非酒精性脂肪性肝病防治指南2024

非酒精性脂肪性肝病防治指南2024一、定义与流行病学非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外过量饮酒、病毒感染、药物损伤、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等其他明确肝损伤病因，以肝脏脂肪变性>5%为主要特征的慢性肝脏疾病，2020年国际肝病学会正式将其更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），本指南沿用国内临床惯用命名，同时兼顾新分类标准，疾病谱包括单纯性非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）。根据2023年中国慢性病及营养监测最新数据，我国18岁以上成人NAFLD患病率为29.2%，较2018年的27.7%进一步升高，预计患者总规模超过3亿，已超越慢性乙型病毒性肝炎成为我国第一大慢性肝病。其中约15%~20%的NAFLD患者为NASH，NASH患者10年内进展为肝硬化的风险为15%~20%，代偿期肝硬化患者5年内失代偿风险为20%，NASH相关肝硬化患者发生HCC、肝衰竭的年风险分别为2%和4%。分层分析显示，NAFLD患病率随体重指数（BMI）升高显著上升：正常体重人群患病率为11.8%，超重人群为31.2%，肥胖人群（BMI≥28kg/m²）为61.5%；合并2型糖尿病（T2DM）人群NAFLD患病率高达55.3%，NASH占比超过40%。全因死亡病因分析显示，NAFLD患者首位死亡原因为心血管事件（占43.1%），其次为肝外恶性肿瘤（22.7%），第三位为肝病相关死亡（14.9%），提示NAFLD是一种累及多系统的代谢性疾病，而非单纯肝脏病变。NAFLD的危险因素分为不可控和可控两类：不可控因素包括年龄≥50岁、男性、PNPLA3rs738409、TM6SF2rs58542926等遗传易感基因变异，携带PNPLA3风险等位基因者NAFLD进展为NASH和纤维化的风险升高2倍以上；可控危险因素包括中心型肥胖（男性腰围≥90cm，女性≥85cm）、胰岛素抵抗、T2DM、高血压、血脂异常（高甘油三酯血症、低HDL-C）、高尿酸血症、代谢综合征，其中代谢综合征患者NAFLD风险升高3.5倍，T2DM病程超过10年者NASH进展风险升高2.7倍。二、诊断与病情评估（一）诊断标准NAFLD诊断需同时满足以下3个条件：1.存在肝脏脂肪变性影像学或组织学证据：肝组织学提示肝细胞脂肪变性占比>5%，或影像学提示脂肪肝特征性改变；2.排除可导致肝脏脂肪变性的其他病因：包括饮酒量男性≥30g/d、女性≥15g/d的酒精性肝病，慢性乙型/丙型病毒性肝炎，药物性肝损伤，自身免疫性肝病，肝豆状核变性，全胃肠外营养，α1-抗胰蛋白酶缺乏等；3.合并代谢性危险因素符合代谢相关脂肪性肝病诊断标准。（二）筛查与诊断流程推荐对下列高危人群定期筛查NAFLD：①超重/肥胖、中心型肥胖；②T2DM；③高血压、血脂异常、高尿酸血症；④代谢综合征；⑤年龄≥50岁；⑥有NAFLD、HCC家族史。筛查流程：首先检测血清ALT、AST、GGT、ALP等肝功能指标，约70%~80%的NAFLD患者可出现ALT、GGT轻度升高，若肝功能正常不能排除NAFLD诊断。其次行腹部超声检查，腹部超声是NAFLD筛查的首选影像学方法，对中度及重度脂肪肝的诊断灵敏度为85%，特异度为90%，价格低廉无辐射，适合大规模人群筛查。对于腹部超声筛查提示脂肪肝的患者，进一步行肝脏瞬时弹性成像（FibroScan）检测，可同时获得控制衰减参数（CAP）和肝脏硬度值（LSM）：CAP诊断脂肪肝的准确度优于常规超声，CAP≥248dB/m可诊断中度及重度脂肪肝，灵敏度90%，特异度88%，同时可定量评估脂肪变性程度；LSM用于肝纤维化分期，LSM<8kPa提示无进展纤维化（F0-F1），8kPa≤LSM<12kPa提示显著纤维化（F2-F3），LSM≥12kPa提示肝硬化（F4）。对于无创评估无法明确纤维化分期、合并多种病因无法明确肝损伤原因、需要评估NASH活动度指导新药治疗的患者，推荐行肝组织活检，肝活检仍是诊断NASH和肝纤维化分期的金标准，可明确NASH活动度和纤维化程度，指导治疗和判断预后。对于需要更精准定量评估脂肪变性的患者，可选择磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF），其诊断脂肪肝的灵敏度可达95%，可检测到5%以下的肝脏脂肪变性，是定量诊断脂肪肝的金标准，但因价格较高不推荐作为常规筛查手段。（三）病情严重程度评估1.肝纤维化无创评估：肝纤维化是NAFLD患者全因死亡和肝病相关死亡的独立预测因素，进展期纤维化患者肝病相关死亡风险是F0-F1期患者的10倍以上，因此所有NAFLD患者均需常规评估肝纤维化分期。对于无条件行瞬时弹性成像的医疗机构，推荐使用血清无创评分评估进展纤维化风险：①FIB-4指数：计算公式为（年龄×AST（U/L））/（血小板计数（×10^9/L）×√ALT（U/L）），FIB-4<1.3排除进展纤维化，阴性预测值可达90%；FIB-4>2.6诊断进展纤维化，阳性预测值可达75%；1.3≤FIB-4≤2.6为不确定区间，需进一步行瞬时弹性成像或肝活检。②NAFLD纤维化评分（NFS）：计算公式为-1.675+0.037×年龄（岁）+0.094×BMI（kg/m²）+1.13×高血糖/糖尿病（是=1，否=0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板计数（×10^9/L）-0.66×白蛋白（g/dl），NFS<-1.455排除进展纤维化，NFS>0.675诊断进展纤维化，阴性和阳性预测值均超过85%。2.合并症评估：由于NAFLD患者首位死亡原因是心血管事件，因此所有NAFLD患者确诊后均需常规评估心血管代谢危险因素，包括血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、血尿酸，评估10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，对于高风险患者及时干预；此外，NAFLD患者结直肠腺瘤、结直肠癌的发病风险升高1.5~2倍，推荐50岁以上NAFLD患者定期行结肠镜筛查。三、治疗NAFLD的治疗目标是：逆转肝脂肪变和NASH，延缓肝纤维化进展，减少肝硬化、HCC和肝衰竭的发生，降低心血管事件和肝外恶性肿瘤的发生风险，改善长期生存率。（一）生活方式干预：是所有NAFLD患者的一线基础治疗，贯穿治疗全程。1.体重管理：减重是目前唯一被证实可有效改善NAFLD组织学改变的干预手段，多项大样本队列研究显示：体重减轻3%~5%即可逆转70%以上患者的肝脂肪变，改善胰岛素抵抗；体重减轻7%~10%可使NASH的炎症坏死缓解，改善60%以上患者的肝纤维化；体重减轻超过10%可逆转早期NASH和F2以下的肝纤维化。推荐所有超重/肥胖NAFLD患者将初始减重目标定为体重的5%~10%，每周减重0.5~1.0kg，避免快速减重诱发的肝损伤加重。2.饮食干预：推荐每日总热量摄入减少300~500kcal，成年女性每日总热量控制在1200~1500kcal，成年男性控制在1500~1800kcal，根据体重变化动态调整。推荐采用地中海饮食模式，多项随机对照研究证实，地中海饮食较低脂饮食更能有效降低肝脏脂肪含量，改善NASH炎症。具体饮食原则：①限制添加糖摄入，每日添加糖摄入量不超过25g，禁止饮用含糖饮料，限制精制碳水化合物摄入，避免过量摄入果糖，果糖可绕过糖酵解限速步骤直接促进肝脏脂肪合成，加重脂肪变性；②保证足量蛋白质摄入，每日推荐蛋白质摄入量为1.2~1.5g/kg理想体重，优质蛋白质占比不低于50%，包括深海鱼、禽肉、鸡蛋、豆制品、低脂奶制品等，足量蛋白质可改善胰岛素抵抗，促进肝脏脂肪转运出肝，减少脂肪沉积；③脂肪摄入优先选择不饱和脂肪酸，减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入，饱和脂肪酸占总热量比例不超过10%，反式脂肪酸不超过1%，每日补充250~500mgn-3多不饱和脂肪酸，可降低肝脏脂肪含量和炎症水平；④增加全谷物、新鲜蔬菜、膳食纤维摄入，每日膳食纤维摄入量达到25~30g，推荐每日摄入300~500g新鲜蔬菜，减少加工红肉、油炸食品、腌制食品摄入；⑤虽然NAFLD定义为非过量饮酒，但现有研究证实即使每日饮酒量<15g也会加重NASH和纤维化进展，升高HCC发生风险，因此推荐所有NAFLD患者完全戒酒。3.运动干预：推荐有氧运动联合抗阻力量训练的运动方案，可显著降低肝脏脂肪含量，效果优于单一运动模式。具体方案：每周累计至少150分钟中等强度有氧运动，分为每周5次，每次30分钟，中等强度判断标准为运动时心率达到（170-年龄），或运动时可以正常交谈但无法唱歌，运动方式包括快走、慢跑、游泳、骑自行车等；在此基础上，每周进行2次以上全肌群抗阻力量训练，每次20~30分钟，包括哑铃、弹力带、器械训练等，可增加肌肉量，改善胰岛素抵抗，降低肝脏脂肪沉积。此外，推荐减少久坐时间，每静坐1小时起身活动5分钟，有助于降低餐后血糖和肝脏脂肪含量。对于生活方式干预3个月未达到减重5%目标的患者，推荐联合减重药物治疗。（二）代谢危险因素控制1.降糖治疗：NAFLD合并T2DM患者，优先推荐GLP-1受体激动剂（GLP-1RA，如司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，如达格列净、恩格列净），两类药物均经随机对照研究证实可显著降低肝脏脂肪含量，改善NASH组织学病变，同时降低心血管事件发生风险，是目前NAFLD合并T2DM患者的首选降糖药物。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，帮助控制体重，可作为联合用药用于血糖控制不佳的患者，不推荐单独用于NASH的特异性治疗。2.降压治疗：合并高血压的NAFLD患者，推荐将血压控制目标定为<130/80mmHg，优先选择血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物，可改善胰岛素抵抗，对肝脏脂肪代谢无不良影响。3.调脂治疗：合并高LDL-C血症的患者，首选他汀类药物，大量临床研究证实NAFLD/NASH患者使用他汀安全性良好，即使ALT轻度升高（<3倍正常值上限）也不需要调整剂量或停药，他汀可显著降低NAFLD患者的心血管事件风险，获益远大于肝脏不良反应风险。合并高甘油三酯血症的患者，首选贝特类药物或高纯度n-3鱼油制剂，将甘油三酯控制在<1.7mmol/L。调脂目标需按照ASCVD危险分层设定，极高危患者LDL-C<1.4mmol/L，高危患者<1.8mmol/L。4.降尿酸治疗：合并高尿酸血症的NAFLD患者，推荐将血尿酸控制在<360μmol/L，合并痛风者控制在<300μmol/L，优先选择黄嘌呤氧化酶抑制剂，可改善肝脏炎症水平。（三）NASH特异性药物治疗对于经无创评估或肝活检确诊的NASH合并显著肝纤维化（F2-F3期）患者，推荐在生活方式干预和代谢危险因素控制的基础上，加用NASH特异性药物治疗：1.GLP-1受体激动剂：司美格鲁肽每周1mg皮下注射的Ⅲ期临床试验（STEP-NASH）显示，治疗72周后，59%的患者达到NASH缓解无纤维化进展，43%的患者达到肝纤维化改善无NASH进展，分别是安慰剂组的3.5倍和2.1倍，目前司美格鲁肽已在国内外获批NASH适应症，推荐用于NASH合并F2-F3期纤维化患者，尤其是合并肥胖、T2DM的患者。2.法尼酯X受体（FXR）激动剂：奥贝胆酸10mg每日一次口服的Ⅲ期临床试验（REGENERATE）显示，治疗18个月后，23%的患者达到NASH缓解，25%的患者达到肝纤维化改善，分别是安慰剂组的1.9倍和2.1倍，奥贝胆酸已获批用于NASH合并进展期纤维化患者，最常见的不良反应为瘙痒，多为轻中度，无需停药。3.保肝抗炎药物：对于转氨酶持续升高（ALT/AST>1.5倍正常值上限）的NASH患者，可联合使用保肝抗炎药物，包括多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、双环醇、水飞蓟素等，可降低转氨酶水平，改善肝脏炎症，推荐疗程为6~12个月，根据肝功能调整用药时间。（四）代谢手术对于BMI≥32.5kg/m²，经生活方式和药物干预6个月体重仍未达标、代谢危险因素控制不佳的NASH患者，推荐行代谢手术，腹腔镜袖状胃切除术为首选术式。现有长期随访数据显示，代谢术后1年，NASH的总体缓解率可达80%以上，肝纤维化改善率可达60%以上，显著降低NASH患者的长期肝病相关不良事件风险，同时改善所有代谢危险因素。BMI≥27.5kg/m²合并T2DM、多种代谢危险因素控制不佳的患者，可经多学科评估后开展代谢手术。（五）终末期肝病管理NASH进展为肝硬化、肝衰竭或HCC的患者，符合指征者优先推荐肝移植，目前NASH相关终末期肝病已成为我国肝移植的第三大适应症，占所有肝移植适应证的15%左右，美国已成为第一大适应症。肝移植术后需要严格管理代谢危险因素，控制体重、血糖、血脂，预防NAFLD复发，术后5年NAFLD复发率约为30%~40%，多数为单纯性脂肪肝，经干预后预后良好。对于NASH肝硬化患者，无论肝功能是否代偿，推荐每6个月行腹部超声和甲胎蛋白检测筛查HCC，对于合并T2DM的NASH患者，即使未进展到肝硬化也推荐每年筛查HCC。四、特殊人群管理1.儿童青少年NAFLD：我国儿童青少年NAFLD患病率已达10.2%，肥胖儿童患病率高达41.6%，生活方式干预是儿童NAFLD的一线治疗，目标是将体重降至年龄性别对应的正常范围，不推荐儿童常规使用NASH特异性药物，仅对于10岁以上合并T2DM、严重肥胖的NASH患儿，可在专科医师指导下使用二甲双胍或GLP-1RA。2.妊娠合并NAFLD：需要与