新生儿败血症诊疗指南2024

新生儿败血症诊疗指南2024一、概述新生儿败血症是指病原体侵入新生儿血液循环，生长繁殖、产生毒素引发的全身炎症反应综合征，是新生儿期发病率和死亡率最高的感染性疾病之一。据2023年全国新生儿协作网登记数据，我国活产新生儿中早发型败血症（出生72小时内发病，EOS）发病率为0.75‰~1.2‰，晚发型败血症（出生72小时后发病，LOS）发病率为1.6‰~5.5‰；早产儿、极低出生体重儿（VLBWI，出生体重<1500g）LOS发病率可达15%~30%，出生体重<1000g的超低出生体重儿（ELBWI）发病率高达30%~40%。未合并严重并发症的新生儿败血症治愈率约为85%~90%，合并化脓性脑膜炎、感染性休克、多器官功能障碍者死亡率可达15%~30%，ELBWI合并败血症死亡率可达40%以上，存活儿远期神经系统后遗症发生率约10%~20%。根据发病时间分为两类：①早发型败血症（EOS）：发病时间≤72小时，病原体主要来自母体产道或宫内感染，以B族溶血性链球菌（GBS）、大肠埃希菌最为常见，约占致病菌的70%~80%，常为全身多器官受累，起病急骤，死亡率较高；②晚发型败血症（LOS）：发病时间>72小时，病原体主要来自环境、院内接触或新生儿自身皮肤黏膜屏障损伤，常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS，约占40%~50%）、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、真菌，可合并局部感染灶，死亡率低于EOS，但早产儿预后差。二、高危因素识别（一）早发型败血症高危因素1.母体因素：①妊娠晚期GBS定植（培养阳性），EOS发生风险较阴性者升高10~100倍；②母体分娩前发热（体温≥38℃）、绒毛膜羊膜炎（临床诊断标准：母体体温≥38℃伴以下至少1项：阴道分泌物异常、母体白细胞计数>15×10^9/L、胎心率增快、子宫压痛，组织学诊断为金标准），EOS风险升高3~5倍；③胎膜早破（PROM）≥18小时，羊水污染，EOS发生风险升高2~4倍；④母体泌尿道、生殖道GBS或大肠埃希菌感染未规范治疗。2.新生儿因素：①孕周<37周的早产儿、出生体重<2500g的低出生体重儿，EOS发病率是足月正常体重儿的4~10倍；②Apgar评分≤7分、需要复苏抢救的新生儿；③胎儿宫内窘迫、羊水胎粪污染。（二）晚发型败血症高危因素1.新生儿因素：①早产儿、VLBWI、ELBWI，皮肤黏膜屏障发育不完善，免疫功能低下，LOS发病率是足月儿的10~20倍；②先天性免疫缺陷病、母源性抗体缺乏；③皮肤破损、脐部感染、尿布疹、坏死性小肠结肠炎（NEC）、呼吸窘迫综合征（RDS）需要有创通气。2.医源性因素：①中心静脉导管（CVC）留置>7天，CoNS败血症风险升高3倍，导管相关血流感染（CRBSI）占LOS病因的30%~40%；②机械通气>48小时，使用肠外营养、糖皮质激素；③长期使用广谱抗生素，会增加侵袭性真菌感染风险，文献报道新生儿长时间使用广谱抗生素后，真菌性败血症发生率升高5~8倍；④产房、NICU交叉感染，医护人员手卫生不合格是病原菌传播的主要途径。三、临床表现新生儿败血症临床表现缺乏特异性，早期症状隐匿，极易漏诊，需要密切监护识别。（一）一般非特异性表现主要包括：反应差、嗜睡、哭声弱或拒哭、吸吮无力、拒乳、体温异常（足月儿多表现为发热，体温可达38.5℃以上，早产儿、VLBWI多表现为体温不升，体温<36℃，也可表现为体温波动）、体重不增或下降、精神萎靡、外周循环差（皮肤发花、肢端发凉）。约60%~70%的早期败血症仅表现为上述非特异性症状，无明显器官受累表现。（二）特异性器官受累表现1.呼吸系统：呼吸增快（足月新生儿呼吸>60次/分，早产儿>65次/分）、呼吸暂停、三凹征、发绀、血氧饱和度下降，是新生儿败血症最常见的首发表现，约占70%以上，易误诊为新生儿RDS、肺炎。2.心血管系统：心动过速（心率>160次/分）或心动过缓（心率<100次/分）、皮肤发花、毛细血管再充盈时间延长（CRT>3秒）、低血压、感染性休克，提示病情较重。3.消化系统：呕吐、腹胀、腹泻、胃潴留增加、喂养不耐受，严重者可出现腹腔积液、黄疸加深、肝脾肿大，约10%~15%的败血症合并NEC，可出现呕血、血便。4.血液系统：皮肤瘀点、瘀斑、紫癜、出血点，严重者出现弥散性血管内凝血（DIC），表现为穿刺部位渗血不止、多器官出血，早产儿可合并血小板减少，约50%~60%的败血症出现血小板计数<100×10^9/L。5.神经系统：嗜睡、惊厥、激惹、前囟饱满、肌张力改变，提示合并化脓性脑膜炎，约20%~30%的新生儿败血症合并化脓性脑膜炎，早产儿合并脑膜炎临床表现更隐匿，仅表现为反应差、呼吸暂停。6.其他：可合并局部感染灶，如脐炎、皮肤脓肿、肺炎、肾盂肾炎、关节炎，部分可出现骨髓炎。真菌感染常累及视网膜、肝脾，可表现为眼内炎、肝脾脓肿。四、辅助检查（一）病原学检查病原学检查是诊断败血症的金标准，必须在抗生素使用前采集标本。1.血培养：①标本采集：严格无菌操作，外周静脉采血，避免皮肤污染，推荐同时采集2份不同部位的标本，单份标本血量要求：体重<1kg采0.5~1ml，1~3kg采1~2ml，>3kg采2~3ml，血量不足会降低培养阳性率，研究显示血量每增加1ml，阳性率升高约5%~7%；②结果判读：血培养检出致病菌即可确诊，如检出CoNS需要排除污染，若两次不同部位培养均检出同一菌株，或结合临床表现、炎症指标异常可确诊；③阴性结果不能排除败血症，约40%~50%的临床诊断败血症血培养为阴性，主要与产前抗生素使用、标本血量不足、病原菌苛养有关。2.其他病原学检查：①尿液培养：LOS推荐常规采集，EOS仅对怀疑泌尿系统感染或病情迁延者采集，需要清洁导尿或耻骨上膀胱穿刺采集，避免污染；②脑脊液检查：所有怀疑败血症的新生儿均应尽早完善腰椎穿刺，检查脑脊液常规、生化、培养，合并化脓性脑膜炎会影响治疗方案选择和预后；③痰培养、气管吸引物培养：对于机械通气的新生儿，可辅助判断呼吸道病原体，但不能作为败血症确诊依据；④核酸检测：病原菌16SrRNA基因PCR检测、宏基因组测序（mNGS），对于血培养阴性、已经使用抗生素的疑似败血症诊断价值较高，mNGS可同时检测细菌、真菌、病毒、支原体等多种病原体，阳性率比传统培养高20%~30%，但需要注意区分定植菌与致病菌，检测成本较高，不作为常规首选；⑤抗原检测：GBS抗原、大肠埃希菌K1抗原检测，可快速辅助诊断。（二）非特异性炎症指标1.C反应蛋白（CRP）：出生后CRP水平会随时间生理性升高，生后12小时前CRP正常不能排除感染，推荐生后6~12小时、24小时动态监测，CRP>10mg/L提示炎症，CRP>20mg/L高度提示细菌感染，治疗后CRP下降提示治疗有效，敏感性约70%~80%，特异性约75%~85%。2.降钙素原（PCT）：细菌感染后2~4小时开始升高，6~12小时达高峰，对早期细菌感染诊断价值优于CRP，新生儿PCT正常参考值：生后24小时内<2ng/ml，生后24~48小时<10ng/ml，出生72小时后<0.5ng/ml，PCT>2ng/ml提示细菌感染，PCT>10ng/ml提示严重脓毒症，敏感性约85%~90%，特异性约80%~90%，病毒性感染一般PCT不升高，可用于鉴别细菌与病毒感染。3.白细胞计数（WBC）及分类：出生后白细胞生理性波动大，生后12小时WBC可高达25×10^9/L，诊断标准：出生3天后WBC<5×10^9/L，或WBC>20×10^9/L，中性粒细胞杆状核比例>10%，血小板计数<100×10^9/L，均提示感染可能，敏感性约60%~70%，特异性较低。4.其他指标：血清淀粉样蛋白A（SAA），细菌感染后3~6小时开始升高，敏感性高于CRP，对早期感染诊断有辅助价值；白介素6（IL-6），感染后1~2小时升高，可反映感染严重程度，动态监测评估治疗反应。推荐临床诊断流程：对疑似败血症新生儿，初始完善血常规+CRP+PCT+血培养，生后6~24小时复查炎症指标，结合动态变化判断，对于血培养阴性但临床高度怀疑者，可进一步行mNGS检测。五、诊断标准2024年推荐采用分层诊断标准，分为确诊败血症和临床诊断败血症：1.确诊败血症：具有典型或非特异性临床表现，满足以下任意1项即可确诊：①血培养检出病原菌；②无菌部位标本（脑脊液、胸膜腔积液、腹腔积液、关节腔积液）培养检出病原菌；③血涂片镜检发现病原菌；④mNGS检出致病性病原菌，且符合临床表现。2.临床诊断败血症：具有临床表现，符合以下任意1项，且排除污染即可诊断：①满足以下任意2项非特异性实验室指标异常：CRP>10mg/L，PCT>2ng/ml（出生72小时后），WBC<5×10^9/L或WBC>20×10^9/L，杆状核中性粒细胞比例>10%，血小板<100×10^9/L；②有明确的感染灶，且炎症指标异常，血培养阴性。3.严重败血症诊断：败血症合并以下任意1项器官功能障碍：休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、化脓性脑膜炎、DIC、急性肝肾功能损伤、心功能不全。六、鉴别诊断1.新生儿呼吸窘迫综合征：多见于早产儿，生后不久出现进行性呼吸困难，主要与肺表面活性物质缺乏有关，无明显感染中毒症状，炎症指标多正常，胸部X线片可见细支气管充气征、毛玻璃样改变、白肺可鉴别。2.新生儿坏死性小肠结肠炎：表现为腹胀、呕吐、血便、喂养不耐受，可继发败血症，腹部X线片可见肠壁囊样积气、门静脉积气可鉴别，部分败血症可诱发NEC，需要同时诊断。3.新生儿颅内出血：早产儿多见，表现为反应差、惊厥、呼吸暂停，多有产伤或窒息史，头颅超声、CT可发现出血灶，炎症指标多正常可鉴别。4.新生儿溶血病：表现为黄疸、肝脾肿大、贫血，多有母婴血型不合，以黄疸为主要表现，无明显感染中毒症状，血型抗体检测阳性可鉴别。5.新生儿先天性巨细胞病毒（CMV）感染：可表现为反应差、黄疸、肝脾肿大、血小板减少，属于宫内病毒感染，血培养阴性，CMV-IgM阳性、核酸检测阳性可鉴别，部分CMV感染可合并细菌败血症，需要注意识别。七、治疗（一）经验性抗菌治疗抗菌治疗是核心，要求尽早、足量、足疗程，经验性治疗需要根据发病类型、当地病原菌流行病学、耐药情况选择药物，必须在血培养采集后1小时内给药，延误给药每增加1小时，严重败血症死亡率升高约7%~10%。1.早发型败血症经验性方案：足月儿、无高危因素：首选氨苄西林（50mg/kg，q12h生后1周内，q8h生后1周后，静脉滴注）联合第三代头孢菌素（头孢噻肟，50mg/kg，q12h生后1周内，q8h生后1周后，静脉滴注）；针对GBS、大肠埃希菌等常见致病菌覆盖。早产儿、有高危因素（绒毛膜羊膜炎、胎膜早破≥18小时）：对于医院GBS对氨苄西林耐药率<5%，大肠埃希菌对第三代头孢耐药率<10%的地区，仍推荐氨苄西林联合头孢噻肟；对于耐药率较高的地区，可改用氨苄西林联合氨基糖苷类（阿米卡星15mg/kg，q24h，静脉滴注），氨基糖苷类药物肾毒性、耳毒性在新生儿短期使用发生率<1%，血药浓度监测下使用安全性良好；怀疑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染时，加用万古霉素（15mg/kg，q12h生后1周内，q8h生后1周后，静脉滴注，维持谷浓度10~20mg/L）。2.晚发型败血症经验性方案：非极低出生体重儿、无中心静脉导管：首选苯唑西林（50mg/kg，q12h生后1周内，q8h生后1周后）联合第三代头孢菌素，覆盖革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌。早产儿、VLBWI、留置中心静脉导管：CoNS、MRSA发生率高，首选万古霉素联合第三代头孢菌素（头孢他啶，针对假单胞菌属感染，50mg/kg，q12h生后1周内，q8h生后1周后），若所在医院碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRE）检出率>5%，对病情危重者可选用多粘菌素B或头孢地尔。长期使用广谱抗生素、留置CVC>14天，怀疑真菌性败血症：加用氟康唑（6mg/kg负荷量，之后3mg/kg，q72h生后2周内，q48h生后2~4周，q24h生后4周后），耐药念珠菌可选用卡泊芬净（负荷量25mg/m²，之后25mg/m²，q24h，静脉滴注），新生儿使用安全性良好。经验性治疗48~72小时后需要根据培养结果和治疗反应调整方案：①培养阳性，根据药敏试验调整为窄谱敏感抗菌药物；②培养阴性，但临床症状好转，炎症指标下降，可继续原方案治疗，逐步降级；③培养阴性，临床症状无好转，炎症指标持续升高，需要考虑调整抗菌药物覆盖耐药菌、真菌，同时排查其他部位感染、非感染性疾病。（二）目标性抗菌治疗根据常见致病菌推荐用药方案：1.B族溶血性链球菌：对青霉素敏感，首选青霉素G（5万U/kg，q12h生后1周内，q8h生后1周后），疗程至少10~14天，合并脑膜炎疗程14~21天。2.大肠埃希菌：敏感菌株首选头孢噻肟，产超广谱β内酰胺酶（ESBL）菌株首选碳青霉烯类（美罗培南，20mg/kg，q12h生后1周内，q8h生后1周后），耐药CRE多粘菌素敏感，推荐多粘菌素B联合替加环素。3.凝固酶阴性葡萄球菌：甲氧西林敏感株首选苯唑西林，耐甲氧西林株（MRCoNS）首选万古霉素，疗程7~10天，导管相关感染需要同时评估是否拔管。4.金黄色葡萄球菌：甲氧西林敏感株首选苯唑西林，MRSA首选万古霉素，万古霉素耐药株（VRSA）可选用利奈唑胺（10mg/kg，q12h，静脉滴注），疗程至少10~14天，合并骨髓炎疗程4~6周。5.李斯特菌：首选氨苄西林，联合氨基糖苷类有协同作用，疗程14~21天。6.念珠菌：首选氟康唑，光滑念珠菌、克柔念珠菌可选卡泊芬净，疗程至少2~3周，需要拔除受累的中心静脉导管，肝脾脓肿需要延长疗程至6周以上。（三）疗程推荐无并发症、血培养转阴：足EOS7~10天，LOS10~14天；合并化脓性脑膜炎：敏感菌株治疗14~21天，革兰阴性杆菌脑膜炎至少21天；合并关节炎、骨髓炎：4~6周；真菌性败血症：至少2~3周，合并内脏脓肿延长至4~6周；血培养持续阳性：需要根据治疗反应、病灶清除情况调整疗程，一般延长至病原菌转阴后2~4周。（四）支持治疗支持治疗是降低死亡率的关键，不可忽视：1.循环呼吸支持：维持血氧饱和度在90%~95%，避免高氧，维持血压和组织灌注，对于低血压、休克患儿，先予生理盐水10~20ml/kg扩容，扩容后血压仍不恢复，予多巴胺5~10μg/(kg·min)或肾上腺素0.05~1μg/(kg·min)维持循环，纠正酸中毒，维持水电解质酸碱平衡，血糖维持在4.4~6.7mmol/L，避免高血糖或低血糖。2.免疫支持治疗：①对于重症败血症、中性粒细胞减少的新生儿，可予静脉用免疫球蛋白（IVIG），1g/kg·d，连用2天，Meta分析显示可降低重症败血症死亡率约10%，不推荐常规小剂量使用；②粒细胞集落刺激因子（G-CSF），仅用于中性粒细胞绝对值<0.5×10^9/L的重症患儿，5μg/kg·d，连用3~5天，不推荐常规预防使用；③换血治疗，对于合并感染性休克、DIC、高胆红素血症的重症患儿，予外周动静脉同步换血，可清除毒素、炎症因子，改善循环，换血血量推荐150~180ml/kg，新鲜全血或成分血均可。3.营养支持：维持热卡供应，早期病情稳定者尽早开始肠内营养，不能经口喂养者予肠外营养，维持正氮平衡，补充蛋白质2.5~3.5g/kg·d，对于腹胀、喂养不耐受者，适当减少肠内喂养量，避免诱发NEC。4.感染灶处理：对于皮肤脓肿、脐炎、软组织感染，及时切开引流，导管相关败血症，若血培养持续阳性、治疗72小时无好转，及时拔除中心静脉导管，减少病原菌定植。（五）并发症处理1.化脓性脑膜炎：尽早予能透过血脑屏障的敏感抗菌药物，剂量要足够，比如头孢噻肟、美罗培南剂量可加倍，密切监测颅内压，出现脑水肿、颅内高压予甘露醇0.25~0.5g/kg脱水，定期随访头颅超声、神经系统发育，早期干预后遗症。2.感染性休克：按照新生儿脓毒性休克指南处理，1小时内完成扩容、升压药给药，早期目标导向治疗，维持中心静脉压5~8cmH2O，平均动脉压≥胎龄（mmHg），乳酸<2mmol/L。3.DIC：积极抗感染基础上，补充凝血因子、血小板，血小板<30×10^9/L伴出血，输注单采血小板，凝血酶原时间延长，予新鲜冰冻血浆10~15ml/kg，高凝状态可予低分子肝素抗凝，100U/kg，q12h，皮下注射。4.急性肾损伤：维持水电解质平衡，必要时予持续肾脏替代治疗（CRRT），纠正氮质血症和电解质紊乱。八、预防（一）早发型败血症预防1.母体GBS筛查：推荐所有孕妇妊娠35~37周常规行阴道分泌物GBS培养，对于GBS阳性孕妇，分娩前予预防性抗菌治疗：①分娩启动后、胎膜早破后立即给药，首选青霉素G500万U静脉滴注，之后每4小时250万U至分娩；②青霉素过敏者，若对头孢类无过敏，予头孢唑林；青霉素过敏且头孢过敏，予克林霉素（药敏敏感）或万古霉素，规范预防可降低EOS发生率约80%~90%，降低死亡率约50%。2.绒毛膜羊膜炎处理：临床诊断绒毛膜羊膜炎，立即予母体抗菌治疗，分娩后新生儿需要完善相关检查，经验性抗菌治疗，降低EOS发生率。3.避免不必要的早产引产、剖宫产，严格掌握产科指征，减少医源性早产。（二）晚发型败血症预防1.手卫生：NICU医护人员接触新生儿前后严格执行手卫生，手卫生依从性从50%提升到90%，可降低LOS发生率约30%~