轮换消毒剂种类，防止耐药菌产生，每月开展一次消毒效果验证。5供体与原辅料管理5.1供体筛查与管理异体供体应当符合以下筛查要求：所有供体应当完成知情同意，排除HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒螺旋体、EB病毒、巨细胞病毒、HTLV-1/2等病原体感染，排除恶性肿瘤病史（造血干细胞移植等特殊场景经批准除外），完成HLA基因型配型检测，符合产品设计要求；供体材料采集应当在符合医疗质量管理要求的机构开展，采集过程记录完整，采集后做唯一标识，全程冷链运输至生产企业。自体供体应当完成相同病原体筛查，排除活动性感染，采集的单个核细胞等起始材料应当确认无肿瘤细胞污染（血液肿瘤自体细胞产品除外，应当明确标记）。所有供体信息应当保密，仅可用于产品生产与追溯，符合个人信息保护法规要求。5.2细胞库管理异体通用型细胞治疗产品应当建立三级细胞库系统，包括原始细胞库、主细胞库、工作细胞库，建库应当完成全项检定，检定项目包括：细胞鉴别、细胞活率、无菌检查、支原体检查、外源因子检查、核型分析、致瘤性试验，所有检定合格后方可投入生产。细胞库储存条件应当经过验证，主细胞库与原始细胞库应当分区域异地储存，防止意外损失。5.3原辅料质量管理所有原辅料应当从经质量审计合格的供应商采购，关键原材料（病毒载体、激活抗体、磁珠、培养基）供应商每年至少开展一次现场质量审计。动物源性原材料（如胎牛血清）应当来源于无疯牛病、无口蹄疫疫区，完成全项病原体检测，经过病毒灭活处理，优先推荐使用无血清、无动物源培养基，降低外源因子风险。基因修饰用病毒载体应当符合病毒载体质量标准，必须完成复制型病毒、残留DNA、宿主蛋白残留检测，合格后方可用于细胞转染。所有原辅料应当经质量控制部门检验合格后方可投入生产，不合格原辅料应当隔离销毁，记录完整。6生产过程控制6.1批号管理自体细胞治疗产品每1例受试者的细胞产品编为1个独立批号；异体通用型细胞产品同一生产周期、同一工艺生产的同一规格产品编为1个批号，批号编制规则应当能够追溯到供体来源、生产批次、原材料批次、生产时间，所有环节批号标识不得重叠。6.2关键工艺控制所有生产工艺应当制定经批准的工艺规程，明确关键工艺参数的控制范围，关键工艺参数包括：细胞分离离心转速与时间、培养温度、CO2浓度、溶氧、pH值、激活试剂浓度、病毒转染MOI、收获细胞密度、冻存保护剂浓度，所有关键参数应当实时记录，偏差超出范围立即启动调查。开放操作过程中A级洁净区同一操作间操作人员不得超过2人，减少人员活动对环境的影响。封闭体系生产每次生产前应当完成管路密封性检漏试验，生产过程中每4小时检查一次管路状态，防止泄漏污染。生产全过程每一步骤都应当监测细胞活率，活率低于内控限度（不得低于70%）的中间品不得进入下一工序，直接报废。每批生产结束后应当完成彻底清场，清场后应当确认无上批次残留物料与细胞，由质量部门检查合格后发放清场合格证，方可开展下一批次生产。6.3污染防控生产过程中应当严格防控细菌、真菌、支原体、外源病毒污染，每批成品都应当完成无菌与支原体检查，生产过程中如果出现环境微生物超标，应当立即停产，对所有在产品进行污染排查，确认被污染的产品全部销毁，调查污染原因，采取纠正预防措施后方可恢复生产。基因修饰细胞产品每批次应当抽样检测插入突变风险，确认插入位点无高频致癌基因整合，符合安全要求。7质量控制质量控制实验室应当独立于生产部门，配备与细胞检测适配的流式细胞仪、细胞计数仪、荧光定量PCR仪、微生物培养系统等设备，所有检测方法应当经过方法学验证，满足准确度、精密度、专属性要求。成品检验项目应当至少包括：性状、细胞计数、细胞活率、细胞鉴别、生物学效力、无菌检查、支原体检查、内毒素检查、外源病毒检测、残留杂质（残留磁珠、残留牛血清、残留病毒、残留DNA、残留抗生素）检测、成瘤性/致瘤性检测。对于有效期不足72小时的新鲜细胞产品，可采用过程无菌控制结合终检快速无菌检测的方式放行，但若终检发现无菌不合格，应当立即启动召回。干细胞产品、基因修饰细胞产品每批次应当完成成瘤性检测，体内试验观察周期不短于12周，确认无肿瘤形成。生产企业应当建立产品稳定性考察计划，实时考察不同储存条件下细胞活率、效力的变化，确定产品有效期，同时完成模拟运输稳定性考察，确认运输过程中质量稳定，稳定性考察每年度汇总分析一次，及时调整有效期。8冷链物流与追溯管理细胞治疗产品全程必须保持符合要求的储存温度，冻存产品应当储存于-150℃以下液氮环境，2-8℃冷藏产品应当储存于2~8℃环境，所有储存环节温度应当连续记录，液氮储存每8小时至少记录一次温度，2-8℃储存每小时至少记录一次温度，温度超标自动报警。运输过程应当使用经过验证的保温容器，配备实时上传数据的温度监控装置，超温立即报警，运输路线与最长运输时间应当经过验证，发生超温时间超过1小时的产品不得交付使用，应当隔离销毁。生产企业应当建立全链条追溯体系，从供体采集到患者输注所有环节信息都应当关联到产品唯一识别码，追溯信息至少保存至产品有效期后5年，临床试验产品保存至临床试验结束后5年，追溯信息应当接入国家药品追溯平台，满足监管要求。生产企业应当建立召回制度，发现产品存在可能危害患者安全的质量缺陷，应当立即启动召回，通知所有临床机构与相关单位，召回产品隔离销毁，调查原因，采取纠正预防措施，召回情况及时报告所在地药品监管部门。9变更控制、偏差处理与验证管理所有生产过程变更应当分类管理，重大变更包括供体来源变更、工艺路线变更、生产场地变更、关键原材料供应商变更，应当完成工艺验证与质量评估，按法规要求报药品监管部门批准后方可实施；次要变更应当完成内部评估与备案，变更实施后应当连续考察至少三批产品质量，确认符合要求。生产过程中任何偏离操作规程的情况都应当记录为偏差，开展根本原因调查，评估对产品质量的影响，不影响产品质量的偏差经质量部门批准后可放行，影响产品质量的偏差对应的产品应当报废，所有偏差都应当制定纠正预防措施，防止再次发生。生产企业应当制定验证总计划，覆盖厂房设施、设备、工艺、清洁、冷链运输所有环节，厂房设施HVAC系统每年再验证一次，工艺验证商业化生产前应当完成至少三批连续生产验证，自体细胞产品工艺验证应当完成至少30例连续符合质量标准的病例，