中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）

中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）一、定义与分类（一）定义本指南采用的肺动脉高压血流动力学定义为：海平面静息状态下，经右心导管检查测定平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg。根据病理生理特征、病因和临床特点，进一步分为毛细血管前性肺动脉高压和毛细血管后性肺动脉高压：前者血流动力学标准为mPAP≥25mmHg，肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg，肺血管阻力（PVR）≥3Wood单位（WU）；后者为mPAP≥25mmHg，PAWP>15mmHg，其中又分为孤立性毛细血管后性肺动脉高压（PVR<3WU）和混合性毛细血管前合并毛细血管后性肺动脉高压（PVR≥3WU）。本指南基于2018年第六届世界肺动脉高压大会分类更新，结合我国流行病学特征制定临床诊疗规范。（二）临床分类肺动脉高压分为5大类，每类包含多个亚类：1.动脉性肺动脉高压（PAH）：包括特发性PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关性PAH、疾病相关性PAH（结缔组织病、先天性心脏病、门脉高压、HIV感染、血吸虫病等）；2.左心疾病所致肺动脉高压：包括左心室收缩功能不全、左心室舒张功能不全、瓣膜性心脏病、先天性/获得性左心流入/流出道梗阻所致肺动脉高压；3.肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压：包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、其他阻塞性/限制性通气障碍、睡眠呼吸障碍、长期高原暴露、发育性肺疾病所致肺动脉高压；4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）；5.未明多因素机制所致肺动脉高压：包括血液系统疾病、系统性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤、终末期肾病等相关肺动脉高压。根据中国肺动脉高压注册登记研究（CPHR）数据，我国收治的肺动脉高压患者中，PAH占47.5%，左心疾病所致占19.3%，肺部疾病/低氧所致占14.2%，CTEPH占13.4%，未明机制占5.6%；在PAH亚型中，特发性PAH占38.1%，结缔组织病相关PAH（CTD-PAH）占31.8%，先天性心脏病相关PAH（CHD-PAH）占20.4%，与欧美国家以特发性PAH为主的特征不同，我国CTD-PAH和CHD-PAH占比更高，临床诊疗需重视我国人群特征。二、诊断（一）诊断流程与疑诊线索肺动脉高压早期症状缺乏特异性，临床诊断需遵循“疑诊-确诊-病因筛查-危险分层”的流程。出现以下表现需疑诊肺动脉高压：①不明原因的活动后呼吸困难、胸痛、晕厥、咯血；②体征提示肺动脉高压：肺动脉瓣第二心音（P2）亢进、三尖瓣收缩期杂音、颈静脉怒张、下肢水肿、发绀；③高危人群常规筛查：包括结缔组织病患者、先天性心脏病患者、既往静脉血栓栓塞症病史者、PAH家族史者、长期服用食欲抑制剂/毒性药物者、HIV感染者。超声心动图是疑诊肺动脉高压的首选无创检查，可估测肺动脉收缩压，同时评估右心室大小、室壁厚度、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、右心室射血分数等右心功能指标，但是超声心动图估测肺动脉压存在10%~20%的误差，不能替代右心导管作为确诊依据。（二）确诊检查右心导管检查是肺动脉高压确诊的金标准，所有疑诊肺动脉高压的患者均应完成右心导管检查，明确诊断同时获取完整血流动力学参数，评估病情严重程度。急性肺血管扩张试验仅推荐用于特发性、遗传性和药物/毒物相关性PAH，其他类型PAH不推荐常规进行；阳性判断采用Sitbon标准：试验后mPAP较基线下降≥10mmHg，且绝对值降至≤40mmHg，同时心输出量保持不变或增加。仅约10%的特发性PAH患者试验结果为阳性，该结果指导后续钙通道阻滞剂的使用。（三）病因筛查与功能评估确诊肺动脉高压后需完善病因筛查：①疑诊结缔组织病相关PAH：完善抗核抗体谱、抗磷脂抗体等自身抗体检查；②疑诊先天性心脏病相关PAH：完善经胸/经食管超声心动图、心脏增强CT或右心导管造影检查明确缺损类型；③疑诊CTEPH：完善肺通气灌注显像、CT肺动脉造影，必要时行肺动脉造影；④疑诊门脉高压相关PAH：完善肝功能、腹部超声、胃镜检查；⑤常规筛查HIV抗体排除HIV感染相关PAH。功能评估包括：①世界卫生组织功能分级（WHOFC）：是评估病情严重程度的核心指标；②6分钟步行距离（6MWD）：客观评估活动耐量，判断治疗反应；③生物学标志物：N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）是评估右心功能、判断预后的核心标志物，肌钙蛋白可辅助评估右心损伤；④心脏磁共振：是评估右心室形态、功能和质量的无创金标准，可用于随访评估疾病进展。（四）危险分层根据患者基线和随访中的指标，将肺动脉高压分为低危、中危、高危，危险分层指导治疗方案选择和预后判断：低危患者1年死亡率<5%，中危1年死亡率5%~10%，高危1年死亡率>10%，分层标准如下：1.低危：WHOFCⅠ~Ⅱ级，6MWD>440m，NT-proBNP<300ng/L，右心房压（RAP）<8mmHg，心指数（CI）≥2.5L·min⁻¹·m⁻²；2.中危：WHOFCⅢ级，6MWD165~440m，NT-proBNP300~1400ng/L，RAP8~14mmHg，CI2.0~2.4L·min⁻¹·m⁻²；3.高危：WHOFCⅣ级，6MWD<165m，NT-proBNP>1400ng/L，RAP>14mmHg，CI<2.0L·min⁻¹·m⁻²。符合大部分低危指标判定为低危，符合大部分高危指标判定为高危，其余为中危。三、治疗（一）治疗总则与目标肺动脉高压治疗需根据临床类型和危险分层制定个体化方案，本指南推荐所有PAH患者的核心治疗目标为：达到并维持低危状态，降低死亡率，改善活动耐量和生活质量。（二）一般管理与基础治疗1.一般管理：①活动指导：鼓励患者进行力所能及的日常活动，避免剧烈运动和完全卧床，避免前往海拔>1500m的低氧地区，避免泡热水澡、桑拿等导致血管扩张的行为；②避孕：PAH患者妊娠死亡率可达30%~50%，多数死亡发生于产后早期，因此育龄期女性需严格避孕，推荐优先采用非激素避孕方式（宫内节育器、避孕套），不推荐含雌激素的口服避孕药，避免增加血栓风险；意外妊娠者需在早孕期终止妊娠，坚持妊娠者需由肺动脉高压中心、产科、麻醉科多学科共同管理，妊娠32~34周终止妊娠；③预防感染：肺炎是PAH患者常见的死亡诱因，推荐每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗；④避免使用加重PAH的药物：除非合并必须使用的疾病，不推荐常规使用非选择性β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（仅急性试验阳性者除外）、普罗帕酮等负性肌力药物。2.基础治疗：①利尿剂：右心衰竭伴体循环淤血的患者，首选袢利尿剂联合螺内酯，起始剂量根据水肿程度调整，治疗期间密切监测容量状态、肾功能和电解质，避免过度利尿导致低血压和肾损伤；②地高辛：用于合并右心功能不全、心房颤动伴快速心室率的患者，推荐小剂量（0.125~0.25mg/d）维持，定期监测血药浓度；③抗凝治疗：特发性、遗传性PAH患者，无抗凝禁忌者推荐长期口服华法林抗凝，维持INR在2.0~3.0；CTEPH患者无论是否手术均推荐长期抗凝；CTD-PAH无抗凝禁忌者可予抗凝；CHD-PAH仅在合并心房颤动、静脉血栓栓塞症时推荐抗凝；④氧疗：存在静息低氧（血氧饱和度<90%）的患者推荐长期氧疗。3.钙通道阻滞剂：仅推荐用于急性肺血管扩张试验阳性的PAH患者，试验阴性者不推荐使用。常用药物为氨氯地平（5~20mg/d）、地尔硫卓（90~540mg/d），起始剂量宜小，逐渐滴定至最大耐受剂量，治疗1年后需复查右心导管和急性肺血管扩张试验，若不再符合阳性标准，需加用靶向药物治疗。（三）PAH靶向治疗策略目前临床常用的PAH靶向药物分为4大类：1.内皮素受体拮抗剂（ERA）：通过阻断内皮素-1的缩血管作用，降低肺血管阻力，改善血流动力学：①安立生坦：起始5mgqd口服，耐受良好者可加至10mgqd，肝功能损害发生率低，无需频繁监测肝功能；②波生坦：起始62.5mgbid口服，4周后加至125mgbid，可导致转氨酶升高，治疗期间需每月监测肝功能，基线转氨酶超过3倍正常值上限者禁用；③马昔腾坦：新型长效ERA，剂量10mgqd口服，肝功能不良反应发生率低，大型临床研究证实可显著降低PAH患者的死亡率和住院风险，适合长期维持治疗。2.磷酸二酯酶5抑制剂（PDE-5i）：通过抑制cGMP降解扩张肺血管：①西地那非：剂量20mgtid口服，不良反应以轻度头痛、面部潮红、视觉异常为主；②他达拉非：长效制剂，剂量40mgqd口服，每日一次给药提高患者依从性，耐受性良好。3.可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：代表药物为利奥西呱，可直接激活sGC发挥扩血管作用，同时不依赖内皮一氧化氮，获批用于PAH和不可手术/术后残留的CTEPH，起始剂量1mgtid，每2周加量，最大耐受剂量2.5mgtid，禁止与PDE-5i联合使用，不良反应主要为低血压、头晕。4.前列环素类药物：通过激活前列环素受体，扩张肺血管、抑制血小板聚集和血管重构，是重度PAH的首选治疗：①吸入伊洛前列素：剂量2.5~5μg/次，每日6~9次吸入，可快速改善血流动力学，不良反应为咳嗽、面部潮红；②曲前列尼尔：可经皮下、静脉或口服给药，起始1~2ng·kg⁻¹·min⁻¹，逐渐滴定至最大耐受剂量，长期使用可改善预后，皮下给药主要不良反应为输注部位疼痛；③贝前列素钠：口服制剂，剂量40μgtid，适合轻症PAH患者。初始治疗方案选择基于危险分层：①低危PAH：可选择单药靶向治疗，优先推荐ERA或PDE-5i，定期随访评估；②中危PAH：推荐初始联合治疗，优先选择ERA联合PDE-5i，AMBITION研究证实，安立生坦联合他达拉非较单药治疗降低临床失败风险50%，初始联合可显著改善长期预后；③高危PAH：推荐三联联合治疗，尽早加用静脉前列环素类药物，病情稳定后及时评估肺移植指征。治疗后随访若未达到低危状态，需及时升级治疗，加用第三种靶向药物。（四）不同临床类型肺动脉高压的特异性治疗1.CTD-PAH：是我国最常见的PAH亚型，其中系统性红斑狼疮（SLE）相关PAH占CTD-PAH的50%以上，其次为系统性硬化症、混合性结缔组织病。治疗原则：①同时控制原发结缔组织病活动：活动期CTD-PAH，尤其是SLE相关PAH，推荐给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，部分早期患者经规范免疫抑制治疗后PAH可获得长期缓解，甚至停用靶向药物；②靶向治疗策略同特发性PAH，因CTD-PAH预后较特发性PAH更差，更推荐积极初始联合治疗。2.CHD-PAH：是我国第二大PAH亚型，分为左向右分流相关性PAH、艾森曼格综合征、PAH合并小型缺损、心脏矫治术后残留PAH四类。治疗原则：①手术评估：PVR<5WU的左向右分流患者，推荐及时行缺损修补术阻断疾病进展；PVR5~8WU者，先给予靶向治疗，重新评估后再决定是否手术；PVR>8WU者不推荐常规外科修补；②艾森曼格综合征：推荐长期靶向治疗，无禁忌者抗凝，避免妊娠、剧烈运动和低氧，积极处理右心衰竭，符合条件者评估肺移植；③术后残留PAH：治疗同特发性PAH，规范化靶向治疗可将5年生存率从68%提升至85%以上。3.CTEPH：是唯一可根治的肺动脉高压类型，治疗原则：①肺动脉血栓内膜剥脱术（PTE）：病变位于近端肺动脉、可手术切除的CTEPH，PTE是首选根治方式，我国PTE术后5年生存率可达92%，10年生存率可达86%，多数患者术后肺动脉压可恢复正常；②肺动脉球囊扩张成形术（BPA）：病变位于远端肺动脉、无法耐受手术的CTEPH，以及PTE术后残留PAH，推荐BPA治疗，多次BPA治疗后可显著降低mPAP和PVR，改善右心功能，3年生存率可达90%以上；③靶向治疗：无法行PTE或BPA，以及治疗后残留PAH的患者，推荐靶向治疗，利奥西呱可显著改善运动耐量和预后。4.左心疾病所致肺动脉高压：是临床最常见的肺动脉高压类型，占所有肺动脉高压的65%~75%。治疗以纠正原发左心疾病为核心，给予优化的心力衰竭药物、器械或手术治疗，不推荐常规应用PAH靶向治疗，现有研究未证实常规使用靶向治疗可改善预后，仅对于原发病治疗优化后仍存在重度PAH、症状明显的患者，可在密切监测下短期试用，无效及时停用。5.肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压：占所有肺动脉高压的15%~20%，治疗以控制原发肺部疾病、纠正低氧为核心，推荐长期氧疗、戒烟、肺康复，原发疾病控制后仍有重度PAH、症状明显的患者，可在肺动脉高压中心评估后试用靶向治疗，终末期患者评估肺移植。（五）急性右心衰竭的处理急性右心衰竭是肺动脉高压患者最常见的死亡原因，多由感染、停药、妊娠、手术、肺栓塞诱发，处理原则：①一般处理：卧床休息、吸氧，持续监测生命体征和血流动力学；②容量管理：积极静脉给予袢利尿剂利尿，容量负荷过重利尿无效者行血液超滤，避免过度补液加重右室扩张；③正性肌力与血管活性药物：心输出量降低、低血压者，给予多巴酚丁胺2~5μg·kg⁻¹·min⁻¹增加心肌收缩力，合并低血压加用去甲肾上腺素维持体循环血压，保证冠脉灌注；④抗凝：无禁忌者给予低分子肝素抗凝，降低血栓风险；⑤靶向治疗：尽早给予静脉前列环素类药物快速降低肺动脉压，改善右心功能，血流动力学稳定后过渡为口服联合治疗；⑥机械循环支持：药物治疗无效者，可使用体外膜肺氧合（ECMO）作为肺移植前的桥接治疗。（六）肺移植规范药物治疗后仍处于高危状态的终末期肺动脉高压患者