治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训专家讲座

第二十章

抗慢性心功效不全药

（DrugsUsedinCongestiveHeartFailure)

吴勇

9/12/20261治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第1页概

述

慢性心功效不全又称充血性心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure,CHF)是各种病因所引发各种心脏疾病终末阶段，是指在适当静脉回流下，心脏输出量绝对或相对降低，不能满足机体组织所需要一个病理生理状态及临床综合征，又是一个超负荷心肌病，即泵衰。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿、静脉淤血等。9/12/20262治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第2页

CHF时心肌功效改变收缩功效障碍:

正性肌力作用药，血管扩张药舒张功效障碍:β-受体阻断药，ACEI9/12/20263治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第3页心肌收缩力↓心输出量↓心脏排空↓静脉淤血↑肺循环淤血↑咳嗽、咯血呼吸困难体循环淤血↑颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑静脉压↑醛固酮↑9/12/20264治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第4页

CHF时心肌结构改变心肌细胞凋亡心肌细胞外基质（extracellularmatrix，ECM)改变：ECM各成份增多堆积，胶原量增加，肌组织纤维化，引发心肌功效障碍。9/12/20265治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第5页

心室重构（remodeling)各种CHF发病过程中,心脏形态结构各种病理改变总和CHF恶化进展基础,最终发展为心力衰竭9/12/20266治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第6页CHF时神经内分泌改变

——早期有代偿意义,后期使病情恶化交感神经及肾素-血担心素系统（RAS)系统激活收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩肾小球出球小动脉，维持或提升小球滤过压促生长及引发心肌重构肥厚9/12/20267治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第7页9/12/20268治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第8页CHF时心肌β-受体信号转导改变心肌β1-受体密度降低,使心肌免受过量NA之害β1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联GS量降低或活性降低,使交感效应降低9/12/20269治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第9页其它内源性调整心房利钠多肽（ANP）释放↑：排Na+、利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性→缓解心衰前列腺素（PGS）释放↑：PGE2.I2→血管舒张内皮素↑→血管收缩9/12/202610治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第10页抗CHF药品分类1、强心苷类药地高辛等2、非苷类强心药受体激动药、磷酸二酯酶抑制剂3、血管担心素转化酶抑制药卡托普利、依那普利等及血管担心素Ⅱ（AT1）受体拮抗药，如氯沙坦等。4、利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。5.血管扩张药硝酸甘油、哌唑嗪等6、其它药品9/12/202611治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第11页

提升运动耐量

预防心脏深入受损

预防或逆转心肌肥厚,重构

改进预后,降低死亡率CHF药品治疗目标9/12/202612治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第12页第一节强心苷类一、是一类选择性加强心肌收缩性苷类化合物，其起源于植物提取有效成份，临床应用治疗心血管疾病历史悠久。

惯用药品代表有：洋地黄毒苷（Digitoxin)、地高辛（Digoxin)、去乙酰毛花苷（Deolanoside)又名西地兰、毒毛花苷K（StrophanthinK)。其中地高辛最为惯用。9/12/202613治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第13页化学结构苷元:带不饱和内酯环甾核，强心，但作用弱糖:洋地黄糖等，无强心，但↑其对心肌穿透力、附着力各种强心苷作用性质基本相同,只是因化学结构上一些取代基不一样,而有作用强弱、快慢和久暂之分。9/12/202614治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第14页药理作用1．正性肌力作用（Positiveinotropicaction)：直接选择性地加强心肌收缩性衰竭心脏：①心室舒张末期与收缩末期容积↑②等容收缩时压力发展较慢③搏出量↓9/12/202615治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第15页强心苷作用：（1）↑心肌收缩最高张力，↑心肌最大缩短速率（2）↓衰竭心耗O2量A、↑心力→耗O2↑B.↑心力→↓心体积→↓心室壁张力→↓耗O2∵强心苷B作用>A作用∴心肌耗O2↓9/12/202616治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第16页2．负性频率作用（NegativeChronotropicAction)心衰:心收缩力↓→心搏量↓→交感N兴奋↑，迷走N兴奋↓→心率↑强心:心收缩力↑引发相反结果→心率↓在心率改变过程中窦弓压力感受器敏感度改变CHF:感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性↑+胞内K+与胞内Na+交换→胞内K+↑↑→胞内K+外溢↑→胞内超极化→细胞敏感性↓→窦弓反射消失9/12/202617治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第17页强心苷-Na+-K+-ATP酶→胞内K+与胞内Na+交换↓→胞内K+↓→胞内外电位差↓→细胞敏感↑→窦弓反射↑→迷走N活性↑，交感N活性↓心率↓:心脏作功↓，耗O2↓↑心脏休息时间，有利于心功效恢复↑回心血量→心搏量↑冠A血液灌注时间↑，心肌供血供O2↑9/12/202618治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第18页

强心苷负性频率作用是其正性肌力作用结果,只在病人原来心率较快情况下才较显著,更不是其产生疗效必要条件。9/12/202619治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第19页3．对电生理特征影响（1)↓窦房结自律性：↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓（2)↑浦肯野纤维自律性：抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位↓→自律性↑9/12/202620治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第20页（3)抑制房室结传导：↑迷走N活性-Ca2+内流→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢（4)心房不应期：↑迷走N活性→↑K+外流→ERP↓（5)↓浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位↓→APD及ERP均↓9/12/202621治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第21页4.对心电图影响T波压低甚至倒置ST段↓呈鱼钩状P-R间期↑:房室传导减慢Q-T间期↓:浦氏纤维与心室肌ERP

与ADP↓P-P间期↑:窦性心率↓

中毒:心律失常心电图9/12/202622治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第22页5．对肾脏作用利尿作用：轻度A.强心造成肾血流↑B.直接抑制肾小管对Na+、水重吸收6、其它：1)神经系统2)抑制RAAS活性9/12/202623治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第23页作用机制强心苷与Na+-K+-ATPase结合,抑制酶活性,Na+-K+交换受阻,细胞内Na+,膜内外Na+浓度梯度↓,Na+-Ca2+交换受阻,Ca2+外流↓,细胞内Ca2+↑,心肌收缩加强。9/12/202624治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第24页细胞外细胞内Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Na+Ca2+Na+↑↑强心苷正性肌力作用机制Ca2+↑↑9/12/202625治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第25页9/12/202626治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第26页按任意键飞入横桥摆动动画肌节缩短=肌细胞收缩牵拉细肌丝朝肌节中央滑行横桥摆动横桥与结合位点结合,分解ATP释放能量原肌球蛋白位移,暴露细肌丝上结合位点Ca2+与肌钙蛋白结合肌钙蛋白构型终池膜上钙通道开放终池内Ca2+进入肌浆9/12/202627治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第27页临床应用:1.CHF：凡是收缩功效障碍者，都可用强心苷，伴房颤者是最正确选择。⑴对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病所致者为最正确适应症。⑵对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症。⑶对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症。9/12/202628治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第28页心肌收缩力↓↑心输出量↓↑心脏排空↓↑静脉淤血↑↓肺循环淤血↑↓咳嗽、咯血呼吸困难体循环淤血↑↓颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等肾血流量↓↑水钠潴留↑↓血容量↑↓静脉压↑↓醛固酮↑↓9/12/202629治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第29页2.一些心律失常心房颤动：经过抑制房室结传导性，阻止心房过多冲动进入心室，产生保护心室作用。心房扑动：经过缩短心房肌不应期，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房室结传导产生治疗作用。阵发性室上性心动过速：9/12/202630治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第30页不良反应:1.胃肠道反应:较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适区分。2.中枢神经系统症状:如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。3.心脏毒性反应:是较严重反应，可造成死亡。可见各种类型心律失常，以室性早搏为多见早见，致命是心室纤维颤动。9/12/202631治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第31页中毒防治

⒈预防:

⑴了解并预防诱发中毒原因:*水电解质紊乱:低血钾，低血镁，高血钙*病理状态:心肌缺血、缺氧，肝肾功效不良

⑵用药计量个体化:

⑶亲密观察患者心电图改变及普通反应改变

⑷老年人对此药很敏感，用药时注意控制用药剂量9/12/202632治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第32页⒉治疗:

⑴停药:强心苷，排钾利尿药，

肾上腺皮质激素

⑵补钾:轻度中毒患者口服钾盐

严重中毒患者迟缓静脉滴注钾盐

⑶抗心律失常:

室速:苯妥英钠，利多卡因

窦缓:阿托品

⑷地高辛抗体:9/12/202633治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第33页体内过程及制剂特点

依据药品脂溶性高低排列次序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现以下特点：⑴从口服制剂到注射剂应用；⑵从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；⑶从长期有效到短效。⑷洋地黄毒苷生物利用度较高（90%~100%)，有肠肝循环故作用持久；⑸地高辛代谢有赖于肠道细菌存在，一些抗菌药品对细菌产生抑制作用，降低了地高辛代谢，可提升地高辛血药浓度。9/12/202634治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第34页

第二节非苷类正性肌力药磷酸二酯酶（PDE)抑制药经过对PDEⅢ抑制而显著提升心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心脏负荷一类含有正性肌力和扩张血管药品。

代表药有：米力农（Milrinone)、维司力农（Vesnarinone)等。9/12/202635治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第35页1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，显著改进心收缩功效和舒张功效，缓解症状，提升运动耐力;抑制PDEⅢ作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDEⅢ外还能激活Na+通道，促进Na+内流;抑制K+通道，延长动作电位时程;也可因增加cAMP量而促进Ca2+内流;增加心肌收缩成份对Ca2+敏感。9/12/202636治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第36页第三节ACEI及AT1拮抗药ACEI不但能缓解心衰症状，且能降低CHF病死率和改进预后，并能逆转左室肥厚，预防心室重构，现是治疗CHF主要药品。一、惯用药品：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。9/12/202637治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第37页二、作用及机制：1.抑制AngⅠ转化酶活性而降低AngⅡ含量经过抑制循环及局部组织中AngⅠ向AngⅡ转化，降低AngⅡ含量；还能降低缓激肽降解，提升其在血中含量，并促进NO、EDRF、PGI2生成而发挥作用。另外，还能降低血中儿茶酚胺含量，恢复下调1受体，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。9/12/202638治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第38页2.改进血流动力学作用能降低全身血管阻力，增加心排出量;降低左室舒张末压及容积，改进心舒张功效;降低肾血管阻力，增加肾血流量。,9/12/202639治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第39页3.抑制AngⅡ所致心肌及血管肥厚、增生在用不影响血压小剂量情况下已能有效阻止或逆转心室重构肥厚及已出现纤维组织和肌层内冠脉壁增厚,提升心肌及血管顺应性。此作用与它们对血管、血压作用无关。其作用机制为降低心肌和血管平滑肌细胞中AngⅡ含量,并抑制AngⅡ所诱导原癌基因异常表示,从而产生预防和逆转心肌、血管增生肥厚,改进心功效,增加运动耐力,及提升生活质量。9/12/202640治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第40页水钠潴留醛固酮分泌BP血管收缩血管担心素Ⅱ血管担心素Ⅰ血管担心素原肾素血管担心素转化酶无活性降解产物缓激肽激肽原血管舒张BP9/12/202641治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第41页AT1拮抗药：氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)等1.选择性阻断血管担心素Ⅱ与受体结合，对经过二个路径产生AngⅡ（ACE路径或非ACE路径如食糜酶产生)都有拮抗作用。2.AngⅡ促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管重构。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引发咳嗽、血管神经性水肿等。9/12/202642治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第42页第四节利尿药1.能促进Na+、水排泄，降低血管容量，降低心脏前后负荷，消除或缓解水肿。2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类;中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药适用;严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛适用。9/12/202643治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第43页第五节其它治疗CHF药一、

受体阻断药：主要是针对慢性CHF时，交感神经活性连续增高，则造成心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺增加，使冠脉血流降低和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、触发活动和折返激动而诱发心律失常；1受体下调，所造成收缩功效下降表现而发挥治疗作用。并能够阻止症状恶化，对CHF改进预后有价值。9/12/202644治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第44页（一).惯用代表药：美托洛尔（Metoprolol)、卡维洛尔(Carvedilol)等。（二)特点：1.经过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌毒性，上调受体，恢复受体—AC系统信号转导能力，改进受体对儿茶酚胺敏感。2.经过抑制RAAS，使心脏前后负荷降低及减慢心率来降低心脏耗氧量，改进心肌缺血和舒张功效，改进CHF时血流动力学效应。9/12/202645治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第45页3.卡维洛尔还兼有受体阻断，抗生长、抗氧自由基等作用。临床较为惯用。4.美托洛尔用于治疗扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止症状恶化，改进心功效，降低猝死及心律失常发生率。5.临床应用应从小剂量开始，逐步增加剂量;起效时间比较慢，应与其它药品合并使用。9/12/202646治疗充血性心力衰竭的药物专业知识培训第46页二、钙拮抗药：

临床主要用长期有效钙拮抗药如氨氯地平（Amlodipine)来治疗CHF。因其作用出