晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展

晚期NSCLC免疫和靶向治疗新进展宁波市第二医院放化疗科饶创宙主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等)

抗PD-L1(MPDL-3280A等)c.通过补体受体3（CR-3)依赖性机制激活:（ImprimePGG)2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗

主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等)

抗PD-L1(MPDL-3280A等)c.通过补体受体3（CR-3)依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境)新增4个特征肿瘤微环境维持增殖信号失去生长抑制抵抗细胞死亡复制的永生化侵袭和转移诱导血管形成六大特征促肿瘤的炎症逃避免疫摧毁基因组不稳定和突变细胞能量异常十大特征DouglasHanahan,RobertA.Weinberg肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他…细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性其他效应细胞enhancerregulatorsuppressorBalanceofimmunostimulationandimmunosuppressionintumorimmunologystimulationsuppressionImmunosurveillanceandimmunotherapyImmuneescapeandimmunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionNSCLC免疫治疗方法—免疫检查点抑制剂肺癌主动免疫治疗1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗

CTLA-4.PD-1与配体相结合可导致：T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。

阻断共抑制分子信号能够活化T细胞,激活抗肿瘤免疫应答主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等)

抗PD-L1(MPDL-3280A等)c.通过补体受体3（CR-3)依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

IpilimumabCTLA-4:下调T-cell活化Ipilimumab:全人源化单克隆抗体阻断CTLA-4受体增强Tcell活化Korman,PeggsandAllison:Adv.InImmunol.2006;90:297-339Ipilimumab:作用机理TcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellinhibitionTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellactivationTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellpotentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗

1.IpilimumabNowbeingtestedinphaseIIItrialsforNSCLCandforSCLC.

Otheropenipilimumabtrialsinclude:AphaseIItrialofipilimumabpluschemotherapybeforesurgeryforpatientswithNSCLC.AphaseItrialofipilimumabplustargetedtherapies(erlotiniborcrizotinib)forpatientswithstageIVNSCLCwhoalsohaveEGFRorALKmutations.AphaseItrialofipilimumabplusGleevec(imatinibmesylate),ac-Kitinhibitor,forpatientswithadvancedcancer,includinglungcancer.2.Tremelimumab

AnotherantibodytargetingtheCTLA-4molecule,isbeingtestedinaphaseIIclinicaltrialCTLA-4

mAb主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等)

抗PD-L1(MPDL-3280A等)c.通过补体受体3（CR-3)依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

抗PD-1/PD-L1RibasA.NEnglJMed2012;366(26):2517-2519.抗PD-11.Nivolumab2.

Pembrolizumab(MK-3475)抗PD-11.Nivolumab

2.

Pembrolizumab(MK-3475)NSCLC研究中1期研究反应率中位反应持续时间1年OS2年OSNivolumab（抗PD-1）美国ASCO129例晚期17%(22/129）74周42%24%MK-34759（抗PD-1）洛杉矶38例晚期24%有效率51周(中位OS)MPDL3280A法国(抗PD-L1）52例晚期22%有效率46%获得24周无进展生存23%,8/35吸烟反应率（更好）17%,1/6非吸烟Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间

MPDL3289A研究评价该药在NSCLC治疗中"力挽狂澜”Nivolumab与PD-L1表达ScottJ.Antoniaetal.WCLC2013P2.11-035Nivolumab的最新进展.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果.期中分析结果：Nivolumab组患者的中位OS为9.2个月(95%CI:7.3,13.3)，

多西他赛组为6个月(95%CI:5.1,7.3)[风险比0.59%CI:0.44,0.79,p=0.00025]。

IV期转移性的鳞状细胞癌ECOGPS0-1EGFR阴性ALK阴性含铂方案化疗后进展75mg/m2

多西他赛q3w（N=137）3mg/kgNivolumabq2w(N=135)OSOSR1:1(PD-1)-阻断抗体Nivolumab的最新进展因期中分析结果出色,施贵宝公司提前终止试验,美国FDA2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。

抗PD-1

1.Nivolumab2.

Pembrolizumab(MK-3475)Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期NSCLC的安全性和临床活性RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.KEYNOTE-001:研究设计疗效评估每9周进行一次主要评估标准:RECISTv1.1(独立中心评估)次要评估标准:免疫相关疗效标准(irRC)(研究者审查)RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.IV期NSCLC患者ECOGPS0-1EGFR阴性ALK阴性PD-L1阳性≥1%无全身性类固醇治疗无自身免疫性疾病无或稳定的脑转移Pembrolizumab10mg/kgq3wPembrolizumab10mg/kgq2w疾病进展疾病进展R第一次给药的60天内强制性活检1:1(PD-1)-阻断抗体抗肿瘤活性(RECISTv1.1,中心评估)a包括确认和未确认缓解;b数据截止日期为2014年3月3日

NORR%(95%CI)总计23621(16-27)治疗史236

未经治疗4226(14-42)

曾接受过治疗19420(15-26)组织学230

非鳞癌19123(17-29)

鳞癌3918(8-34)吸烟史230目前/曾经16527(20-34)

从不659(4-19)

NORR%(95%CI)给药方案2362Q3W633(4-78)10Q3W12621(14-29)10Q2W10421(14-30)PD-L1表达236

阳性20123(18-30)

阴性359(2-23)EGFR突变3614(5-30)KRAS突变3928(15-45)ALK基因重排617(0-64)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估:初治vs.复治初治复治中位PFS(周)271024周PFS(%)5126初治复治中位OS(月)NR8.26个月OS(%)8659GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估:不同剂量全组人群中位PFS(周)13.024周PFS(%)30全组人群中位OS(月)8.26个月OS(%)64GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.PD-L1表达水平与缓解率GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估:PD-L1表达PD-L1强阳性：>=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表达PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52;95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59;95%CI:0.35-0.99)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.治疗相关的不良事件*仅列出了1-2级特定不良事件术语RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)任何等级不良事件，发生率>5%3-4级不良事件或不良事件导致停药治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)治疗相关不良事件(%)总结与结论Pembrolizumab毒性可耐受、可控Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47%RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解(中位缓解持续时间仍未达到)RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析KEYNOTE-024比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.抗PD-L1MPDL-3280A24周MPDL3280A(抗PD-L1):PhaseIa(NSCLC)·

疗效(研究者评估):鳞癌与非鳞癌疗效相似RECIST1.1(ORR)SD≥24周周PFS全组(n=175)21%19%42%NSCLC(n=53)23%17%45%非鳞癌(n=42)21%17%44%鳞癌(n=11)27%18%46%SoriaJC,etal.2013ESMOAbstract3408.MPDL3280AIa期(NSCLC):IHC亚组分析·

疗效(研究者评估):PD-L1表达与临床获益相关NSCLC人群(n=53)ORR%(n/n)PD%(n/n)IHC383%(5/6)17%(1/6)IHC2和346%(6/13)23%(3/13)IHC131%(8/26)38%(10/26)合计23%(12/53)40%(21/53)SoriaJC,etal.2013ESMOAbstract3408.MPDL3280A最新进展2015.5.13罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既往有过治疗的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高水平该生物标志物患者的死亡风险降低53%。生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，”罗氏基因泰克单元的首席医疗官Horning如是称。在5月13日发布的科学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。MPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该药物已被美国FDA授予突破性治疗药物资格。主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等)

抗PD-L1(MPDL-3280A等)c.通过补体受体3（CR-3)依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗

ImprimePGG一线治疗Ⅳ期NSCLC的

一项随机对照多中心的Ⅱ期临床研究W.Engel-Riedel(Koln,Germany),F.Schneller(Munich,Germany),M.Wolf(Kassel,Germany),W.Schuette(Halle/Saale,Germany),J.Lowe(Eagan,UnitedStatesofAmerica),P.Mattson(Eagan,UnitedStatesofAmerica),M.Gargano(Eagan,UnitedStatesofAmerica),M.L.Patchen(Eagan,UnitedStatesofAmerica),R.D.Huhn(Eagan,UnitedStatesofAmerica),A.Braun(Eagan,UnitedStatesofAmerica)W.Engel-Riedeletal.2014

ESMO,AbstractLBA32试验设计ImprimePGG是一种新型的天然免疫细胞调节因子，可以通过补体受体3（CR-3)依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

Ⅳ期NSCLC既往未接受过治疗（n=92)紫杉+卡铂+贝伐单抗+ImprimePGG（n=61)紫杉+卡铂+贝伐单抗（n=31)2:1贝伐单抗+ImprimePGG维持治疗贝伐单抗维持治疗W.Engel-Riedeletal.2014

ESMO,AbstractLBA32主要终点:ORR次要终点:DCR，PFS，OS和安全性主要终点ORR中心检验n%(95%CI)n%(95%CI)PORR2960.4%(45.3,74.2)1043.5%(23.2,65.5)0.2096CRPRSD128162.158.333.301011043.647.8PD36.328.7试验组对照组W.Engel-Riedeletal.2014

ESMO,AbstractLBA32次要终点PFSOSOSmOSHR(95%CI)PvalueImprimePGG(n=59)16.10.66(0.38,1.16)0.1345Control(n=30)11.6研究结论:ImprimePGG联合贝伐单抗和化疗对于晚期NSCLC尚未显示优势非小细胞型肺癌免疫治疗进展CancerControlJanuary2013,Vol.20,No.1主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等)

抗PD-L1(MPDL-3280A等)c.通过补体受体3（CR-3)依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗:SQUIRE研究b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗：REVEL研究

比较健择/顺铂+Necitumumab与单纯

健择/顺铂一线治疗IV期鳞状NSCLC的

多中心随机开放III期

SQUIRE研究ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE:研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性探索性终点：EGFR蛋白表达(IHC.H-评分)患者选择并非基于EGFR蛋白表达影像学肿瘤评估(研究者解读):基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.入组标准IV期鳞状NSCLCECOGPS0-2Gem-Cis+Neciq3w(n=545)Necitumumab800mgD1,8健择1250mg/m2D1,8顺铂75mg/m2D1Gem-Cisq3w(n=548)健择1250mg/m2D1,8顺铂75mg/m2D1RNeciq3wNecitumumab800mgD1,8PDPR/CR/SDPD1：1 最多6个周期分层因素：ECOGPS(0-1vs2)地理区域(北美，欧洲和澳大利亚vs南美和印度vs东亚)PDEGFR抗体OS(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.0020406080100481216202428323640时间(月)OS(%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=11.5个月(10.4-12.6)Gem-Cis(n=548)中位OS=9.9个月(8.9-11.1)HR=0.84(95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位随访：Gem-Cis+Neci25.2个月;Gem-Cis24.8个月肿瘤缓解情况(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)ORR(CR+PR)ORR(95%CI)(%)31.2(27.4-35.2)28.8(25.2-32.8)P值0.400DCR

(CR+PR+SD)DCR(95%CI)(%)81.8(78.4-84.8)77.0(73.3-80.3)P值0.043研究后全身治疗(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)研究后续治疗(%)47.344.7

多西他赛30.623.2

厄洛替尼10.513.7

长春瑞滨7.36.0

紫杉醇/卡铂2.82.6

健择2.92.2

健择/顺铂1.72.6

紫杉类/顺铂0.60.7

力比泰0.70.2

长春瑞滨/顺铂0.70.2

健择/长春瑞滨0.40

其他13.915.7三线治疗(%)15.415.1四线治疗(%)5.13.5安全性ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Gem-Cis+Neci(n=538)Gem-Cis(n=541)任何不良事件(%)99.197.8

≥3级不良事件72.161.6严重不良事件(%)47.837.5任何研究药物导致停药的不良事件(%)31.224.6死亡相关不良事件12.310.5

治疗相关死亡2.81.8总结与结论SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机3期研究研究达到其主要终点,OS显著改善在各终点及预设亚组中观察到一致的结果,包括ECOGPS2亚组Necitumumab联合健择/顺铂治疗安全性可接受SQUIRE研究是转移性鳞状NSCLC治疗领域的一项重要进展,在该领域过去二十年的进展非常有限ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.比较Ramucirumab+多西他赛与安慰剂

+多西他赛二线治疗NSCLC的

随机、双盲、III期

REVEL研究CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.REVEL研究设计主要终点:OS次要终点:PFS、ORR、安全性、患者报告结局分层因素:EGFRPS0vs.1性别既往维持治疗人种CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.含铂化疗+/-维持治疗后IV期的NSCLC患者允许既往贝伐珠单抗治疗任何组织学类型PS0/1Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2q3w(n=628)安慰剂+多西他赛75mg/m2q3w(n=625)R至疾病进展或无法耐受的毒性按RECISTv1.1的肿瘤缓解(ITT人群,研究者评估)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值疗效(%)CR0.50.3PR32.513.3SD41.139.0PD20.433.0

未知/无法评估15.614.4ORR(CR+PR)(95%CI)(%)22.9(19.7-26.4)13.6(11.0-16.5)<0.001DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)64.0(60.1-67.8)52.6(48.6-56.6)<0.001PFS(ITT人群,研究者评估)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9)分层HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分层log-rankP<0.0001002040608010061218243036PFS亚组分析(组织学)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位PFS=4.6个月(4.3-5.5)PL+DOC(n=447)中位PFS=3.7个月(2.8-4.1)分层HR=0.74(95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC(n=157)中位PFS=4.2个月(3.6-5.4)PL+DOC(n=171)中位PFS=2.7个月(2.5-2.9)分层HR=0.76(95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS(%)时间(月)非鳞癌鳞癌终止后治疗CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)全身治疗(%)45.548.3治疗选择(%)EGFRTKI18.821.3

健择12.111.5

长春瑞滨9.410.2

力比泰10.57.5O