放射性药物医学知识讲座专家讲座

福建医科大学林好学第3章放射性药品临床医学八年制核医学教学课件放射性药物医学知识讲座第1页第一节基本概念

放射性药品（radiopharmaceuticals)是指含有放射性核素、用于医学诊疗和治疗一类特殊制剂。

用于研究人体生理、病理和药品体内过程放射性核素及其标识化合物，都属于放射性药品范围，其中对用于显像放射性核素及其标识化合物习惯上又称为显像剂（imagingagent)或示踪剂（tracer)。

放射性药品（radiopharmaceuticalpreparations)与放射性药品有所不一样。放射性药品是经过国家药品监督管理部门同意，含有同意文号、质量标准、规格标准和使用说明书，允许市场流通与销售。

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放射性药品主要特点有放射性

放射性药品主要利用其放射性核素放出粒子或射线到达诊疗与治疗目标。不恒定性

放射性药品中放射性核素是不稳定,会自发衰变为另一个核素或核能态,不但放射量随时间增加而不停降低,其内在质量也可能改变。自辐射分解

放射性核素衰变发出粒子或射线物理效应、化学效应、生物效应,直接作用放射性药品本身,引发化合物结构改变或生物活性丧失,可造成放射性药品在体内生物学行为改变。引入量少

普通药品一次用量大多以g或mg计算,而放射性药品引入量相对少得多。放射性药物医学知识讲座第3页核反应堆（nuclearreactor)

加速器(accelerator)放射性核素发生器(radionuclidegenerator)第二节放射性核素起源放射性药物医学知识讲座第4页核反应堆Nuclearreactor放射性药物医学知识讲座第5页反应堆生产医用放射性核素(n，γ)反应是反应堆生产放射性核素主要路径。特点：

①周期表中全部元素，除氦以外均能发生（n，γ)反应，反应单一，放射性杂质少。

②对靶形状、厚度要求不是很苛刻，但对靶材料纯度要求很高，不然会影响产物放射性纯度；

③（n，γ)反应前后核素互为同位素，进行化学分离较难，产品比活度不高。要提升产品比活度，需用高通量反应堆。(n，p)和（n，α)反应3H、2P、35S、45Ca、58Co、64Cu等。其它：（2n，γ)反应，（n，nγ)反应等。反应堆生产放射性核素品种多,成本低,是当前医用放射性核素主要起源。反应堆生产放射性核素大多是丰中子核素。放射性药物医学知识讲座第6页惯用核反应堆生产医用放射性核素

放射性核素

半衰期（1/2)核反应放射性核素半衰期（1/2)核反应放射性核素

半衰期（1/2)核反应放射性核素

半衰期（1/2)核反应放射性核素

半衰期（1/2)核反应放射性核素半衰期（1/2)核反应放射性核素半衰期（1/2)核反应放射性核素半衰期（1/2)核反应放射性核素半衰期（1/2)核反应放射性核素

半衰期（1/2)核反应放射性核素半衰期（1/2)核反应放射性药物医学知识讲座第7页加速器生产医用放射性核素医用放射性核素加速器普通为盘旋加速器。盘旋加速器是经过电流和磁场使带电粒子（如质子、氘核及α粒子）得到加速引发核反应生产放射性核素，得到产物普通为短寿命缺中子核素，大都以电子俘获或发射β+形式进行衰变。

这类核素适合于γ摄影机、SPECT和PET显像，图像清楚，辐射危害小，与PET配套使用发射正电子短寿命核素11C.13N、15O、18F等均由加速器生产。放射性药物医学知识讲座第8页医用盘旋加速器放射性药物医学知识讲座第9页

临床惯用加速器生产放射性核素正电子核素半衰期(T1/2)核反应过程Nitrogen-1310min16O(p,α)13NOxygen-152.1min14N(d,n)15O

15N(p,n)15OFluorine-18110min18O(p,n)18F

20N(d,α)18FGallium-673.26d65Cu(α，2n)

67GaIndium-1112.80d109Ag(α，2n)111In

111Cd(p,n)111InIodide-12313.2d124Te（p,2n）123IThallous-20173.2h203Tl(p,n)201Pb→201Tl放射性药物医学知识讲座第10页加速器生产医用放射性核素主要特点发射+或γ射线加速器生产放射性核素大都是缺中子核素，往往经过+衰变发射正电子，或因电子俘获（EC）发射特征X射线，许多加速器生产放射性核素发射单能γ射线。半衰期短

病人使用时所受辐射剂量小，能够屡次作重复检验。不过有些核素半衰期太短，制备对应化合物需要特殊快速化学分离装置，如11C.13N、15O、18F等均用化学黑盒子(chemicalblackbox)合成所需化合物。比活度高

带电粒子核反应生成核素大部分与靶核素不是同位素，可经过化学分离得到高比活度或无载体放射性核素。比如Zn（p，xn）67Ga和18O+（p，n）18F等。用途广

生产正电子发射体11C.13N、15O等，因为它们稳定同位素是机体主要组成成份，加上半衰期短、能发射发射+或γ射线，在生命科学中有着广泛用途。放射性药物医学知识讲座第11页发生器生产医用放射性核素放射性核素发生器是一个定时从较长半衰期放射性母体核素中分离出衰变产生较短半衰期子体放射性核素一个装置,它是医用放射性核素主要起源之一，很多短半衰期放射性核素经过发生器得到。放射性核素发生器常被人称为"母牛”。色谱发生器示意图放射性药物医学知识讲座第12页其它起源从核燃料(nuclearfuel)后处理中取得放射性核素。从天然物质中提取放射性核素。放射性药物医学知识讲座第13页第三节放射性药品制备与质量要求

一、基本要求1.体内使用诊疗性放射性核素要求适当物理半衰期：普通T1/2以数十分钟至数天之间为宜。适宜射线种类和能量：发射γ线或高能χ射线或正电子(β+),其能量以100~300keV为佳。毒性小：毒理效应尽可能小或无。毒性大而又有确切疗效，应在临床使用时必须严格控制在安全范围内。适当化学性质：含有适当化学状态和较强化学活泼性，另外，还应含有较高放射性纯度和化学纯度。放射性药物医学知识讲座第14页2.体外使用放射性核素要求核素所发出射线易被普通探测仪器所探测,且含有较高探测效率。标识所用放射性核素应有较高比活性、放射性纯度和化学纯度,载体含量应尽可能少或无。物理半衰期较长,数十天以上,以确保所制得示踪剂含有较长时间货架期。放射性药物医学知识讲座第15页3.治疗用放射性核素要求射线含有强辐射电离作用和生物效应,同时只有很弱穿透能力。通常选取发射α、β-射线或中子,不发射或少发射γ射线和χ射线放射性核素,α、β-射线电离密度大,传能线密度高,相对辐射生物效应强,因而治疗效果好,普通α射线能量小于6MeV,β-射线能量小于1MeV为宜。T1/2能维持一段连续作用时间,确保治疗效果,普通以1～5天为最正确。放射性药物医学知识讲座第16页（二)放射性药品要求1.理想生物学性能体内诊疗用放射性药品应含有良好定位和排泄性能。用于体外诊疗放射性药品应含有良好示踪性能。2.简单制备过程供体内使用放射性核素普通皆含有较短半衰期，加上辐射防护要求，标识制备放射性药品必须简单、快速。3.良好稳定性与普通药品不一样，放射性药品稳定性包含化学稳定性、辐射稳定性、标识稳定性和体内稳定性等方面。4.适宜化学量体内使用放射性药品用药量，应遵照全身和靶器官照射剂量尽可能低标准。5.其它如适宜物理性状和pH值、无菌、无热源、无毒性、较高放射性核素纯度和放射化学纯度等。放射性药物医学知识讲座第17页二、放射性核素标识方法1．核素交换法(isotopeexchange)

核素交换法是利用同一元素放射性同位素与稳定同位素在两种不一样化学状态之间发生交换反应来制备标识化合物，其反应以下:AX+BX*—AX*+BXX和X*分别为同一元素稳定同位素和放射性同位素;AX为待标识化合物;BX*为放射性同位素简单化合物。交换反应是可逆反应，可经过调整反应条件（温度、pH等)和加入催化剂以控制反应进行。惯用于放射性碘、磷、硫标识。放射性药物医学知识讲座第18页2．化学合成法(chemicalsynthesis)

制备有机放射性标识化合物最经典、最基本方法之一。其原理与普通化学合成法十分相同，即应用化学反应将放射性核素原子"引入”到所需化合物分子结构中去，不一样是所用原料含有放射性。

合成法应用最广是用11C标识有机化合物。3．生物合成法(biosynthesis)

生物合成法是利用动物、植物、微生物生理代谢过程或酶生物活性，将简单放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标识物。本法可合成一些结构复杂、含有生物活性而又难以用化学合成法制备放射性标识化合物。也可利用生物组织中某种特定酶，促进标识前体物质合成反应，生成所需标识产物。不过，用生物合成法得到标识化合物成份复杂，放射性核素利用率低。放射性药物医学知识讲座第19页4.金属络正当

当前在核医学中应用广泛金属放射性核素标识药品如99mTc、67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl标识药品，普通采取金属放射性核素直接形成络合物方法进行标识，此法即称为金属络合物法。

大多用于标识多肽、单克隆抗体等。因为鳌合剂存在，被标识物有可能出现理化和生物学性质改变，临床应用时要注意。

特点:标识反应对试剂浓度、pH值、离子强度等反应条件极其敏感。放射性药物医学知识讲座第20页三、放射性药品质量控制1.物理判定

包含包装、外观现实状况、颜色、透明度、颗粒度、比活度及放射性核纯度。

比活度(Specificactivity)是指单位质量某种放射性物质放射性活度。

放射性核纯度（radionuclidepurity)，也称放射性纯度(radioactivepurity)是指所指定放射性核素放射性活度占药品中总放射性活度百分比。放射性核素放射性纯度只与其放射性杂质量相关，与非放射性杂质量无关,该指标主要用于监测其它放射性核素沾染程度。放射性药物医学知识讲座第21页2.化学判定

包含离子强度、pH值、化学纯度及放射化学纯度。

放射化学纯度（简称放化纯度，radiochemicalpurity)是指特定化学结构放射性药品放射性占总放射性百分比。该指标是衡量放射性药品质量最主要指标之一，是常规质控项目。

化学纯度（chemicalpurity)是指特定化学结构化合物含量，与放射性无关。化学成份杂质存在可能对病人产生毒、副反应，在放射性标识过程中还可能产生放射性杂质而影响放化纯度。放射性药物医学知识讲座第22页3.生物学判定生物学检测主要包含无菌、无热原、毒性判定和生物分布试验。放射性药品必须是无菌无热源。放射性药品毒性包含被标识药品毒性和辐射安全性。被标识药品一次性使用量极少,其化学毒性甚微,通常在获准临床应用前,已经过异常毒性及急慢性毒性试验。放射性药品体内生物学行为测定是获准临床使用前必须进行工作。动物试验及放射自显影对放射性药品生物活性检测有主要价值。

放射性药物医学知识讲座第23页脏器显像用药品取得药品在体内位置及分布图像,也可取得它们在体内不一样器官或组织中参加代谢情况及放射性活度随时间改变信息。诊疗用放射性药品功效测定用药品选取特定放射性探测仪测定相关脏器或血、尿、粪中放射性动态改变，评价脏器功效状态。第四节诊疗用放射性药品放射性药物医学知识讲座第24页放射性药物医学知识讲座第25页放射性药物医学知识讲座第26页第五节治疗用放射性药品用于治疗放射性药品主要由两部分组成,即载体和治疗用放射性核素。载体(carrier)是指能将放射性核素载运到病变部位物质,通常是小分子化合物或生物大分子,或一些特殊材料制成微球或微囊等。放射性药物医学知识讲座第27页放射性药物医学知识讲座第28页第六节放射性药品研究进展1.代谢显像剂（metabolicimagingagent)

葡萄糖代谢显像剂：18F-氟脱氧葡萄糖、11C-葡萄糖、11C-甲基-D-葡萄糖等，其中18F-FDG是当前应用最广泛正电子显像剂。18F-FDG可测定肿瘤、心脏及脑中葡萄糖代谢，用于肿瘤、冠心病及神经精神病早期诊疗、判别诊疗及指导治疗、预后评定等。

氨基酸代谢显像剂：11C-蛋氨酸，近期开发有11C-methionine、11C-Tyrosine、3-0-methyl-b18F-Fluoro-L-DOPA(OMFD)、18F—fluoro-amino-meghypropanonicacid(FAMP)、18F-Fluorothyl-thyrosine(PET)等。在肿瘤细胞中浓聚较高，图像清楚、对比度好，尤其是在炎性病灶部位摄取显著低于18F-FDG，有利于判别原发肿瘤、肿瘤复发、坏死和炎症。

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磷脂代谢显像剂：11C-胆碱应用较多，11C-胆碱在脑转移灶诊疗显著高于18F-FDG，11C-胆碱不经过肾排泄，有利于前列腺癌诊疗。近期开发磷脂代谢药品有18F-乙基胆碱、18F-甲基胆碱等。

脂肪酸代谢显像剂：11C-乙酸盐（11C-acetate)和11C-棕橺酸（11C-PA)应用较多。可用于测定三羧酸循环流量和局部心肌耗氧量，估测心肌组织细胞活性和肿瘤研究，当前用于肝、肾、前列腺肿瘤检验。放射性药物医学知识讲座第30页2.受体显像剂（receptorimagingagent）含有高亲和力和特异性高，到达靶器官与血液去除速度快，无免疫反应等优点。当前已广泛应用与肿瘤、心脏和神经系统疾病诊疗。

多巴胺受体显像剂(多巴胺D1受体显像剂11C-SCH23390、11C-NNC112)多巴胺D2受体显像剂(11C-raclopride、11C-FLB457、18F-fallypride)多巴胺转运蛋白显像剂(11C-PE21、11C-WIN35,428、18F-β-CFT、18F-β-CIT-FP及18F-FECNT)多巴胺合成及代谢显像剂(11C-DOPA、18F-6-F-DOPA)11C.18F、68Ga标识奥曲肽（octreotide）进行肿瘤生长抑素受体显像和治疗，已广泛应用在甲状腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤和小细胞肺癌等诊疗与治疗。雌激素受体显像已用于乳腺癌原发与转移灶诊疗与疗效监测（18F-FES）。放射性药物医学知识讲座第31页3.乏氧显像剂（hypoxicimagingagent）在实体肿瘤中，多数肿瘤生长相当快速，血管生长速度不能满足肿瘤生长，使得供血量严重不足，出现乏氧现象。而乏氧细胞对放疗和化疗都不敏感，使得多数肿瘤难以治愈而且易复发；乏氧现象也常见于心血管疾病和脑血管疾病中。99mTc标识乏氧显像剂：硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTc–PnAO–硝基咪唑衍生物、99mTc–多肽–硝基咪唑衍生物、99mTc–MAG3–硝基咪唑、99mTc–DTPA–甲硝唑、99mTc–EC–甲硝唑等。非硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTc－HL91、99mTc–cyclamAK2123.99mTc–DTS类等。放射性药物医学知识讲座第32页18F标识乏氧组织显像剂：多为2-硝基咪唑衍生物。可于肿瘤、心肌和脑乏氧显像。当前研究最多是用于肿瘤乏氧组织显像。18FMISO是第一个用于临床诊疗研究乏氧组织显像剂，当前还在临床应用中。18FETNIM与18FMISO相比，肿瘤靶/非靶比值更高、制备简单，价格廉价，含有作为乏氧组织显像剂潜力。Cu标识乏氧组织显像剂：Cu(62Cu、64Cu)-ATSM（简称Cu-ATSM)，已经应用于临床乏氧显像研究。在缺血心肌及非小细胞肺癌乏氧显像研究中，Cu-ATSM均表现出了很好乏氧选择性。对肿瘤及心肌乏氧诊疗、指导治疗和疗效评价含有很大实用价值。放射性药物医学知识讲座第33页4.细胞凋亡显像剂（apoptosisimagingagent)细胞凋亡研究是近年来生物医学研究新领域，而细胞凋亡显像研究也成为核医学新研究热点。细胞凋亡显像对重大疾病方面研究，如肿瘤、心脏病、器官移植等疾病分子生物学行为有更深认识，也将对临床治疗方案制订、治疗效果判断含有主要指导意义。当前AnnexinV放射性同位素标识研究进展快速，已经用于临床诊疗研究。99mTc-HYNIC-annexinV是当前最有希望细胞凋亡显像剂，已用于临床研究。用124I和18F标识AnnexinV进行PET显像研究也有报道，另外，111In标识AnnexinV、123I标识AnnexinV、64Cu-DOTA-annexinV、67Ga-DOTA-annexinV研究也在进行中。其它类型细胞凋亡显像剂，如18F和99mTc标识放射性肽（缩氨酸)AFIM、111In标识Anti-annexinV单克隆抗体、放射性核素标识caspase抑制剂和基质、18F标识MMP（线粒体穿膜能力)-靶向性配体等也在研究中。放射性药物医学知识讲座第34页5.淀粉样斑块显像剂（amyloidimagingagent)阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease，AD)是老年性痴呆最常见形式之一。早期诊疗和治疗AD疾病方法和伎俩成为当前医药学领域研究热点。关于AD发病机制依然不是十分确定，诊疗AD准确方法只有尸检。利用核医学显像方法诊疗AD是近几年发展新方法，研究老年斑（SP)和神经元细胞缠结(NFT)为靶目标，制备与之有亲和力放射性分子探针，利用SPECT和PET技术进行显像测定，成为当前放射性药品和核医学诊疗研究热点之一。这种方法能够实现AD早期诊疗，评定病情发展和治疗效果，进行AD病理学研究。当前研究AD斑块显像剂有苯并噻唑类、刚果红类、硫磺素T类、苯乙烯基苯类衍生物等，它们均为AD尸检染料成份。11C标识6-OH-BAT-1和18F标识FDDNP已经有临床研究报道，但99mTc和123I标识药品还在进行中，伴随研究不停深入，相信不远未来，这一技术突破将带给放射性药品和核医学更辽阔应用前景。放射性药物医学知