肺血栓栓塞症基层溶栓抗凝治疗指南2022

肺血栓栓塞症基层溶栓抗凝治疗指南2022一、疾病定义与诊断分层（一）定义肺血栓栓塞症（PTE）是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所导致的以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征的疾病，是深静脉血栓形成（DVT）的严重并发症，在我国基层医疗机构属于发病率较高、病死率较高的急危重症。未经治疗的急性PTE病死率可达25%~30%，规范分层治疗可将病死率降至2%~8%。（二）危险分层基层医疗机构需基于危险分层制定治疗策略，分层标准如下：1.高危（大面积）PTE：临床确诊PTE且合并以下任一表现：①收缩压<90mmHg，或较基础值下降≥40mmHg，持续15min以上，排除新发心律失常、低血容量或脓毒症导致的休克；②出现心脏骤停、循环衰竭需要体外循环支持。此类患者30d病死率超过15%。2.中危（次大面积）PTE：临床确诊PTE，血流动力学稳定（收缩压≥90mmHg），但合并右心功能不全（RVD）或心肌损伤。进一步分层：①中高危：同时存在RVD和心肌损伤，30d病死率约3%~15%；②中低危：仅存在RVD或仅存在心肌损伤，30d病死率<1%。3.低危PTE：临床确诊PTE，血流动力学稳定，无RVD及心肌损伤，30d病死率<1%。（三）基层诊断要点基层医疗机构受限于检查条件，需遵循“疑诊→确诊→分层”流程：1.疑诊：存在下肢肿胀疼痛、手术/创伤/制动/恶性肿瘤等危险因素，出现不明原因呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥，优先采用Wells评分，评分>4分高度疑诊，1~4分中度疑诊，<1分低度疑诊。2.确诊：基层可完成D-二聚体检测，低度疑诊患者D-二聚体<500μg/L（纤维蛋白原等价单位）可排除PTE；高度疑诊患者建议直接转上级医疗机构行CT肺动脉造影（CTPA），对于无法转运的高危疑诊患者，可行床旁超声心动图检查，发现右心负荷增加、肺动脉血栓直接征象即可确诊。3.分层：确诊后常规检查肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP、心电图、床旁超声心动图：①RVD判定：超声心动图提示右心室扩张（右心室舒张末内径/左心室舒张末内径>0.9）、右心室壁运动幅度减低、三尖瓣环收缩期位移<TAPSE<17mm；②心肌损伤判定：肌钙蛋白I>0.1ng/ml或肌钙蛋白T>0.03ng/ml，符合本单位检验正常值升高标准即可判定。二、治疗总则急性PTE基层治疗核心原则为：高危PTE若无溶栓禁忌证优先选择溶栓治疗；中危PTE需评估出血风险后选择抗凝或溶栓治疗；低危PTE以规范抗凝治疗为主；所有PTE患者治疗全程需监测出血、循环及呼吸功能，对于存在严重出血风险、复杂病情的患者及时启动上级医院转诊。三、溶栓治疗规范（一）溶栓适应证1.绝对适应证：发病14d以内的高危PTE，无绝对溶栓禁忌证者，需立即启动溶栓治疗。2.相对适应证：①发病14~28d的高危PTE，临床评估血栓负荷仍较高、症状持续不缓解，可权衡获益风险后溶栓；②中高危PTE，规范抗凝治疗过程中出现血流动力学不稳定、临床症状进行性加重，无溶栓禁忌者可挽救性溶栓。3.不推荐常规溶栓：中低危PTE及低危PTE不常规行溶栓治疗，避免增加出血风险。（二）溶栓禁忌证1.绝对禁忌证：①活动性内出血；②近期（3个月内）自发性颅内出血或结构性颅内病变（颅内肿瘤、脑血管畸形）；③2周内颅脑手术、脊柱手术史。2.相对禁忌证：①年龄≥75岁；②近期（1个月内）大手术、创伤、分娩、心肺复苏；③近期（1个月内）非出血性消化道溃疡、器官活检；④难以控制的重度高血压（收缩压≥180mmHg，舒张压≥110mmHg）；⑤出血性疾病或凝血功能障碍，血小板计数<100×10^9/L；⑥严重肝肾功能不全；⑦妊娠；⑧感染性心内膜炎；④糖尿病出血性视网膜病变。相对禁忌证需结合患者病情评估：对于高危PTE患者，出血风险获益比远高于不溶栓的死亡风险，多数相对禁忌证可放宽，需做好出血应对准备。（三）溶栓时间窗急性PTE溶栓获益最大时间窗为发病14d以内，对于发病超过14d但存在持续血栓负荷增加、血流动力学不稳定的患者，仍可溶栓治疗，不盲目限制溶栓时间窗。（四）基层推荐溶栓方案基层医疗机构优先选择外周静脉溶栓方案，不推荐常规肺动脉置管溶栓（需要介入操作条件，基层多数不具备），常用药物及方案如下：1.尿激酶（UK）：为基层常用溶栓药物，价格低廉、药物可及性高，推荐两种给药方案：负荷量给药方案：100万IU尿激酶+生理盐水50ml，10min内静脉推注负荷量50万IU，剩余50万IU持续静脉泵入2h，给药结束后评估溶栓效果。传统24h方案：2万IU/kg尿激酶+生理盐水250~500ml，持续静脉滴注12~24h，适合血栓负荷相对较小、出血风险较高的患者。国内研究数据显示，尿激酶2h输注方案与rt-PA疗效相当，大出血发生率无显著差异，更适合基层快速溶栓。2.重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）：推荐剂量为50mgrt-PA+生理盐水50ml，持续静脉滴注2h；对于体重<50kg的患者，剂量调整为0.6mg/kg，总量不超过50mg，2h输注完成。国外推荐100mg方案，我国研究证实50mg方案对国人疗效相当，大出血发生率更低，更适合基层应用。3.瑞替普酶（r-PA）：10U瑞替普酶+注射用水10ml，缓慢静脉推注2min以上，间隔30min重复给药1次，无需持续输注，适合需要快速给药、转运前预处理的高危PTE患者。（五）溶栓效果评估溶栓后需即刻评估临床指标，2~24h复查相关检查：1.临床评估：观察呼吸困难、胸痛症状是否缓解，监测心率、呼吸频率、血压、血氧饱和度，若心率降至100次/分以下，血氧饱和度升至90%以上，血压恢复稳定，提示溶栓有效。2.影像学评估：有条件的基层可行床旁超声心动图复查，右心室扩张及运动异常改善提示溶栓有效；病情稳定后可完善CTPA评估血栓溶解情况。（六）溶栓并发症处理基层最常见的溶栓并发症为出血，发生率约5%~15%，颅内出血发生率约1%~3%：1.轻度出血（牙龈出血、皮下瘀斑、穿刺点出血）：停止溶栓/溶栓药物输注，局部加压止血，监测凝血功能及血红蛋白，多数可自行缓解，无需特殊处理。2.重度出血（消化道大出血、肉眼血尿、颅内出血、血红蛋白下降≥20g/L，或需要输血治疗）：立即停止溶栓，静脉输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物纠正凝血功能，同时给予氨甲环酸1g静脉滴注抗纤溶；颅内出血需快速静脉滴注甘露醇降颅压，紧急联系神经外科转诊，必要时手术清除血肿。3.过敏反应：尿激酶过敏反应发生率<1%，表现为皮疹、发热，给予氯雷他定、糖皮质激素即可缓解；严重过敏休克罕见，按过敏性休克常规处理。四、抗凝治疗规范抗凝是PTE的基础治疗，可预防血栓复发，降低远期病死率，所有确诊PTE无抗凝禁忌的患者均需启动抗凝治疗，高危溶栓患者序贯抗凝，中低危低危患者直接抗凝。（一）抗凝启动时机临床高度疑诊PTE，排除出血禁忌后，即可在等待确诊检查过程中启动预防性抗凝，不等待确诊结果；高危PTE确诊后立即启动抗凝，可在溶栓前给予负荷量低分子肝素。（二）初始抗凝方案（发病前10d）基层常用抗凝药物包括低分子肝素（LMWH）、普通肝素（UFH）、直接口服抗凝药（DOACs），根据危险分层选择：1.高危PTE溶栓前/溶栓后序贯抗凝：低分子肝素：那屈肝素钙：100IU/kg（体重<50kg：4000IU；50~70kg：6150IU；>70kg：8000IU），皮下注射，每12h1次；依诺肝素：1mg/kg，皮下注射，每12h1次；达肝素钠：100IU/kg，皮下注射，每12h1次。低分子肝素不需要常规监测凝血，对于肾功能不全（肌酐清除率30~50ml/min）患者剂量减半，肌酐清除率<30ml/min不推荐使用。普通肝素：适合肾功能不全、需要快速调整抗凝强度的患者，初始负荷量80IU/kg静脉推注，然后以18IU/(kg·h)持续静脉泵入，每6h监测活化部分凝血活酶时间（APTT），调整剂量使APTT维持在正常参考值的1.5~2.5倍。普通肝素血小板减少症（HIT）发生率约3%，用药第3~5天需常规复查血小板计数，血小板计数下降超过基础值50%，或出现血栓加重，需立即停用换用阿加曲班。2.中危及低危PTE初始抗凝：直接口服抗凝药（DOACs）：利伐沙班：起始15mg口服，每日2次，连续服用21d，之后改为20mg每日1次；阿哌沙班：起始10mg口服，每日2次，连续服用7d，之后改为5mg每日2次。DOACs不需要常规监测凝血，药物相互作用少，出血发生率低于华法林，适合多数没有严重肾功能不全的患者，肌酐清除率<30ml/min不推荐使用。低分子肝素：同上述高危患者方案，可用于肌酐清除率30~50ml/min的患者，后续序贯华法林或DOACs。（三）长期抗凝方案长期抗凝指急性PTE发病10d后的维持治疗，疗程根据病因分类确定：1.一过性（可逆性）危险因素诱发的PTE：如手术、创伤、制动、妊娠、口服避孕药等，危险因素去除后，抗凝疗程为3个月。研究证实，3个月抗凝可使血栓复发率降至2%以下，延长抗凝未进一步降低复发，反而增加出血风险。2.无明确诱因的首发PTE：评估患者出血风险：①出血低危患者：建议长期抗凝（超过3个月），每年血栓复发风险约3%~5%，长期抗凝可降低复发风险40%以上；②出血中高危患者：3个月抗凝后评估获益，若获益大于出血风险，继续长期抗凝，否则停止抗凝。出血风险评估采用ISTH评分：未控制高血压（收缩压>160mmHg）1分，肝肾功能不全各1分，脑卒中史1分，近期出血史1分，血小板减少（<100×10^9/L）1分，年龄≥70岁1分，抗凝疗程中贫血1分，既往胃肠道出血1分，中心静脉导管1分，总分≥2分为出血高危，<2分为出血低危。3.合并活动性恶性肿瘤的PTE：恶性肿瘤患者PTE复发风险是非恶性肿瘤患者的2~4倍，推荐长期抗凝：前3个月首选低分子肝素抗凝，3个月后可选择低分子肝素或DOACs，不推荐华法林作为首选，除非患者无法耐受上述药物。4.复发性PTE：无明确诱因的复发性PTE，排除出血禁忌后推荐终身抗凝。（四）特殊人群抗凝方案1.妊娠期PTE：禁用华法林、DOACs，全程选择低分子肝素抗凝，分娩前24h停用，产后恢复抗凝，可母乳喂养，产后6周后根据病情选择华法林或低分子肝素维持，总疗程至少6个月。2.恶性肿瘤合并PTE：如上述，前3个月低分子肝素，剂量为：那屈肝素100IU/kg每日1次，依诺肝素1mg/kg每日1次，不需要调整剂量，若出现进展，可加量至100IU/kg每12h1次。3.老年PTE（≥75岁）：优先选择DOACs剂量调整：利伐沙班用于肌酐清除率30~49ml/min时，维持剂量调整为15mg每日1次；阿哌沙班对于年龄≥80岁、体重<60kg、肌酐≥1.5mg/dl，剂量调整为2.5mg每日2次。4.肾功能不全PTE：肌酐清除率<30ml/min，选用普通肝素，监测APTT调整剂量，或者选择阿加曲班，初始剂量2μg/(kg·min)静脉泵入，监测APTT调整。（五）抗凝出血并发症处理抗凝治疗轻度出血（牙龈出血、少量皮肤瘀斑）：可暂停给药1次，评估出血原因，调整抗凝药物剂量，不需要特殊止血处理；重度出血：立即停用抗凝，给予维生素K110mg静脉滴注（华法林过量），DOACs过量可给予逆转剂：利伐沙班/阿哌沙班过量给予依达赛珠单抗5g静脉注射；普通肝素过量给予鱼精蛋白1mg对抗100IU普通肝素，同时输注红细胞、凝血因子纠正贫血及凝血功能，消化道出血可行内镜止血，颅内出血按溶栓出血处理，出血控制后评估是否重启抗凝，一般出血停止后1~2周重启，调整抗凝方案，降低抗凝强度。五、基层特殊情况处理（一）转诊前预处理基层医疗机构确诊高危PTE，需要转上级医院治疗时，若患者存在血流动力学不稳定，需先给予预处理：①立即吸氧，维持血氧饱和度≥90%；②建立静脉通路，适当补液，补液量控制在500~1000ml/24h，避免过度补液加重右心负荷；③若血压<90mmHg，可给予去甲肾上腺素0.05~1μg/(kg·min）持续泵入维持血压；④出血风险低的患者，可给予半量溶栓药物预处理后转运，降低转运途中猝死风险。（二）慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）随访急性PTE规范抗凝治疗后，仍有约2%~4%患者进展为CTEPH，基层需做好随访：患者治疗后3个月、6个月复查超声心动图，评估肺动脉压力，若出现活动后呼吸困难、肺动脉压力升高，转诊上级医院明确诊断，确诊后符合手术指征的转外科手术，无法手术的给予靶向药物治疗，长期抗凝。（三）DVT的合并处理约70%PTE患者合并下肢DVT，确诊PTE后常规检查下肢深静脉超声，DVT处理同PTE抗凝疗程，急性期DVT建议卧床，抬高患肢，避免按摩挤压，预防血栓脱落再次栓塞，肿胀消退后可逐渐下床活动。六、监测与随访规范（一）急性期监测（住院/留观期间）高危及中高危PTE患者需卧床，监测心率、呼吸、血压、血氧饱和度，每4~6h记录1次，不稳定患者持续心电监护；溶栓后24h内每2小时监测一次，观察有无出血征象，复查血红蛋白、凝血功能、肌钙蛋白、BNP，评估疗效及并发症。低危PTE患者可门诊治疗，每周随访2次，评估症状变化，若出现呼吸困难加重、晕厥及时就诊。（二）长期随访1.抗凝疗程3个月内：每个月随访1次，评估出血情况，询问症状缓解情况，复查下肢深静脉超声、凝血功能（华法林抗凝需要监测INR，维持INR在2.0~3.0之间，DOACs不需要常规监测），调整药物剂量。2.抗凝结束后：每3~