2024遗传性结直肠癌诊疗面临的问题

2024遗传性结直肠癌诊疗面临的问题

遗传性结直肠癌(hereditarycolorectalcancer,HCRC)占所有结直肠

癌患者的5%~6%,这其中又以Lynch综合征(Lynchsyndrome,LS)

和家族性腺瘤性息肉病(familyadenomatouspolyposis,FAP)多见。

近年来临床上HCRC比例上升，患者的临床症状不典型并且趋于年轻化，

易出现漏诊和误诊蝙。临床医师应熟悉并掌握HCRC的临床表现、诊断

及鉴别诊断，及时发现潜在或高危患者，对确诊家系进行科学管理，早诊

断、早治疗。然而，HCRC在临床上仍存在诸多棘手问题，如漏诊、误诊、

手术方式与时机选择以及家系管理等。本文主要对HCRC中LS和FAP的

患癌风险、漏诊、误诊、手术选择及家系管理进行归纳总结，以提供临床

医师进行诊疗参考。

一、HCRC相关的肿瘤发生风险高

1.LS患癌的风险：LS是由错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2

及EPCAM等发生胚系突变引起错配修复(mismatchrepair,MMR)蛋

白缺失或失活，错配修复系统失控，导致微卫星(microsatelliteinstability,

MSI)不稳定的一类常染色体显性遗传病。LS患者可累及消化系统、泌尿

生殖系统及神经系统等，与其相关的肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵

巢癌、尿路上皮癌，膀胱癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、

乳腺癌和脑癌等，其中结直肠癌的患癌风险最高，LS患者一生罹患结直肠

癌的概率可达40%〜80%,到80岁时根据突变基因不同，累积风险分别

是MLH1(46%〜61%)、MSH2(33%〜52%)、MSH6(10%~44%)、

PMS2(8.7%~20%),一般风险人群一生发病率为4.2%。

LS是最常见的HCRC,占所有结直肠癌的2%〜4%,按中国2016年结直

肠癌的新发病例数40.8万估算，2016年新发8160-16320例。一项

Meta研究发现147个LS家族(6342人)中确诊结直肠癌628例，其

中68.3%的男性患者和56.6%的女性患者在50岁之前诊断出结直肠癌,

其发病年龄远低于一般风险人群。其次，在女性LS患者中，子宫内膜癌

发病率也高为25%~60%,80岁的累积风险分别为MLH1(34%〜54%\

MSH2(21%~57%)、MSH6(16%~49%卜PMS2(13%~26%),一

般风险人群一生发病率仅为3.1%。LS相关的其他癌症发病率与一般风险

人群相比都要高。

2.FAP:FAP是一种较易癌变的常染色体显性遗传病，由5号染色体上的

APC基因胚系突变引起，FAP引起的结直肠癌占全部结直肠癌的1%。根

据临床表现(主要是息、肉的数目)和基因突变类型的不同，FAP可分为经

典型FAP(classicFAP,CFAP)和衰减型FAP(attenuatedFAP,AFAP\

FAP常见的临床表现是结肠和直肠内充满成百上千枚息肉，CFAP是肠道

中出现＞100枚腺瘤性息肉，根据息肉数目又可以分为中间型CFAP(息

肉数目100-999枚)和密集型CFAP(息肉数目＞999枚)；AFAP的息肉

数目较少，多数是10〜99枚。FAP患者息肉多半在儿童或青少年时期出

现，平均发病年龄为15岁，并且随着年龄增大，息肉数量和大小也增加，

同时息肉癌变风险也增加，如未经外科手术或内镜下预防性息肉切除就会

进展为结直肠癌，CFAP患者发生恶变的平均年龄仅为39岁，50岁时发

生结直肠癌的概率达到100%；由于AFAP的息肉数目少而稀疏，息肉出

现较B免发展为结直肠癌的平均年龄为57岁，50岁时癌变率较低为60%,

至I」80岁时接近70%。

FAP是累及全身的多系统遗传综合征，结直肠外疾病的总发生率达到70%,

如十二指肠腺瘤、硬纤维瘤（desmoidtumor,DT1先天性视网膜色素

肥大、十二指肠腺癌、甲状腺肿瘤、肝母细胞瘤等，其中最常见的是十二

指肠腺瘤和DTeFAP患者十二指肠腺瘤终身累积发生率可达100%,腺

瘤多发、无蒂，如不处理将会向腺癌发展，壶腹部十二指肠腺癌发生率达

3%~12%,是FAP患者接受预防性结直肠切除后主要死亡原因之一。DT

是一种病理提示良性但伴有局部浸润的间质性肿瘤的罕见病，普通人群发

病率为2.4~4.3/100万，但在FAP患者中发生率可达4%~27%,是FAP

患者接受预防性结直肠癌切除的又一死亡原因。

二、HCRC的漏须口误诊

相比于国外，我国对HCRC研究较少，目前尚未形成统一完整的中国人群

诊疗标准和临床指南，大部分参考国外指南，由于国内外人种之间存在差

异，同时国内没有普及HCRC胚系基因突变的检测，很容易造成漏诊和误

诊。

1.HCRC的漏诊：临床上使用的AmsterdamII诊断标准和新修订的

Bethesda指南诊断率不高，也存在漏诊的现象。Vasen等研究表明，诊

断为结直肠癌的患者中，Amsterdam口标准检测突变敏感度为41%,

Bethesda指南检测突变敏感度为89%;使用Amsterdam标准存在59%

突变携带者漏诊，使用修订后的Bethesda指南也有11%的突变携带者漏

诊。

在我国，临床上会对结直肠癌患者的肿瘤标本进行MMR蛋白免疫组化检

测,确定是否存在MMR蛋白表达缺失。Moreira等对1395例肿瘤组织

免疫组化检查显示为错配修复蛋白功能完整（mismatchrepair

proficient,pMMR）的结直肠癌患者进行MMR基因胚系突变检测，发

现12例MMR基因胚系突变。即pMMR患者基因检测也可出现MMR

基因胚系突变，如果按照LS的普筛策略，那么这部分患者将会被漏诊。

因此对临床表现高度怀疑LS的患者即使免疫组化检查表现为pMMR,

也要考虑进行MMR基因胚系突变检测来降低漏诊。在一项病例报道中，

患者2年前全结肠弥漫性息肉（多达上千枚），加上乙状结肠溃疡灶病理

活检提示中分化腺癌，诊断为年后又出现子宫内膜上皮内瘤变（

FAPO2LS

肠外表现）对其进行APC和MMR基因胚系突变检测发现APC和MLH1

基因发生突变,即该患者同时患有FAP和LS。此前APC和MMR基因同

时发生突变仅有6例报道，在我国尚属首例。APC和MMR基因同时突变

者罕见，容易造成漏诊。

2.HCRC的误诊：HCRC也容易发生误诊。Cao等研究表明该家系同时符

合AFAP和LS的临床特征,先证者发现结直肠癌及腺瘤性息肉，由于LS

为非息肉性疾病，则临床诊断为进行胚系突变检测，未发现、

AFAPOAPC

MLH1和MSH2胚系突变，但发现为高度微卫星不稳定(high

microsatelliteinstability,MSI-H)，结合以往MSI-H患者的临床特点和

该家系图谱最后考虑为其他MMR基因突变导致的LS。符合Amsterdam

标准,肿瘤组织显示MMR蛋白缺失，无MMR基因胚系突变的患者称之

为Lynch样综合征。Castillejo等对225例Lynch样综合征患者进行

MUTYH基因检测，发现7例MUTYH双等位基因突变，鉴于此作者提出

了一种防止MUTYH相关性息肉病(MUTYHassociatedpolyposis,

MAP)漏诊的筛查策略，即对于Lynch样综合征患者，若存在1~1。个

腺瘤性息肉或KRAS基因突变,则进行MUTYH胚系突变检测,如发现双

等位基因突变，则诊断为MAP。胚系基因突变检测是明确HCRC的诊断

标准，要减少漏诊和误诊，就要扩大基因突变检测筛查范围。

三、HCRC的手术选择

1.LS的手术治疗：LS患者出现结直肠癌时首选手术治疗，其术式主要包

括全结肠切除术(totalcolectomy,TC)+回肠直肠吻合术(ileorectal

anastomosis,IRA)+直肠监测，节段结肠切除术(segmentalcolectomy,

SC)和每1~2年肠镜检查，全结直肠切除术(totalproctocolectomy,

TPC)+回肠肛管吻合术(ilealpouch-analanastomosis,IPAA\结肠

次全切除术(subtotalcolectomy,STC)+回肠乙状结肠吻合术(ileal

sigmoidanastomosis,ISA)等，最佳手术方式需要个性化考虑。

LS患者术后异时性癌多发生在剩余的结直肠，发生率随着年龄的增长而增

加。一项回顾性研究共纳入383例LS患者,50例接受TC+IRA手术(中

位随访时间9年)未发生异时性癌，332例接受SC手术(中位随访时间

10年)中出现74例(22%)异时性癌;每扩大10cm肠道切除,异时

性癌发生率降低31%,表明SC手术发生异时性癌风险高,扩大肠段切除

可降低异时性癌发生率。Heneghan等研究发现,尽管SC手术后异时性

癌发生率高于TC,但两者的总体生存率并没有差别。Pyk3*inen等指出

93%的异时性结直肠癌在发现时处在早期阶段,并没有出现淋巴和远处转

移，因此对患者的生存预后影响较小。

2.FAP的手术治疗：FAP患者以肠道遍布腺瘤性息肉为特征,恶变率高,

治疗方式多采取手术治疗，防止结直肠癌发生。术式包括TC+IRA、

TPC+IPAA、TPC+末端回肠永久造口术(endileostomy,EI)等。手术

方式和时机的选择需要综合考虑，包括腺瘤的数目和部位、术后并发症与

再发风险、患者生活质量要求等。

APC基因突变位点不同，对FAP手术方式的选择也会有影响。一项研究

将475例FAP患者按APC基因突变位点不同分为3组分别为AFAP组、

CFAP（中间型）组和CFAP（密集型）组。所有患者都进行IRA手术。术

后3组患者2次直肠切除分别为AFAP（7%\CFAP中间型（37%\CFAP

密集型（53%）,可见对于AFAP患者采取IRA手术,术后直肠再发风险

低。这与目前的观点类似直肠息肉数目＜20个的FAP患者考虑选择IRA,

而直肠息肉数目＞20个患者则考虑IPAA以此降低2次直肠手术的风险。

因此可以通过胚系基因检测，根据APC突变位点的不同来指导手术方式

的选择。

FAP患者术后容易出现DT,该并发症是FAP患者第二大死亡原因。DT

的发生和创伤密切相关,80%的DT患者发生在结直肠预防性手术切除术

后的4〜5年内。对于FAP患者,DT和手术之间存在着复杂的关系：一方

面，几乎所有的患者都需要手术来预防结直肠癌；另一方面，研究显示手

术是DT形成最常见的触发因素。与IRA相比，IPAA术后是否有更高的

DT风险仍存在争议。一项Meta分析指出，在1072例FAP患者中，491

例接受IPAA治疗,581例接受IRA治疗JPAA术后DT发生率为11.8%

（58/491）JRA术后为9.5%（55/581）,表明两种手术的DT风险并无

差别。

四、家系管理

遗传性结直肠癌家系管理至关重要，相比于普通人群，其原发癌和伴发癌

发病率都较高，只有进行规范的随访监测，才能达到早诊、早治。

1.LS随访监测：LS家系管理,针对家庭成员监测及随访按家族MMR致

病性突变是否已知分为两类：（1）若家族致病性突变已知，则推荐一级亲

属行MMR胚系基因检测：若检测结果为阳性，或未行MMR基因检测，

则每1~2年进行肠镜检查；若检测结果为阴性，则同结直肠癌普通人群筛

查。（2）若家族致病性突变未知，推荐一级亲属行MMR胚系基因突变检

测，若检测结果为阳性，则每1~2年进行肠镜检查；若未行基因检测或未

发现MMR基因突变，则根据风险评估针对家庭或个人进行针对性监测。

不同MMR胚系突变携带者的具体监测随访略有不同，可分为两类：（1）

对MLH1、MSH2、EPCAM基因突变携带者：20〜25岁开始，每1-2

年行结肠镜检查。若家族中结直肠癌初发年龄＜25岁，则筛查初始年龄较

其提前2~5年。（2）对MSH6、PMS2突受隽带者：30-35岁开始，每

1~2年行结肠镜检查。若家族中结直肠癌初发年龄＜30岁，则筛查初始年

龄较其提前2~5年。一项研究指出，LS患者随访的依从性分别为结肠镜

检查81.5%,胃十二指肠内镜检查71.3%,尿液检查57.7%,CA125检

查72.6%,子宫内膜活检36.8%,可以看出患者对肠镜检查的依从性相对

较高，而对肠外检查的依从性差，这将导致LS的肠外肿瘤的检出率下降。

2.FAP随访监测:FAP患者家系管理，针对家庭成员监测及随访按家族APC

基因是否突变分为3类：（1）APC基因突变，CFAP则推荐从10~15岁

开始，每12个月做1次结肠镜检查（首选I一旦发现息肉，建议外科干

预。AFAP结肠镜检查则开始于青少年晚期,然后每1〜2