抗凝药物回顾和展望专家讲座

抗凝药品发展历史在20世纪中期,发觉UFH和维生素K拮抗剂(VKAs),如华法林

1985年以后,发觉低分子量肝素(LMWH),如1985年发觉达肝素,随即发觉依诺肝素及其它药品

年,发觉用于皮下注射间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠)年,口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市,但因为安全性问题,该药于年退出市场1年,达比加群上市年,口服直接Xa因子抑制剂在欧洲取得同意(利伐沙班)年,欧盟同意阿哌沙班VTEp适应症1.EuropeanMedicinesAgency.London,February(Doc.

EMEA/57827/).抗凝药物回顾和展望专家讲座第1页普通肝素抗凝机制外源性凝血路径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血路径抗凝药物回顾和展望专家讲座第2页华法林抗凝机制

内源性凝血路径外源性凝血路径XIaXIIaIXaXaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.(60)1:203-237（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、X、

蛋白C蛋白S)蛋白C/蛋白S抗凝药物回顾和展望专家讲座第3页低分子量肝素抗凝机制外源性凝血路径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血路径抗凝药物回顾和展望专家讲座第4页

切碎普通肝素

－70年代低分子肝素创造UFHLMWH高亲和力结构物理:过滤化学:解聚酶学:肝素酶抗凝药物回顾和展望专家讲座第5页普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.;14:1152-1175抗凝药物回顾和展望专家讲座第6页磺达肝葵钠抗凝机制外源性凝血路径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426磺达肝葵钠:间接Xa因子抑制剂组织因子抗凝血酶III内源性凝血路径抗凝药物回顾和展望专家讲座第7页普通肝素平均分子量15000d有相同抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性磺达肝葵钠分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝葵钠作用机制示意图ACCP7.Chest.;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.;14:1152-1175抗凝药物回顾和展望专家讲座第8页传统抗凝药品存在不足MavrakanasT,etal.PharmacolTher.Apr;130(1):46-58.药品类型给药路径注射疗效不可预测能引发肝素诱导血小板降低症长久应用有造成骨质疏松风险起效慢治疗窗窄疗效不可预测需要监测与许多药品、食物之间存在相互作用注射能引发肝素诱导血小板降低症注射可能增加大出血风险普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素磺达肝癸钠注射口服皮下注射皮下注射AtⅢ+Ⅱa,ⅩaⅡ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ

AtⅢ+Ⅱa,ⅩaAtⅢ+Ⅹa1930s1980s1950s作用靶点很多临床使用不足抗凝药物回顾和展望专家讲座第9页理想抗凝药品特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药品相互作用小有拮抗剂新型抗凝药品研发要克服传统抗凝药品很多不足…抗凝药物回顾和展望专家讲座第10页新型抗凝药品研发主要靶点利伐沙班

阿派沙班EdoxabanBetrixabanXimelagatran达比加群口服制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost因子Xa抑制剂是当前研究热点抗凝药物回顾和展望专家讲座第11页新型口服抗凝药品临床研究达比加群利伐沙班阿哌沙班房颤卒中预防VTE预防DVT/PE治疗RE-LYAMPLIFYAMPLIFY-EXT抗凝药物回顾和展望专家讲座第12页NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科关节术后VTE

预防,年EMEA同意其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE治疗

急性/慢性房颤患者卒中预防年EMEA/FDA/厚生省等同意上市阿哌沙班III期临床研究约60,000患者,45个国家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13抗凝药物回顾和展望专家讲座第13页阿哌沙班–相对于依诺肝素,VTE发生风险更低,出血风险有降低趋势任何VTE/全因死亡大出血或CRNM出血阿哌沙班（2.5mg,口服）依诺肝素(40mg,qd)事件(%)ADVANCE-2全膝关节置换术N=3057051015202530RRR:38%P<0.000115.124.4ADVANCE-3全髋关节置换术N=5407RRR:64%P<0.00011.43.9事件(%)01234567ADVANCE-2全膝关节置换术绝对风险差异:1.2%P=0.093.54.8ADVANCE-3全髋关节置换术绝对风险差异:0.2%P=0.724.85.01.LassenMR,etal.Lancet.;375(9717):807-8152.LassenMR,etal.NEnglJMed.;363(26):2487-98.CRNM:临床相关非大出血事件抗凝药物回顾和展望专家讲座第14页NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科关节术后VTE

预防,年EMEA同意其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE治疗

急性/慢性房颤患者卒中预防年EMEA/FDA/厚生省等同意上市阿哌沙班III期临床研究约60,000患者,45个国家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13抗凝药物回顾和展望专家讲座第15页阿哌沙班–相对于华法林,卒中和体循环栓塞发生风险更低阿派沙班212事件,1.27%年

华法林265事件,1.60%年HR0.79(95%CI,0.66–0.95);P(优效)=0.011No.atRisk阿派沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754华法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768P(非劣效)<0.001P（优效)=0.01121%RRRGrangerCB,etal.NEnglJMed.(11);365:981-92.（INR2-3)（5mgor2.5mgBID)抗凝药物回顾和展望专家讲座第16页阿哌沙班–相对于华法林,大出血发生风险更低阿派沙班327例,2.13%peryear华法林 462例s,3.09%peryearHR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.001No.atRisk阿派沙班 9088 8103 7564 5365 3048 1515华法林 9052 7910 7335 5196 2956 149131%RRRGrangerCB,etal.NEnglJMed.(11);365:981-92.ISTH定义（INR2-3)（5mgor2.5mgBID)抗凝药物回顾和展望专家讲座第17页阿哌沙班–相对于华法林,显著降低全因死亡风险事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)事件（疗效终点)*PartofsequentialtestingsequencepreservingtheoveralltypeIerrorGrangerCB,etal.NEnglJMed.(11);365:981-92.抗凝药物回顾和展望专家讲座第18页阿哌沙班相对于阿司匹林,显著降低降低卒中和体循环栓塞发生风险ConnollySetal.NEnglJMed.;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班风险比,0.45

(95%CI,0.32–0.62)036912180.000.010.020.030.040.05阿司匹林阿哌沙班P<0.001暴露患者数阿司匹林27912716253021121543628阿哌沙班2808275825662125152261555%RRR

卒中或体循环栓塞累积风险比months（5mgor2.5mgBID)（81-324mgBID)抗凝药物回顾和展望专家讲座第19页阿哌沙班相对于阿司匹林,大出血发生风险相当暴露病例数阿司匹林27912738255721401571642阿哌沙班28082759256621201521622ConnollySJetal.NEnglJMed.;10.1056/NEJMoa1007432.阿哌沙班风险比,1.13

(95%CI,0.74–1.75)036912180.000.0050.0100.0150.020阿司匹林阿哌沙班P=0.57大出血累积风险比Months（5mgor2.5mgBID)（81-324mgBID)抗凝药物回顾和展望专家讲座第20页NEJM11/11NEJM8/11NEJM2/11NEJM7/11骨科关节术后VTE

预防,年EMEA同意其上市内科急症患者VTE预防急性冠脉综合症(终止)VTE治疗

急性/慢性房颤患者卒中预防年EMEA/FDA/厚生省等同意上市阿哌沙班III期临床研究约60,000患者,45个国家NEJM7/09Lancet3/10NEJM12/10NEJM12/12NEJM7/13抗凝药物回顾和展望专家讲座第21页阿哌沙班相对于华法林,首次复发VTE/VTE相关死亡发生风险相当华法林治疗患者,

TTRwas60.9%03060901201501802102402703001009080706050403020100Percentofpatients03060901201501802102402703003210阿哌沙班(事件:59/2691)依诺肝素/华法林(事件:71/2704)269126062586256325412523624100270426092585255525432533433110ApixabanEno/WarDaystoVTE/VTE-relateddeathNo.ofpatientsatriskTTR,timeintherapeuticrange.AgnelliG,etc.NEnglJMed.Aug29;369(9):799-808.P（非劣效)<0.0001抗凝药物回顾和展望专家讲座第22页阿哌沙班相对于华法林,显著降低大出血发生风险阿哌沙班(事件:15/2676)03060901201501802102402703001009080706050403020100Percentofpatients2100306090120150180210240270300依诺肝素/华法林(事件:49/2689)267625192460240923732339614100268924882426238323392310433110ApixabanEno/WarDaystomajorbleedingNo.ofpatientsatriskRR,0.31;95%CI,0.17–0.55RR,relativerisk.69%AgnelliG,etc.NEnglJMed.Aug29;369(9):799-808.P（优效)<0.0001抗凝药物回顾和展望专家讲座第23页新型口服抗凝药与华法林比较

卒中或体循环栓塞HR0.65(95%CI,0.52to0.81)HR0.90(95%CI,0.74to1.10)HR0.88(95%CI,0.74to1.03)HR0.79(95%CI,0.66to0.95)

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD4HR1.13(95%CI,0.96to1.34)0.51HazardRatio研究药品更加好华法林更加好1.5HR0.87(95%CI,0.73to1.04)抗凝药物回顾和展望专家讲座第24页达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3HR0.80(95%CI,0.70to0.93)HR1.04(95%CI,0.90to1.20)HR0.69(95%CI,0.60to0.80)依度沙班60mgQD4依杜沙班30mgQD4HR0.93(95%CI,0.81to1.07)HR0.80(95%CI,0.71to0.91)HR0.47(95%CI,0.41to0.55)0.511.5HazardRatio研究药品更加好华法林更加好新型口服抗凝药与华法林比较:大出血

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,抗凝药物回顾和展望专家讲座第25页HR0.41(95%CI,0.28to0.60)HR0.30(95%CI,0.19to0.45)HR0.67(95%CI,0.47to0.93)HR0.42(95%CI,0.30to0.58)达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD42.0HR0.47(95%CI,0.34to0.63)HR0.30(95%CI,0.21to0.43)华法林更加好研究药品更加好HazardRatio00.51.01.5新型口服抗凝药与华法林比较:颅内出血

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,抗凝药物回顾和展望专家讲座第26页HR0.88(95%CI,0.77to1.00)HR0.91(95%CI,0.80to1.03)HR0.92(95%CI,0.82to1.03)HR0.89(95%CI,0.80to0.998)达比加群150mgBID1达比加群110mgBID1利伐沙班20mgQD2阿哌沙班5mgBID3依度沙班60mgQD4依度沙班30mgQD426HR0.92(95%CI,0.83to1.01)HR0.87(95%CI,0.79to0.96)0.7511.25HazardRatio华法林更加好研究药品更加好0.800.901.101.20新型口服抗凝药与华法林比较:全因死亡

ConnollySJetal.NEnglJMed.;363:1875-1876.PatelMRetal.NEnglJMed.;365:883-891.GrangerCBetal.NEnglJMed.;365:981-992.GiuglianoRPetal,fortheENGAGE-AFTIMI48Investigators;NEnglJMed;369:2093-2104

November28,抗凝药物回顾和展望专家讲座第27页年ACCP9:拒绝或不愿接收注射或IPCD患者推荐使用阿哌沙班或达比加群

接收骨科大手术患者

若患者不愿接收注射给药或IPCD治疗推荐使用阿哌沙班、达比加群(假如阿哌沙班或达比加群不可取得时,则推荐利伐沙班、调整剂量VKAs)而不是其它药品治疗方法(证据级别1B)YngveFalck-Ytter,etal.Chest;141;e278S-e325SACCP:美国胸科医师学会抗凝药物回顾和展望专家讲座第28页为何ACCP9对于拒绝或不愿接收注射或IPCD患者优先推荐使用阿哌沙班或达比加群?药品类别优点缺点LMWH起效快，长久应用经验注射给药，有肝素诱导血小板降低症(HIT)风险磺达肝癸钠预防效果优于LMWH相对LMWH可能增加出血事件，长久应用安全性未知，注射给药利伐沙班预防效果优于LMWH,口服相对LMWH可能增加出血事件，长久应用安全性未知阿哌沙班预防效果优于LMWH,不增加出血，口服长久应用安全性未知达比加群预防效果及出血风险与LMWH相当,口服长久应用安全性未知VKA口服相对LMWH可能增加出血事件，疗效不足低剂量UFH疗效不足阿司匹林口服疗效不足IPCD可单独用于高出血风险患者疗效不足YngveFalck-Ytter,etal.Chest;141;e278S-e325S抗凝药物回顾和展望专家讲座第29页SatoshiOgawa,etal.JournalofArrhythmia,,3（29):190–200JuneESC/亚太心律失常学会（APHRS)

抗栓治疗推荐汇总ESCCHA2DS2-VASc评分>=210NOACNOAC不抗栓华法林(替换治疗)APHRS>=210口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或华法林）NOAC（达比加群或阿哌沙班）不抗栓华法林或利伐沙班（替换治疗）CammAJetal.EurHeartJ抗凝药物回顾和展望专家讲座第30页

美国神经病学学会（AAN)

非瓣膜性房颤患者卒中预防指南有TIA或卒中病史NVAF患者应常规抗凝治疗（B级)未确诊房颤不明原因卒中患者，需要明确是否存在隐匿性NVAF（C级)未确诊房颤不明原因卒中患者，应获取较长时间（如>1周)而非较短时间（如24小时)心律资料（C级)不愿/不能定时监测INR患者，应给予达比加群、利伐沙班或阿哌沙班治疗（B级)CulebrasAetal.Neurolo