肝硬化门静脉高压防治指南

肝硬化门静脉高压防治指南肝硬化门静脉高压是各类肝硬化进展到失代偿期的核心病理生理改变，其定义为各种病因导致肝纤维化、肝内血管结构重构，引起门静脉系统压力持续性升高，正常门静脉压力为5~10mmHg，当肝静脉压力梯度（HVPG，门静脉压力减去腹腔静脉压力的差值，为诊断门静脉高压的金标准）≥10mmHg时，即可诊断为临床显著性门静脉高压（CSPH），这也是门静脉高压进入临床事件高发阶段的标志；HVPG≥12mmHg为发生食管胃静脉曲张出血（EVB）的阈值。根据2022年中华医学会肝病学分会发布的流行病学数据，我国目前约有700万例肝硬化患者，其中超过70%会进展为临床显著性门静脉高压，年EVB发生率为10%~15%，出血后6周死亡率可达15%~20%，1年再出血率超过60%。规范的分层防治可将EVB发生率降低40%以上，总死亡率降低20%以上，现将防治规范详述如下：一、风险分层与评估精准的风险分层是制定个体化防治方案的基础，所有确诊肝硬化的患者均需完成门静脉高压的风险评估：（一）评估方法1.HVPG检测：为诊断门静脉高压的金标准，适应症包括：确诊CSPH、评估治疗应答、预测出血及失代偿风险。检测操作要求镇静状态下经颈静脉置入导管，测定肝静脉游离压和楔压，差值即为HVPG。判断标准：HVPG较基线下降≥20%或降至<12mmHg定义为治疗临床应答，提示再出血风险<10%，预后良好。HVPG检测安全性良好，严重并发症发生率<1%。2.无创评估：对于无法开展HVPG检测的机构，可采用联合无创指标诊断CSPH：肝脏弹性检测（LSM）≥20kPa联合血小板计数<100×10^9/L，诊断CSPH的准确率可达85%以上；FIB-4指数>3.25、APRI评分>2也可辅助判断进展期肝纤维化合并CSPH。腹部增强CT或磁共振门静脉成像可明确静脉曲张的部位、范围、是否存在门静脉血栓，适合内镜检查禁忌的患者。3.内镜筛查：所有确诊肝硬化的患者均需完成基线胃镜筛查，明确是否存在食管胃静脉曲张及程度。随访间隔：代偿期肝硬化无静脉曲张者每2~3年复查1次；轻度静脉曲张者每年复查1次；失代偿期肝硬化每1~2年复查1次。内镜下静脉曲张直径≥5mm或合并红色征（静脉曲张表面红斑）定义为高风险静脉曲张。（二）风险分层根据临床事件风险将门静脉高压分为4层：①无静脉曲张的CSPH：HVPG≥10mmHg，内镜无静脉曲张，年出血风险<1%；②轻度静脉曲张无出血：静脉曲张直径<5mm，无红色征，年出血风险<5%；③中重度静脉曲张无出血：静脉曲张直径≥5mm，或任何大小合并红色征/Child-PughB/C级肝功能，年出血风险10%~15%；④出血后人群：已经发生过EVB，未预防的1年再出血率60%~70%，死亡率30%以上。二、基础治疗：病因干预病因治疗是门静脉高压防治的核心，长期规范病因治疗可逆转早中期肝纤维化，降低肝内血管阻力，使30%~50%的CSPH逆转为非临床显著性门静脉高压，降低失代偿风险40%以上。不同病因的干预规范如下：1.慢性乙型肝炎肝硬化：只要HBVDNA可检测到，无论肝功能是否异常，均需启动长期核苷类似物抗病毒治疗，首选恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦，耐药发生率<1%，治疗5年的肝纤维化逆转率可达50%~60%，HVPG下降幅度可达10%~15%，需长期用药，乙肝表面抗原未转阴前不可停药，每3~6个月监测病毒学应答及肝癌发生。2.慢性丙型肝炎肝硬化：所有确诊丙肝肝硬化的患者均需直接抗病毒药物（DAA）治疗，无论基因分型，采用泛基因型DAA方案治疗12周，持续病毒学应答（SVR12）率可达95%以上，获得SVR后1年HVPG下降幅度可达20%以上，约30%的代偿期肝硬化患者CSPH可完全消失，失代偿期肝硬化患者的失代偿风险可降低60%以上。3.酒精性肝硬化：强制戒酒是唯一有效的病因治疗，戒酒后3年轻中度肝纤维化可完全逆转，HVPG下降幅度可达15%~20%，可降低肝硬化失代偿风险40%以上，降低总死亡率35%以上，对于酒精依赖患者需联合心理干预及药物戒断治疗。4.非酒精性脂肪性肝硬化：核心干预为生活方式调整，目标为体重下降7%~10%，控制空腹血糖<7mmol/L，LDL-C<2.6mmol/L，体重下降10%以上可使30%的患者肝纤维化明显改善，门静脉压下降，合并胰岛素抵抗的患者可加用二甲双胍或GLP-1受体激动剂，最新研究显示司美格鲁肽可使28%的非酒精性脂肪肝患者肝纤维化改善，优于安慰剂。5.自身免疫性肝硬化：原发性胆汁性胆管炎需长期服用熊去氧胆酸13~15mg/kg/d，应答不佳者加用奥贝胆酸，可使5年肝硬化失代偿发生率从30%降至10%以下；自身免疫性肝炎采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，维持肝酶正常可延缓肝硬化进展，降低门静脉压力。三、一级预防：预防首次静脉曲张出血一级预防的核心目标是降低首次EVB的发生率，根据风险分层制定方案：（一）无静脉曲张的CSPH不推荐常规使用非选择性β受体阻滞剂（NSBB）预防静脉曲张，核心干预为规范病因治疗，每1~2年复查肝脏弹性及内镜，对于病因治疗后LSM仍持续≥25kPa的高危患者，可考虑给予小剂量卡维地洛降低门静脉压，延缓静脉曲张进展。（二）轻度静脉曲张轻度静脉曲张无红色征、肝功能Child-PughA级的低风险患者，不推荐常规使用NSBB，每年复查内镜即可；对于轻度静脉曲张合并红色征、肝功能Child-PughB/C级的患者，年出血风险可达8%，推荐启动NSBB治疗。（三）中重度静脉曲张中重度高风险静脉曲张患者，首选NSBB或内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）两种方案，疗效相当：1.NSBB治疗：目前首选卡维地洛，其不仅可降低内脏高动力循环，还可扩张肝内血管降低肝内阻力，HVPG应答率可达60%~65%，优于普萘洛尔的40%~50%。用法：起始剂量6.25mg每日1次口服，1周后加量至12.5mg每日1次，以静息心率降至基础心率的75%，或静息心率维持在50~60次/分，且无低血压、头晕等不适为目标剂量；普萘洛尔用法：起始10mg每日2次，逐渐加量至目标心率，最大剂量不超过320mg/d。禁忌症：二度及以上房室传导阻滞、静息心率<50次/分、收缩压<90mmHg、支气管哮喘、急性心力衰竭；既往认为顽固性腹水禁用NSBB，最新研究显示小剂量卡维地洛对于收缩压>90mmHg、血钠>130mmol/L的顽固性腹水患者仍然安全，可降低出血风险，不增加死亡率。对于NSBB应答不佳的患者，可加用辛伐他汀20mg每日1次，他汀可改善肝窦内皮功能，降低肝内阻力，可使HVPG应答率提高15%~20%，不增加严重不良事件风险。2.EVL治疗：适合NSBB不耐受、存在NSBB禁忌症的患者，采用分段套扎，1~2周后重复，直到曲张静脉完全闭塞，预防首次出血的效果与NSBB相当，不推荐单用硬化剂注射用于一级预防，也不推荐NSBB联合EVL用于常规一级预防，仅极高危患者可考虑联合。3.不推荐常规行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）用于一级预防，仅对于反复静脉曲张进展、药物及内镜治疗无效的患者可考虑。四、急性食管胃静脉曲张出血的急诊处理急性EVB属于消化系统急症，病死率高，处理原则为早期复苏、止血、预防并发症，降低早期死亡率：1.早期限制性复苏：避免过度补液，过度补液会升高门静脉压力，增加再出血风险，目标为收缩压维持在90~100mmHg，心率<100次/分，血红蛋白维持在7~8g/dL，仅活动性出血伴血流动力学不稳定时输注红细胞，不建议将血红蛋白提升至10g/dL以上；对于INR>1.5或血小板<50×10^9/L的患者，可输注新鲜冰冻血浆或血小板，避免过度纠正凝血功能。2.预防性应用抗生素：急性EVB患者的感染发生率可达20%~50%，感染是再出血和死亡的独立危险因素，所有患者均需预防性应用抗生素，疗程3~5天，肝功能Child-PughB/C级合并腹水的患者首选第三代头孢菌素（如头孢曲松）静滴，无高危因素者可选用喹诺酮类，预防性抗生素可降低死亡率10%以上。3.早期血管活性药物：怀疑EVB时应立即启动血管活性药物，无需等待内镜确诊，疗程2~5天。首选特利加压素：起始1mg每4小时静推1次，出血停止后改为1mg每12小时1次，可降低HVPG15%~20%，控制出血率可达80%以上；也可选用生长抑素：首剂250μg静推，随后250μg/h持续静滴，或奥曲肽：首剂100μg静推，随后25~50μg/h持续静滴。所有患者均需联合大剂量质子泵抑制剂（PPI）：奥美拉唑80mg静推，随后8mg/h持续静滴72小时，可提高胃内pH值，促进血小板聚集，减少血凝块溶解，降低再出血率。4.早期内镜检查与治疗：血流动力学稳定后，应在出血后12~24小时内完成急诊胃镜检查，明确出血部位后即刻行内镜治疗：食管静脉曲张出血首选EVL或硬化剂注射，胃底静脉曲张出血首选组织胶注射，内镜下即刻止血率可达80%~90%。5.早期TIPS的应用：对于高风险急性EVB（Child-PughB级伴活动性出血，或Child-PughC级<14分），药物与内镜初步控制出血后，应在72小时内（最好24小时内）行覆膜支架TIPS治疗，大量研究证实早期TIPS可将这类患者的1年生存率从70%提高到90%左右，降低再出血率50%以上。对于药物与内镜治疗失败的活动性出血，TIPS作为首选补救治疗，止血成功率可达90%以上；对于胃底静脉曲张出血无法耐受TIPS的患者，可选择球囊阻断逆行静脉闭塞术（BRTO），止血率可达90%以上。急诊外科手术死亡率高达40%~50%，仅在无TIPS条件、止血失败时考虑。五、二级预防：预防再出血急性EVB止血后，未行二级预防的1年再出血率为60%~70%，死亡率可达30%，所有患者出血停止后1~2周均需启动二级预防：1.首选方案：NSBB联合EVL：该方案的1年再出血率约为20%，显著低于单用NSBB的35%和单用EVL的30%，为低中风险患者的首选方案，规范治疗后5年生存率可达70%以上。NSBB维持目标剂量，EVL术后每1~2个月复查胃镜，直至曲张静脉完全闭塞，之后每年复查胃镜。2.TIPS治疗：适合NSBB联合EVL治疗失败（仍反复出血）、肝功能Child-PughB/C级的高风险患者，推荐采用覆膜支架TIPS，1年支架通畅率可达80%~90%，2年通畅率可达70%~80%，再出血率约15%~20%，优于药物内镜联合治疗。对于胃底静脉曲张二级预防，组织胶注射联合NSBB的效果优于单用组织胶，无法耐受内镜治疗的患者首选TIPS或BRTO。3.外科手术与肝移植：对于年轻、肝功能Child-PughA/B级、无顽固性腹水、合并明显脾功能亢进的患者，可选择脾切除联合门奇断流术，长期再出血率约20%左右；对于终末期肝硬化门静脉高压，肝移植是唯一根治性方案，5年生存率可达70%~80%，符合指征的患者应尽早完善肝移植评估。六、门静脉高压常见并发症的防治除EVB外，门静脉高压还会引发多种并发症，需同步防治：1.腹水：腹水是门静脉高压最常见的并发症，CSPH患者年腹水发生率约10%，发生腹水后1年死亡率约15%，5年死亡率约44%。处理原则：限钠摄入，每日钠摄入<88mmol（折合氯化钠<2g），血钠>125mmol/L时无需严格限水；利尿剂首选螺内酯联合呋塞米，起始剂量为螺内酯100mg/d+呋塞米40mg/d，晨起顿服，疗效不佳时每周递增剂量，最大剂量不超过螺内酯400mg/d+呋塞米160mg/d，目标为无水肿患者每日体重下降0.5kg，水肿患者每日下降1kg。难治性腹水的首选治疗为肝移植，次选方案为大量放腹水联合输注白蛋白，每次放腹水4~6L，每放1L腹水输注8g白蛋白，TIPS可使70%的难治性腹水获得缓解，适合等待肝移植的患者，需警惕肝性脑病风险。2.门静脉血栓形成（PVT）：肝硬化PVT发生率为10%~25%，失代偿期肝硬化可达30%，PVT会增加EVB风险2倍以上，增加死亡率1.5倍。对于发病3个月内的新近PVT，无出血禁忌证的患者应尽早启动抗凝治疗：起始用低分子肝素，随后过渡为华法林或直接口服抗凝药（DOAC），目标INR2~3，疗程3~6个月，早期抗凝的血栓再通率可达40%~70%，降低血栓进展风险60%以上；DOAC的安全性与低分子肝素相当，出血风险无显著升高，适合长期抗凝。慢性PVT合并血栓进展或反复出血的患者，也推荐长期抗凝。3.脾功能亢进：约60%的门静脉高压患者会出现脾功能亢进，表现为脾大、白细胞及血小板减少，血小板>50×10^9/L、白细胞>2×10^9/L无需特殊处理；血小板<30×10^9/L合并出血倾向，或需要行内镜、手术治疗血小板降低的患者，可选择部分脾动脉栓塞术或脾切除术，可有效改善血象。4.肝性脑病：门静脉高压合并门体分流是肝性脑病的核心诱因，处理原则为去除诱因（控制出血、纠正电解质紊乱、控制感染），推荐每日摄入蛋白质0.8~1.0g/kg，无需禁蛋白，首选乳果糖或拉克替醇酸化肠道，联合门冬氨酸鸟氨酸降血氨，益生菌调节肠道菌群，难治性肝性脑病合并门体分流的患者可行分流道栓塞，终末期患者尽早行肝移植。七、特殊人群防治要点1.妊娠合并门静脉高压：孕前合并中重度静脉曲张的患者，建议先完成一级预防再妊娠；