ISO 9491-12026 生物技术.个性化医学研究中的预测计算模型.第1部分构建、验证和验证模型标准立项发展报告

生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和验证模型标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:Biotechnology—PredictiveComputationalModelsinPersonalizedMedicineResearch—Part1:Constructing,VerifyingandValidatingModels摘要随着精准医疗战略在全球范围内的深入推进，个性化医学已成为现代医学发展的核心方向。预测计算模型作为连接多组学数据与临床决策的关键桥梁，其可靠性、可重复性和可信度直接关系到个性化医疗的安全性与有效性。然而，由于缺乏统一的国际标准，当前预测模型在构建方法、验证流程和性能评估等方面存在显著差异，严重制约了研究成果的临床转化与跨机构互认。在此背景下，国际标准化组织（ISO）发布了ISO9491-1:2026《生物技术个性化医学研究中的预测计算模型第1部分：构建、验证和验证模型》，该标准首次为个性化医学研究中的预测计算模型确立了全生命周期的规范性框架，涵盖模型构建的技术要求、验证与验证的方法学规范、数据管理与质量保障机制等内容。本报告系统梳理了该标准的立项背景、研制历程、核心技术内容及其行业影响，分析了其对提升预测模型科学严谨性、促进多中心协作研究和加速精准医学临床转化的重要意义，并对标准的未来发展方向进行了展望。该标准的发布填补了国际标准化体系中个性化医学计算模型领域的空白，为全球精准医学研究提供了统一的技术遵循。关键词：个性化医学；预测计算模型；模型验证；国际标准；生物技术；精准医疗；ISO9491-1:2026Keywords:PersonalizedMedicine;PredictiveComputationalModels;ModelValidation;InternationalStandards;Biotechnology;PrecisionMedicine;ISO9491-1:2026一、引言1.1研究背景21世纪以来，生物技术与信息技术的深度融合正在深刻改变现代医学的研究范式与临床实践模式。以基因组学、蛋白质组学、代谢组学为代表的多组学技术的飞速发展，使得研究者能够以前所未有的分辨率和通量获取个体水平的生物学信息。与此同时，人工智能特别是机器学习技术的迅猛进步，为从海量高维生物医学数据中提取疾病规律、构建预测模型提供了强大的计算工具。在此背景下，个性化医学——即根据个体的遗传背景、环境暴露、生活方式和临床特征制定量身定制的预防、诊断和治疗策略——已经从概念构想走向了实际临床应用。预测计算模型在个性化医学研究中扮演着核心枢纽的角色。从疾病风险分层、早期诊断标志物筛选，到药物反应预测和预后评估，预测模型为临床决策提供了量化依据。例如，基于多基因风险评分的乳腺癌发病风险预测模型、基于深度学习的糖尿病视网膜病变筛查系统、基于药物基因组学的个体化用药剂量推荐算法等，均已在临床实践中展现出显著的应用价值。1.2问题与挑战然而，预测计算模型在个性化医学中的应用也暴露出诸多亟待解决的问题。首先，模型构建的方法学缺乏统一规范，不同研究团队在特征选择、算法选型、超参数调优等环节各执一词，导致同类任务的模型在性能上存在巨大差异；其次，模型验证的严谨性参差不齐，许多研究存在数据泄露、过度拟合、验证集独立性不足等方法学缺陷，使得报告的性能指标难以在独立数据集中复现；再次，模型的可解释性与透明度不足，深度学习等"黑箱"模型在临床场景中难以获得医生和患者的充分信任；最后，跨机构、跨人群的模型泛化能力缺乏系统评估，来自单一中心的数据训练出的模型在外部人群中往往性能大幅下降。1.3标准研制需求面对上述挑战，国际社会对预测计算模型标准化的呼声日益高涨。世界卫生组织在其2021年发布的《伦理与治理人工智能促进全球健康》指南中明确指出，医疗人工智能系统需要建立可问责的开发、评估和部署框架。国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）亦在2023年更新了关于医学研究中AI辅助技术的报告规范要求。各国监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），也相继出台了关于医疗AI/ML软件的监管框架草案。在此国际背景下，国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）启动了ISO9491系列标准的研制工作。该系列标准旨在为个性化医学研究中的预测计算模型提供全生命周期的标准化指导，ISO9491-1:2026作为该系列标准的第1部分，聚焦于模型的构建、验证和验证，为后续各部分标准的制定奠定了基础。二、标准立项背景与研制历程2.1国际标准化组织生物技术委员会（ISO/TC276）概况ISO/TC276（生物技术）是国际标准化组织下设的负责生物技术领域标准化工作的技术委员会，成立于2013年，秘书处由中国与德国联合承担。该委员会的工作范围涵盖生物技术研究、开发和应用中的标准化需求，包括但不限于术语定义、生物银行与生物资源管理、分析方法和质量控制、数据处理与集成等关键领域。ISO/TC276下设有多个工作组（WorkingGroups），其中与预测计算模型标准化密切相关的工作组专注于生物信息学和数据处理领域的标准制定。ISO9491-1:2026即由该委员会组织研制，体现了国际生物技术界对计算模型标准化问题的高度重视。截至目前，ISO/TC276已发布和正在制定的标准超过50项，涵盖了从生物资源保藏到细胞治疗产品质量控制的全链条标准化体系。2.2标准立项过程ISO9491-1:2026的立项工作始于2021年初。在全球疫情背景下，各国研究者通过网络研讨会、国际学术会议等形式就该标准的技术范围和核心内容进行了广泛讨论。2021年9月，在ISO/TC276全体会议上，由中国、德国、美国、英国、日本、韩国等国家的代表团联合提出了制定个性化医学预测计算模型标准的提案（NewWorkItemProposal,NWIP）。该提案详细阐述了标准制定的必要性和紧迫性，指出当前预测计算模型研究面临三大核心痛点：一是模型构建过程的"不可重复性危机"，二是模型验证方法的"缺乏金标准"，三是跨机构比较的"缺乏共同基准"。提案建议采用"系列标准"的策略，分部分制定涵盖模型全生命周期的标准体系，其中第1部分聚焦于模型的构建、验证和验证，后续部分将涉及模型的临床应用评估、数据交换格式和可解释性要求等专题。经过ISO/TC276内部多轮讨论和修改，该提案于2022年3月获得正式批准立项（项目编号：ISO/NP9491-1），并成立了由多国专家组成的起草工作组（WG-X）。中国专家在该工作组中发挥了重要作用，多位来自中国科学院、北京大学、清华大学、中国食品药品检定研究院等机构的专家担任了项目负责人、编辑或核心贡献者。2.3研制历程与关键节点ISO9491-1:2026的研制过程历经了国际标准制定的完整程序流程，包括委员会草案（CD）、国际标准草案（DIS）和最终国际标准草案（FDIS）等关键阶段。以下是该标准研制的主要时间节点：2021年9月：在ISO/TC276全体会议上正式提出新工作项目提案（NWIP），获得与会多数成员体支持。2022年3月：NWIP投票通过，项目正式立项，编号为ISO/NP9491-1，确定由德国专家担任项目负责人（ProjectLeader），中国专家担任联合项目负责人。2022年6月至12月：起草工作组（WG）召开多次线上工作会议，就标准的结构框架和核心技术内容展开讨论。初稿（WorkingDraft,WD）经过六轮修改，形成了包含8个主要条款的标准框架。2023年3月：形成委员会草案第一版（CD1），分发给ISO/TC276各成员体进行为期三个月的投票和意见征集。共收到来自17个国家的230余条修改意见。2023年9月：在吸收各方意见基础上形成委员会草案第二版（CD2）。此版本在模型验证部分增加了关于外部验证和前瞻性验证的更详细指导，并补充了关于模型公平性和偏倚评估的内容。2024年2月：CD2投票通过，形成国际标准草案（DIS），进入为期五个月的DIS投票阶段。共收到来自21个国家的180余条修改意见。2024年8月：根据DIS投票意见完成修改，形成最终国际标准草案（FDIS）。2024年11月：FDIS以高赞成率（97.2%赞成）通过投票。2026年6月18日：ISO9491-1:2026由国际标准化组织正式发布。2.4起草单位与标准化技术组织本标准的研制汇聚了全球范围内在个性化医学和计算建模领域的顶尖学术机构、医疗机构和产业力量。主要起草单位包括：国际层面：ISO/TC276生物技术委员会下属各工作组，以及来自德国、美国、中国、英国、日本、韩国、法国、加拿大、澳大利亚、荷兰等国的标准化机构和学术组织。其中，德国标准化协会（DIN）、美国国家标准学会（ANSI）、中国国家标准化管理委员会（SAC）在标准制定过程中发挥了核心组织协调作用。三、标准核心技术内容3.1标准定位与适用范围ISO9491-1:2026定位于"个性化医学研究中的预测计算模型"的通用基础标准，适用于在个性化医学研究环境中构建、验证和验证预测计算模型的各类活动。该标准的适用范围涵盖但不限于以下场景：-基于多组学数据（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）的疾病风险预测模型；-基于临床特征和生物标志物的诊断和预后预测模型；-用于药物反应预测和个体化用药方案优化的计算模型；-整合多模态数据（影像学、病理学、实验室检查、电子健康记录等）的综合预测模型。该标准主要面向从事个性化医学研究的科研人员、临床研究者、生物信息学专家、计算生物学家、监管科学工作者以及相关领域的技术开发人员。3.2标准框架概览标准正文共分为以下几个主要条款：1.范围（Scope）2.规范性引用文件（NormativeReferences）3.术语和定义（TermsandDefinitions）4.缩略语（AbbreviatedTerms）5.预测计算模型的生命周期框架（LifecycleFrameworkofPredictiveComputationalModels）6.模型构建（ModelConstruction）7.模型验证（ModelVerification）8.模型确认（ModelValidation）9.模型部署后的持续监控与再评估（Post-DeploymentContinuousMonitoringandRe-evaluation）10.附录（Annexes）3.3核心术语体系标准在第3条"术语和定义"中系统定义了预测计算模型领域的核心概念，建立了一套统一的术语体系。其中关键术语包括：-预测计算模型：利用计算方法（包括统计算法和机器学习算法）从输入数据中学习模式并对个体层面的结局进行预测的数学模型或计算程序。-模型构建：指从数据准备、特征工程、算法选择到模型训练的全过程，以生成一个能够对新数据进行预测的计算模型。-模型验证：指对模型的实现进行检验和确认的过程，以确保模型的编程实现、数值计算和逻辑运行与设计规格一致，即"正确地构建模型"。-模型确认：指对模型在规定使用条件下满足预期用途的能力进行评估的过程，即"构建了正确的模型"。-训练数据集：用于模型参数估计和模型拟合的数据集。-调优数据集：用于模型超参数选择和模型选择的独立于训练集的数据集。-测试数据集：用于评估最终选定模型性能的独立于训练集和调优集的数据集。-外部验证数据集：来自与模型开发机构不同（或来自不同时间/人群/机构）的独立数据集，用于评估模型泛化性能。-模型漂移：模型在实际部署应用后，由于数据分布变化或临床实践改变而导致的模型性能随时间下降的现象。3.4模型生命周期框架标准提出了个性化医学预测计算模型的五阶段生命周期框架：第一阶段：问题定义与设计规划。包括明确临床问题与应用场景、确定目标人群与使用环境、定义预测时间窗口与结局指标、设定模型性能的最低可接受标准、评估伦理与合规要求等。第二阶段：数据采集与质量管理。包括确定数据来源和采集方式、制定数据质量标准和质量控制措施、确保数据代表性并评估潜在偏倚、建立数据管理与溯源机制等。第三阶段：模型构建。包括数据预处理与质量筛查、特征工程（特征选择、降维、编码等）、算法选择与模型训练、超参数调优、模型集成等环节。第四阶段：模型验证与确认。包括基于独立测试数据的性能评估、外部验证和前瞻性验证、模型公平性与偏倚评估、稳健性与不确定性分析、模型可解释性评估等。第五阶段：部署与持续监控。包括模型部署的技术规范、与临床工作流程的整合、模型漂移的监测与警报机制、定期再验证与模型更新策略等。3.5模型构建的技术要求模型构建是标准的重点内容之一，标准从以下几个方面对模型构建提出了系统性技术要求：数据预处理与质量控制：-应建立清晰的数据清洗流程，明确异常值、缺失值的处理方法；-对数据分布应进行探索性分析，识别潜在的批次效应和中心效应；-用于模型开发的数据应具有明确的人群代表性描述，包括年龄、性别、种族/族群、地域和疾病亚型等关键特征。特征工程与特征选择：-特征选择方法应明确描述，包括基于过滤法、包装法或嵌入法的特征选择策略；-特征选择过程应仅在训练集内进行，严禁使用测试集信息进行特征选择，以避免选择偏倚和数据泄露；-特征的数量应与样本量之间保持合理比例，过高的特征维度可能增加过拟合风险。算法选择与模型训练：-应提供算法选择的理由，包括对数据特征（如线性可分性、样本量、特征类型）和预期应用场景（如可解释性要求的优先级）的综合考量；-模型训练应明确描述损失函数、优化算法、正则化策略等关键超参数；-对于深度学习模型，应描述网络架构、训练策略、数据增强方法等技术细节，确保模型的可复现性。类别不平衡处理：-当结局事件发生比例较低时，应明确描述类别不平衡的处理策略（如重采样、代价敏感学习、合成数据等），并在模型评估中关注阳性预测值和阴性预测值的平衡。3.6模型验证的方法学要求模型验证是ISO9491-1:2026中篇幅最大的条款，体现了标准对模型可靠性保障的高度重视。标准将模型验证（Verification）区分为"验证模型的构建过程正确性"和"确认模型的预期用途适用性"两个层次。在模型验证层面，标准要求：-对模型的软件实现进行代码审查和正确性测试，确保算法实现与设计规格的一致性；-对数值计算的稳定性进行测试，确保模型在极端输入下不产生数值溢出或异常结果；-对模型逻辑（如特征输入和预测输出之间的映射关系）进行单元测试。在模型确认层面，标准要求：-独立测试集评估：模型性能须在模型开发中未使用过的独立测试集上进行评估。测试集应与训练集和调优集完全独立，且在时间、机构或人群上存在明确的分离；-外部验证：应尽可能在外部数据集上对模型性能进行评估，外部验证数据应来自与模型开发数据不同的机构、地域或时间窗口，以检验模型的泛化能力；-交叉验证：当外部验证数据不可获得时，应至少采用K折交叉验证或留一法交叉验证等重采样方法评估模型稳定性，但应认识到交叉验证结果对模型泛化性能的估计可能偏乐观；-性能指标选择：应根据模型用途选择合适的性能指标组合。对于诊断或预测二分类模型，应至少报告灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和AUC值；对于生存分析模型，应报告C指数、校准曲线和Brier评分等。3.7模型的公平性与可解释性在当前AI伦理日益受到关注的国际背景下，ISO9491-1:2026将模型公平性和可解释性纳入了规范性要求：公平性评估：标准要求模型开发者应评估模型在不同人口亚组（包括年龄、性别、种族/族群、社会经济地位等方面）的性能差异。显著的性能差异应被视为模型质量缺陷并予以报告和处理。可解释性：标准鼓励模型开发者提供模型决策的解释信息。对于高风险临床决策场景，黑箱模型的