碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染诊治指南（2026版）

碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染诊治指南（2026版）一、前言碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（Carbapenem-resistant*Pseudomonasaeruginosa*，CRPA）是临床最常见的革兰阴性耐药菌之一，其感染病死率高、治疗方案有限，已成为全球抗感染领域的重大公共卫生挑战。近年来随着新型抗铜绿假单胞菌药物的上市及临床研究证据的不断积累，为进一步规范CRPA感染的预防、诊断与治疗，国家卫健委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会联合中华医学会感染病学分会、呼吸病学分会、重症医学分会、微生物学分会等多学科专家，基于近5年国内外高质量临床研究、系统评价及Meta分析，结合我国CRPA流行特征，制定本指南。本指南推荐意见的证据质量分为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）四级，推荐强度分为强推荐（1）、弱推荐（2）两级。二、流行病学与耐药机制2.1流行病学特征2021-2025年全国细菌耐药监测网（CARSS）数据显示：我国CRPA占临床分离铜绿假单胞菌的比例已从2021年的23.8%上升至2025年的28.7%，其中ICU、血液科、烧伤科、神经外科分离率最高，分别可达45.2%、39.6%、38.1%、35.4%。CRPA感染的独立危险因素包括：近90d内使用过碳青霉烯类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂/喹诺酮类抗菌药物、近30d内有ICU住院史、有创机械通气≥7d、中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L）持续≥7d、严重基础疾病（APACHEⅡ评分≥15分）、接受过实体器官或造血干细胞移植、有烧伤/创伤/结构性肺病等宿主因素。CRPA感染的粗病死率因感染部位不同存在差异：血流感染为35%~52%，呼吸机相关性肺炎（VAP）为38%~61%，复杂性腹腔感染为24%~37%，中枢神经系统感染为60%~75%，显著高于碳青霉烯敏感铜绿假单胞菌感染的病死率（8%~18%）。2.2耐药机制CRPA的碳青霉烯耐药机制主要包括以下4类，可单独或共同存在：1.产碳青霉烯酶：是我国CRPA最主要的耐药机制，占比约55%~65%，其中以金属酶（IMP、VIM、NDM型为主）占比最高（约72%），其次为KPC型丝氨酸碳青霉烯酶（约23%），OXA-48型酶罕见。2.外膜孔蛋白缺失或表达下调：铜绿假单胞菌主要外膜孔蛋白OprD2缺失可导致亚胺培南耐药，对美罗培南/比阿培南的敏感性影响较小；若同时合并外排泵高表达，可导致所有碳青霉烯类耐药，该机制占我国CRPA的20%~30%。3.外排泵高表达：MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM等外排泵系统过度表达可将包括碳青霉烯在内的多种抗菌药物泵出细胞外，常与其他机制共同介导高水平耐药，单独存在时多表现为碳青霉烯中介水平耐药。4.青霉素结合蛋白（PBPs）靶点改变：PBPs亲和力下降单独介导的CRPA罕见，占比不足5%，常合并其他耐药机制。三、微生物学诊断3.1标本采集与送检怀疑CRPA感染时，应在抗菌药物使用前采集合格标本送检：下呼吸道感染：优先采集支气管肺泡灌洗液（BALF，回收率≥70%），其次为经人工气道吸痰（痰涂片白细胞≥25个/低倍视野、上皮细胞≤10个/低倍视野为合格标本），避免送检普通咳痰标本（易受上呼吸道定植菌污染）。血流感染：至少采集2套外周血培养（每套包括需氧瓶+厌氧瓶，每瓶采血量8~10ml），若留置中心静脉导管超过48h，需同时送检导管血和外周血，导管血报阳时间较外周血早≥2h提示导管相关血流感染。尿路感染：优先采集中段清洁尿（女性需清洁外阴）或导尿管尿，避免采集引流袋内积存尿液，尿标本需在采集后1h内送检。创面/软组织感染：采集创面深部脓性分泌物或坏死组织，避免采集表面渗出液。中枢神经系统感染：留取脑脊液≥2ml同时送涂片、培养及宏基因组测序（mNGS）。3.2药敏试验与耐药表型判定临床微生物实验室需常规开展铜绿假单胞菌对亚胺培南、美罗培南、比阿培南的药敏试验，采用肉汤稀释法或纸片扩散法，结果判定参照CLSIM1002026版标准：亚胺培南/美罗培南MIC≥8μg/ml、比阿培南MIC≥8μg/ml判定为耐药；亚胺培南/美罗培南MIC=4μg/ml、比阿培南MIC=4μg/ml判定为中介。若检出碳青霉烯耐药，需进一步开展耐药机制检测：碳青霉烯酶表型检测：采用改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）联合EDTA协同试验（eCIM），mCIM阳性提示产碳青霉烯酶，eCIM阳性提示产金属酶，eCIM阴性提示产丝氨酸碳青霉烯酶（如KPC），表型检测灵敏度≥94%，特异度≥98%。分子生物学检测：可采用PCR或基因测序方法检测blaKPC、blaIMP、blaVIM、blaNDM、blaOXA-48等碳青霉烯酶编码基因，同时可检测外排泵、外膜孔蛋白相关基因突变，指导精准用药。3.3定植与感染的鉴别铜绿假单胞菌是人体常见定植菌，尤其在长期住院、有创装置留置患者中定植率可达30%~50%，需结合以下要点鉴别定植与感染：1.存在相应部位感染的临床症状、体征及影像学表现（如肺炎患者有发热、咳脓痰、肺部湿啰音，CT提示新发浸润影）；2.炎症指标（C反应蛋白、降钙素原、血沉）升高，且排除其他病原体感染可能；3.合格标本培养出CRPA，且细菌定量符合感染阈值：BALF定量培养≥10⁴CFU/ml、经气道吸痰≥10⁶CFU/ml、血培养单次阳性（排除污染）、尿培养≥10⁵CFU/ml（有尿路感染症状者≥10³CFU/ml也有意义）。仅单次痰培养阳性、无相关感染表现者判定为定植，不建议启动抗CRPA治疗。【推荐意见1】怀疑CRPA感染时应优先采集合格的深部组织或无菌部位标本送检，避免使用普通咳痰标本进行诊断（1A）；CRPA感染判定需结合临床感染表现、炎症指标及合格标本定量培养结果，定植患者无需抗菌药物治疗（1A）。四、抗感染治疗原则4.1总体治疗原则1.根据药敏结果选择敏感药物：CRPA常呈多重耐药甚至泛耐药，需尽可能获取个体药敏结果，优先选择体外敏感、组织穿透性好、不良反应少的药物。2.联合治疗：对于重症CRPA感染（血流感染、肺炎、中枢神经系统感染、中性粒细胞缺乏伴感染），均需采用2种及以上具有体外协同活性的药物联合治疗，单药治疗仅适用于轻症尿路感染、皮肤软组织感染且药敏显示对该药物高水平敏感的患者。3.优化给药方案：根据药物PK/PD特点调整剂量、给药频次及输注方式：时间依赖性抗菌药物（如β-内酰胺类）需延长输注时间（每次输注2~3h，或连续24h输注），增加%T>MIC的时间；浓度依赖性抗菌药物（如氨基糖苷类、多黏菌素）需日剂量单次给药，提高Cmax/MIC比值。4.足疗程治疗：根据感染部位及治疗反应确定疗程：非重症下呼吸道感染疗程10~14d，VAP疗程14~21d，血流感染疗程至少14d（体温正常、血培养转阴后继续用药7d以上），复杂性尿路感染疗程10~14d，中枢神经系统感染疗程4~6周，骨关节感染疗程6~8周。5.综合治疗：积极处理原发病、去除感染诱因（如尽早拔除有创导管、引流脓肿、清除坏死组织）、加强支持治疗（纠正低蛋白血症、维持免疫功能）是治疗成功的基础。4.2常用抗CRPA药物及特点4.2.1β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂1.头孢他啶/阿维巴坦：对产KPC型碳青霉烯酶、外膜孔蛋白缺失/外排泵高表达介导的CRPAMIC₉₀为4μg/ml，敏感率为78%~85%，但对产金属酶的CRPA无活性。常规剂量为2.5g（头孢他啶2g+阿维巴坦0.5g）q8h静脉输注，每次输注2h；肾功能不全患者需调整剂量，eGFR<30ml/min/1.73m²时减量至1.25gq12h。脑脊液穿透率可达30%~40%，可用于中枢神经系统感染。不良反应发生率约5%，主要为胃肠道反应、转氨酶轻度升高。2.头孢洛扎/他唑巴坦：对非产碳青霉烯酶的CRPA（外膜孔蛋白缺失+外排泵高表达）敏感率为82%~88%，对产KPC酶的CRPA敏感率不足40%，对产金属酶菌株无活性。常规剂量为3g（头孢洛扎2g+他唑巴坦1g）q8h静脉输注，每次输注1h；eGFR<50ml/min/1.73m²需调整剂量。脑脊液穿透率约15%~20%，不推荐用于中枢神经系统感染。3.亚胺培南/雷利巴坦：对产KPC酶的CRPA敏感率为90%~95%，对产金属酶菌株无活性，对OprD2缺失介导的亚胺培南耐药菌株也有良好活性。常规剂量为1.25g（亚胺培南0.5g+西司他丁0.5g+雷利巴坦0.25g）q6h静脉输注，每次输注3h；eGFR<50ml/min/1.73m²需调整剂量。脑脊液穿透率约25%，需根据药敏结果谨慎用于中枢神经系统感染。4.美罗培南/法硼巴坦：对产KPC酶的CRPA敏感率达98%以上，对产金属酶、OXA-48型酶菌株无活性。常规剂量为2g（美罗培南1g+法硼巴坦1g）q8h静脉输注，每次输注3h；eGFR<50ml/min/1.73m²需调整剂量。4.2.2新型头孢菌素类头孢地尔：为铁载体头孢菌素，通过铁转运蛋白通道进入细菌细胞，不受外膜孔蛋白缺失、外排泵高表达影响，对产丝氨酸碳青霉烯酶、金属酶的CRPA均有良好活性，整体敏感率为88%~94%，是目前对CRPA覆盖最广的β-内酰胺类药物。常规剂量为2gq8h静脉输注，每次输注1~2h；eGFR<60ml/min/1.73m²需调整剂量。脑脊液穿透率约20%，用于中枢神经系统感染时需增加剂量至2gq6h，且联合其他药物。不良反应发生率约6%，主要为低钾血症、胃肠道反应，长期使用需监测电解质。4.2.3多黏菌素类包括多黏菌素B和多黏菌素E（黏菌素），对CRPA的敏感率为95%~99%，但异质性耐药发生率可达15%~20%。多黏菌素B的肾毒性较黏菌素低，且不需要负荷剂量，优先选择：多黏菌素B常规剂量为1.5~2.5mg/kg/d（1mg=1万U），分2次静脉输注，每次输注1h；肾功能不全患者无需调整剂量，但需密切监测肾功能及尿常规。黏菌素常规剂量为2.5~5mg/kg/d（按黏菌素基质计算），分2~3次给药，需要给予负荷剂量（300mg黏菌素基质，输注1h），肾功能不全患者需调整剂量。多黏菌素类的组织穿透性差，脑脊液穿透率不足10%，不推荐单药用于中枢神经系统感染，下呼吸道感染时建议联合雾化吸入（多黏菌素B50mg雾化吸入bid/q8h）。不良反应主要为肾毒性（发生率15%~30%）、神经毒性（头晕、感觉异常，发生率<5%）。4.2.4氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素对CRPA的敏感率为55%~65%，异帕米星敏感率略高（约68%）。常规剂量为阿米卡星15~20mg/kg/d日剂量单次静脉输注，不需要调整输注时间；肾功能不全患者需延长给药间隔，监测血药浓度（谷浓度<5μg/ml，峰浓度15~30μg/ml）。氨基糖苷类的组织穿透性差，仅用于联合治疗，下呼吸道感染时可联合雾化吸入（阿米卡星400mg雾化吸入bid）。不良反应主要为肾毒性（发生率10%~20%）、耳毒性（前庭毒性和耳蜗毒性，与累积剂量相关）。4.2.5氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星对CRPA的敏感率仅为30%~40%，仅在药敏证实敏感时作为联合用药选择。常规剂量为环丙沙星400mgq8h静脉输注，左氧氟沙星750mgqd静脉输注；肾功能不全患者需调整剂量。不良反应主要为肌腱损伤、QT间期延长、中枢神经系统兴奋。4.2.6旧型β-内酰胺类哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对CRPA的敏感率不足20%，仅在药敏证实敏感时使用，且需联合其他药物，不建议作为经验性选择。大剂量头孢哌酮/舒巴坦（3gq6h，舒巴坦日剂量不超过4g）对部分CRPA有一定活性，但需结合药敏结果。4.3经验性治疗方案对于存在CRPA感染高危因素、临床高度怀疑CRPA感染且病情危重的患者，在未获得药敏结果前可启动经验性治疗，方案选择需结合所在医疗机构及科室的CRPA耐药流行数据：1.所在科室产金属酶CRPA占比<30%：首选头孢他啶/阿维巴坦（2.5gq8h输注2h）联合阿米卡星（20mg/kg/d单次输注）；若患者存在氨基糖苷类使用禁忌，可联合环丙沙星（药敏敏感率>30%时）或多黏菌素B。2.所在科室产金属酶CRPA占比≥30%：首选头孢地尔（2gq8h输注2h）联合多黏菌素B（2mg/kg/d分2次输注）；若患者存在多黏菌素使用禁忌，可联合阿米卡星或左氧氟沙星。3.中性粒细胞缺乏伴发热怀疑CRPA感染：首选头孢地尔联合多黏菌素B，或亚胺培南/雷利巴坦联合阿米卡星，避免单独使用头孢他啶/阿维巴坦（对产金属酶菌株无活性）。经验性治疗启动后48~72h需评估疗效，若临床症状改善、微生物学结果排除CRPA感染，需及时降阶梯治疗；若药敏结果证实为CRPA，需根据药敏结果调整为目标性治疗。【推荐意见2】重症CRPA感染均需联合治疗，经验性治疗需结合当地CRPA耐药表型分布选择方案，非产金属酶流行区可选择头孢他啶/阿维巴坦为基础的联合方案，产金属酶流行区需选择头孢地尔或多黏菌素为基础的联合方案（1B）。4.4目标性治疗方案根据药敏结果及感染部位选择个体化治疗方案：4.4.1下呼吸道感染（包括VAP、HAP）1.药敏显示对头孢他啶/阿维巴坦/头孢洛扎/他唑巴坦敏感：选择该类药物联合阿米卡星（静脉+雾化），或联合多黏菌素B（静脉+雾化）；若为轻症HAP，且药敏显示MIC≤1μg/ml，可考虑单药治疗。2.药敏显示产金属酶：首选头孢地尔联合多黏菌素B（静脉+雾化），次选多黏菌素B联合磷霉素（4gq6h静脉输注）+阿米卡星（静脉+雾化）。3.泛耐药CRPA（仅对多黏菌素敏感）：选择多黏菌素B静脉输注+雾化吸入，联合磷霉素或利福平（600mgqd静脉输注），利福平仅作为联合用药，不单独使用。雾化吸入抗菌药物疗程为7~10d，静脉用药疗程根据临床反应确定为14~21d。4.4.2血流感染1.药敏显示对新型β-内酰胺类敏感：首选头孢他啶/阿维巴坦/亚胺培南/雷利巴坦联合阿米卡星，或头孢地尔联合多黏菌素B，疗程至少14d，直至血培养转阴、体温正常、感染症状消失后继续用药7d以上。2.导管相关血流感染：需立即拔除中心静脉导管，导管尖端送培养，治疗方案同上；若患者无法拔除导管，需在上述方案基础上增加多黏菌素B封管（1mg/ml肝素盐水，每12~24h封管1次）。4.4.3中枢神经系统感染1.药敏显示对头孢他啶/阿维巴坦敏感：首选头孢他啶/阿维巴坦（2.5gq6h输注3h）联合阿米卡星（20mg/kg/d单次输注），若疗效不佳可加用鞘内注射多黏菌素B（5mgqd）。2.产金属酶CRPA感染：首选头孢地尔（2gq6h输注3h）联合多黏菌素B静脉输注+鞘内注射（5mgqd），次选多黏菌素B静脉+鞘内注射联合磷霉素（4gq6h）。疗程至少4~6周，需每周复查脑脊液培养直至连续2次阴性、脑脊液生化指标恢复正常。4.4.4复杂性尿路感染1.轻症患者：若药敏显示对阿米卡星/左氧氟沙星/头孢地尔敏感，可单药治疗，疗程10~14d。2.重症患者（合并肾盂肾炎、肾周脓肿）：选择头孢地尔或头孢他啶/阿维巴坦联合阿米卡星，疗程14~21d，若存在尿路梗阻需及时引流。4.4.5皮肤软组织/创面感染1.浅表创面感染：若仅为定植无需全身用药，仅需局部清创换药，必要时用多黏菌素B溶液（1mg/ml）局部湿敷。2.深部感染（合并筋膜炎、脓肿）：需彻底清创引流，根据药敏结果选择2种药物联合治疗，疗程6~8周。【推荐意见3】CRPA下呼吸道感染联合治疗时，建议在静脉用药基础上联合氨基糖苷类或多黏菌素类雾化吸入，可提高临床治愈率、降低病死率（1A）；CRPA中枢神经系统感染需增加抗菌药物剂量，必要时联合鞘内注射多黏菌素B（1B）。4.5疗效评估与治疗失败处理治疗启动后需每日评估临床症状（体温、呼吸道症状、意识状态）、炎症指标（PCT、CRP），治疗72h后复查影像学及相关标本培养。符合以下标准判定为临床有效：体温下降≥1℃、症状改善、PCT下降≥50%、影像学病灶吸收。若治疗72h后症状无改善甚至加重，需考虑治疗失败，分析原因并调整方案：1.评估是否为CRPA感染：重新评估定植与感染，排除其他病原体感染或非感染性疾病。2.评估抗菌药物方案是否合理：复核药敏结果，检查药物剂量、输注方式是否符合PK/PD要求，是否存在组织穿透不足的情况（如中枢感染药物剂量不足、下呼吸道感染未联合雾化）。3.评估感染灶是否未控制：是否存在脓肿未引流、导管未拔除、坏死组织未清除等情况，需积极处理感染灶。4.调整治疗方案：若证实为耐药性导致治疗失败，可根据药敏结果调整为包含头孢地尔或多黏菌素的三药联合方案，必要时联合磷霉素、利福平作为辅助用药。五、感染预防与控制CRPA感染的防控是降低其发病率的核心措施，需落实以下感染防控策略：5.1主动筛查对ICU、血液科、烧伤科、移植科等CRPA高流行科室的新入院患者、有CRPA感染/定植史的转入患者，需在入院24h内采集咽拭子+肛周拭子进行CRPA主动筛查，筛查阳性者立即采取接触隔离措施。5.2接触隔离所有CRPA感染/定植患者需单间隔离或同病种集中隔离，医务人员进入病房需戴手套