含腙键结构聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物胶束：制备工艺与pH响应释药机制的深度剖析

含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束：制备工艺与pH响应释药机制的深度剖析一、引言1.1研究背景与意义在现代医学中，药物输送系统的发展对于提高治疗效果、降低药物副作用至关重要。聚合物胶束作为一种新型的纳米药物载体，由于其独特的核-壳结构、良好的生物相容性、纳米级尺寸以及能够提高药物溶解度和稳定性等优势，在药物输送领域展现出了巨大的潜力，受到了广泛的关注。肿瘤疾病严重威胁人类健康，传统的肿瘤治疗方法如化疗，存在药物靶向性差、对正常组织毒性大等问题。为了实现高效的肿瘤靶向治疗，刺激-响应型聚合物胶束应运而生。其中，pH敏感聚合物胶束能够利用肿瘤组织和细胞内的微酸性环境（与正常组织的中性环境相比，肿瘤组织的pH值通常在6.5-7.2之间，而肿瘤细胞内的内涵体和溶酶体的pH值可低至4.5-6.0），实现药物的特异性释放，有效提高药物在肿瘤部位的浓度，降低对正常组织的损伤，成为了肿瘤靶向治疗研究的热点之一。含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯（PEG-PCL）嵌段共聚物胶束是一种典型的pH敏感型聚合物胶束。聚乙二醇（PEG）具有良好的亲水性、生物相容性和隐形性，能够延长胶束在血液循环中的时间，减少被网状内皮系统的清除；聚己内酯（PCL）则具有疏水性和可生物降解性，可作为胶束的内核用于包裹疏水性药物。而腙键在中性环境下较为稳定，但在酸性条件下（如肿瘤微环境）能够快速水解断裂，从而实现胶束的解体和药物的释放。这种独特的结构和性质使得含腙键结构PEG-PCL嵌段共聚物胶束在肿瘤靶向治疗中具有极大的潜在价值。研究含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的制备及其pH诱导的释药行为，对于深入理解其结构与性能的关系，优化胶束的制备工艺，提高胶束的载药效率和靶向释药性能具有重要的现实意义。通过本研究，有望为肿瘤靶向治疗提供一种高效、安全的新型药物输送系统，推动肿瘤治疗技术的发展，改善肿瘤患者的治疗效果和生活质量。1.2国内外研究现状在国外，对于含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的研究开展较早且较为深入。一些研究团队通过不同的合成方法制备了一系列含腙键的PEG-PCL共聚物，并对其胶束化行为、粒径分布、稳定性等进行了详细的表征。在释药行为方面，深入研究了不同pH条件下胶束的药物释放机制，发现含腙键的胶束在酸性环境下能够快速释放药物，而在中性环境下则保持相对稳定。部分研究还将该类胶束应用于肿瘤细胞的体外和体内实验，验证了其在肿瘤靶向治疗中的有效性。国内的研究也紧跟国际步伐，众多科研机构和高校对含腙键结构PEG-PCL嵌段共聚物胶束展开了广泛的研究。在制备方法上，不断探索创新，提高共聚物的合成效率和质量。同时，对胶束的理化性质、载药性能以及体内外生物学评价等方面进行了系统的研究。一些研究还尝试对胶束进行表面修饰，引入靶向基团，如叶酸、抗体等，以进一步提高其肿瘤靶向性。然而，现有研究仍存在一些不足与空白。在制备过程中，合成方法的复杂性和成本较高，限制了其大规模生产和应用。部分制备方法难以精确控制共聚物的分子量和结构，导致胶束的性能不稳定。在释药行为研究方面，虽然对pH诱导的释药机制有了一定的认识，但对于胶束在复杂生理环境下的释药行为，如与生物分子的相互作用对释药的影响等，还缺乏深入的研究。此外，目前对于含腙键结构PEG-PCL嵌段共聚物胶束的体内药代动力学和毒理学研究还相对较少，其在临床应用中的安全性和有效性仍有待进一步验证。这些不足为后续的研究提供了方向，需要进一步深入探索和解决。1.3研究内容与方法本研究旨在深入探究含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的制备及其pH诱导的释药行为，具体研究内容如下：含腙键聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物的合成：选用合适的原料和反应条件，通过开环聚合、酯化反应等方法合成含腙键的PEG-PCL两亲性嵌段共聚物，并对合成过程中的中间体及最终产物进行结构表征，如采用红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（^{1}H-NMR）等技术确定其化学结构，利用凝胶渗透色谱（GPC）测定其分子量及分子量分布。载药聚合物胶束的制备及性质研究：将合成的含腙键PEG-PCL共聚物通过自组装的方法制备成胶束，并采用油包水乳液法等方法制备载药聚合物胶束。对胶束的性质进行全面研究，包括利用动态光散射（DLS）技术测定胶束在水溶液中的粒径及其分布，观察载药聚合物胶束的粒径及其分布；通过透射电子显微镜（TEM）观察胶束的形貌；采用荧光探针法测定临界胶束浓度（CMC）；建立高效液相色谱（HPLC）分析方法，测定载紫杉醇聚合物胶束的载药量；研究载药聚合物胶束在不同pH条件下的体外药物释放行为。载药聚合物胶束的体外细胞毒性研究：选用合适的肿瘤细胞系，如乳腺癌细胞MCF-7等，采用MTT法等方法研究空白胶束和载药胶束对细胞的毒性作用，考察胶束的生物相容性和载药胶束的体外抗肿瘤活性。在研究过程中，采用的实验方法主要包括化学合成方法、自组装技术、仪器分析技术以及细胞生物学实验方法等。利用FT-IR、^{1}H-NMR、GPC、DLS、TEM、HPLC等多种表征技术对共聚物和胶束的结构、形貌、粒径、载药量等进行全面的分析和表征。在数据分析方面，对实验所得的数据进行统计分析，采用Origin等软件进行数据处理和图表绘制，以准确揭示含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的制备及pH诱导释药行为的规律和特点。二、含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的理论基础2.1聚合物胶束概述聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂（如水）中自组装形成的纳米级聚集体，其粒径通常在10-100nm之间。从结构上看，聚合物胶束具有典型的核-壳结构，其中内核由疏水性链段组成，能够包裹疏水性药物；外壳则由亲水性链段构成，使得胶束在水性介质中具有良好的分散性和稳定性。例如，以聚乙二醇（PEG）作为亲水段，聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）等作为疏水段形成的两亲性嵌段共聚物，在水中能够自发组装成稳定的聚合物胶束。聚合物胶束的形成原理基于两亲性嵌段共聚物在溶剂中的热力学驱动自组装过程。在水溶液中，疏水性链段由于疏水相互作用而聚集在一起，形成胶束的内核，以减少与水的接触面积；亲水性链段则向外伸展，与水分子相互作用，形成胶束的外壳，从而降低整个体系的自由能，使胶束处于热力学稳定状态。当共聚物浓度达到临界胶束浓度（CMC）时，胶束开始形成，CMC值越低，表明胶束越稳定，越不易解聚。作为药物载体，聚合物胶束具有诸多显著优势。首先是增溶作用，能够有效提高难溶性药物的溶解度。许多疏水性药物在水中溶解度极低，限制了其临床应用，而聚合物胶束的疏水内核可以通过疏水相互作用将这些药物包裹其中，使其在水溶液中稳定分散，提高药物的生物利用度。其次，聚合物胶束具有一定的靶向性。利用肿瘤组织的增强渗透与滞留效应（EPR效应），聚合物胶束能够被动靶向肿瘤部位。肿瘤组织新生血管丰富且血管内皮间隙较大（约100-780nm），同时缺乏有效的淋巴回流系统，使得纳米级的聚合物胶束能够更容易地渗透进入肿瘤组织，并在肿瘤部位蓄积，实现药物的被动靶向递送。此外，通过在胶束表面修饰特定的靶向基团，如叶酸、抗体等，还可以实现主动靶向，进一步提高胶束对肿瘤细胞的特异性识别和结合能力。最后，聚合物胶束具备缓释性能。药物被包裹在胶束内部，在体内的释放过程受到胶束结构的限制，能够实现缓慢、持续的释放，延长药物的作用时间，减少药物的给药频率和毒副作用。2.2含腙键结构的特性腙键是一种含有碳氮双键（C=N）的化学结构，其通式为R1R2C=NNH2，其中R1和R2通常为有机基团。腙键的形成是通过醛或酮与肼类化合物的缩合反应实现的，这种反应具有一定的可逆性。在含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物中，腙键作为连接PEG和PCL链段的桥梁，赋予了共聚物独特的性能。从稳定性方面来看，腙键在中性环境下（如人体正常生理pH值7.4）具有较好的化学稳定性。这是因为在中性条件下，腙键的水解反应速率较慢，能够维持共聚物胶束的结构完整性，保证胶束在血液循环过程中的稳定性，减少药物的提前泄漏。然而，当环境pH值降低时，如在肿瘤组织微环境（pH值通常在6.5-7.2之间）或细胞内内涵体和溶酶体（pH值可低至4.5-6.0）中，腙键的稳定性发生显著变化。酸性条件下，腙键中的氮原子容易发生质子化，使得C=N键的电子云密度降低，从而削弱了腙键的强度，导致其水解速率大幅增加。腙键的快速水解断裂会引起共聚物结构的破坏，进而导致胶束的解体，实现药物的释放。这种pH敏感性使得含腙键结构的共聚物胶束能够在肿瘤部位实现精准释药。与传统的非pH敏感型药物载体相比，含腙键结构的胶束能够根据肿瘤微环境的pH值变化，智能地控制药物的释放，提高药物在肿瘤部位的浓度，增强治疗效果，同时减少对正常组织的毒副作用。例如，当载药胶束通过血液循环到达肿瘤组织时，由于肿瘤微环境的酸性，腙键迅速水解，胶束解体并释放出药物，实现对肿瘤细胞的有效杀伤。而在正常生理环境中，胶束保持稳定，药物释放缓慢，降低了对正常组织的损伤。因此，腙键在含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束实现精准释药中起着关键作用，是实现肿瘤靶向治疗的重要基础。2.3pH诱导释药的原理pH敏感聚合物胶束的释药机制主要基于其在不同pH环境下的化学平衡和分子构象变化。对于含腙键结构的聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束，在中性pH条件下，腙键保持稳定，共聚物胶束呈完整的核-壳结构。此时，药物被包裹在胶束的疏水内核中，由于亲水性外壳的保护，药物与外部水环境隔离，释放速率较慢。这是因为在中性环境下，腙键水解反应的化学平衡偏向于维持腙键的稳定状态，水解程度极低。当环境pH值降低时，如进入肿瘤微环境或细胞内酸性细胞器中，腙键的水解平衡发生移动。酸性条件下，H⁺离子浓度增加，H⁺与腙键中的氮原子结合，使氮原子发生质子化。质子化后的氮原子带有正电荷，改变了腙键周围的电子云分布，使得C=N键的电子云密度降低，C-N键的强度减弱。这导致腙键的水解反应速率加快，化学平衡向水解方向移动，腙键逐渐断裂。随着腙键的断裂，聚乙二醇（PEG）链段与聚己内酯（PCL）链段之间的连接被破坏，共聚物的分子结构发生改变。原本紧密包裹药物的胶束内核结构逐渐瓦解，亲水性的PEG链段与疏水性的PCL链段分离，胶束失去稳定性而解体。药物从解体的胶束中释放出来，进入周围环境，从而实现药物的释放。此外，从分子构象变化的角度来看，pH值的改变还会影响共聚物分子链的伸展和卷曲状态。在中性环境下，共聚物分子链通过疏水相互作用和氢键等作用力形成稳定的胶束结构，分子链较为紧凑。而在酸性环境中，随着腙键的水解和共聚物结构的破坏，分子链的相互作用发生改变，亲水性和疏水性链段的溶解性差异增大，导致分子链伸展和构象变化，进一步促进胶束的解体和药物的释放。综上所述，pH值变化通过触发含腙键结构共聚物胶束的化学平衡移动和分子构象变化，实现了药物的可控释放，为肿瘤靶向治疗提供了有效的手段。三、含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的制备3.1实验材料与仪器实验材料方面，聚乙二醇（PEG，数均分子量为2000、5000等，根据实验设计选择不同分子量的PEG，以探究其对共聚物性能的影响），购自Sigma-Aldrich公司，其具有良好的亲水性和生物相容性，是构成胶束外壳的关键材料；聚己内酯（PCL，数均分子量为3000、5000等），同样购自Sigma-Aldrich公司，PCL的疏水性使其能够作为胶束的内核，用于包裹疏水性药物；引发剂如辛酸亚锡（Sn(Oct)₂，纯度≥95%），用于引发己内酯的开环聚合反应，购自AlfaAesar公司；肼类化合物（如盐酸肼，纯度≥98%），用于与醛基反应形成腙键，购自国药集团化学试剂有限公司；其他试剂如无水甲苯、二氯甲烷、三乙胺等，均为分析纯，用于反应溶剂、催化剂等，购自国药集团化学试剂有限公司。实验仪器包括反应釜（500mL不锈钢高压反应釜，具有良好的密封性和耐压性，能够在高温高压条件下进行反应，型号为XX-500，购自XX仪器设备公司），用于聚合反应的进行；离心机（高速冷冻离心机，最大转速可达15000r/min，能够实现快速离心分离，型号为TDL-5-A，购自上海安亭科学仪器厂），用于分离反应产物和杂质；傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR，分辨率可达4cm⁻¹，能够准确测定化学键的振动频率，型号为NicoletiS10，购自赛默飞世尔科技公司），用于对合成的共聚物进行结构表征；核磁共振波谱仪（^{1}H-NMR，频率为400MHz，能够精确分析分子中氢原子的化学环境，型号为BrukerAVANCEIII400，购自布鲁克公司），进一步确定共聚物的化学结构；凝胶渗透色谱仪（GPC，配备示差折光检测器，能够准确测定聚合物的分子量及其分布，型号为Waters1515，购自沃特世公司），用于测定共聚物的分子量及分子量分布；动态光散射仪（DLS，能够快速测定胶束的粒径及其分布，型号为MalvernZetasizerNanoZS90，购自马尔文仪器有限公司），用于研究胶束在水溶液中的粒径变化；透射电子显微镜（TEM，加速电压为200kV，能够清晰观察胶束的微观形貌，型号为JEOLJEM-2100F，购自日本电子株式会社），用于观察胶束的形貌。3.2合成路线设计含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物的合成主要通过以下步骤实现。首先进行聚己内酯的合成，将一定量的己内酯单体和辛酸亚锡催化剂加入到干燥的反应釜中，在氮气保护下，加热至130-140℃进行开环聚合反应。通过精确控制反应时间（通常为6-12h）和单体与催化剂的比例（如己内酯与辛酸亚锡的摩尔比为100:1-200:1），可以合成出具有特定分子量的聚己内酯。反应结束后，将产物溶解在二氯甲烷中，然后缓慢滴加到大量的冷甲醇中进行沉淀，重复沉淀3-4次，以去除未反应的单体和催化剂，得到纯净的聚己内酯。接着进行聚乙二醇的活化，将聚乙二醇溶解在无水甲苯中，加入适量的对甲苯磺酰氯和三乙胺，在室温下搅拌反应6-8h。反应过程中，对甲苯磺酰氯与聚乙二醇的羟基发生酯化反应，使聚乙二醇的端羟基被活化，形成对甲苯磺酸酯基。反应结束后，通过减压蒸馏除去甲苯，然后将产物溶解在二氯甲烷中，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到活化的聚乙二醇。然后进行含腙键共聚物的合成，将活化的聚乙二醇和聚己内酯溶解在无水二氯甲烷中，加入适量的盐酸肼和三乙胺，在室温下搅拌反应12-24h。在此过程中，盐酸肼与聚己内酯的端羰基发生缩合反应，形成腙键，从而将聚乙二醇和聚己内酯连接起来，得到含腙键结构的聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物。反应结束后，将反应液缓慢滴加到大量的冷乙醚中进行沉淀，重复沉淀3-4次，以去除未反应的原料和副产物，得到纯净的含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物。整个合成路线的关键在于各反应步骤的条件控制，如温度、时间、物料配比等，以确保反应的顺利进行和产物的质量。3.3制备工艺优化为了提高含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的质量与性能，深入研究了反应温度、时间、物料配比等因素对共聚物合成及胶束制备的影响。在反应温度方面，设置了120℃、130℃、140℃三个水平进行聚己内酯的开环聚合反应。结果发现，随着温度升高，聚合反应速率加快，但过高的温度（140℃）会导致聚合物的分子量分布变宽，可能是由于高温下引发剂的分解速率加快，引发了更多的副反应。而在130℃时，既能保证较快的反应速率，又能获得分子量分布较窄的聚己内酯。反应时间对共聚物合成也有显著影响。对于聚己内酯的合成，分别考察了6h、9h、12h的反应时间。结果表明，反应时间过短（6h），单体转化率较低，聚合物分子量较小；反应时间过长（12h），虽然单体转化率较高，但聚合物的分子量并没有明显增加，反而可能由于链转移等副反应导致分子量分布变宽。因此，9h的反应时间较为适宜。物料配比同样至关重要。在含腙键共聚物的合成中，改变聚乙二醇与聚己内酯的摩尔比（如1:1、1:2、1:3）。发现当聚乙二醇与聚己内酯的摩尔比为1:2时，共聚物胶束的稳定性较好，这可能是因为此时共聚物的两亲性结构较为合理，能够在水溶液中形成稳定的胶束结构。同时，还考察了盐酸肼与聚己内酯端羰基的摩尔比（如1.2:1、1.5:1、1.8:1）。结果显示，当摩尔比为1.5:1时，腙键的形成较为完全，共聚物的结构和性能较为稳定。通过以上单因素实验，筛选出了较优的反应条件。在此基础上，采用正交实验进一步优化制备工艺。以反应温度、反应时间、物料配比为因素，以共聚物的分子量、分子量分布、胶束的粒径及稳定性为指标，设计了L₉(3⁴)正交实验表。通过对正交实验结果的极差分析和方差分析，确定了最佳的制备工艺条件。在最佳工艺条件下，合成的含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束具有分子量适中、分子量分布窄、粒径均匀且稳定性好等优点。3.4结构表征与分析利用红外光谱（FT-IR）对合成的含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物进行结构表征。在FT-IR谱图中，3400cm⁻¹左右出现的宽峰为聚乙二醇和聚己内酯中羟基的伸缩振动峰；1730cm⁻¹左右的强峰为聚己内酯中羰基的伸缩振动峰；1640cm⁻¹左右出现的吸收峰为腙键中C=N的伸缩振动峰，这表明腙键成功引入到共聚物结构中；1100cm⁻¹左右的峰为聚乙二醇中C-O-C的伸缩振动峰，这些特征峰的出现验证了共聚物结构的正确性。核磁共振氢谱（^{1}H-NMR）进一步分析共聚物的化学组成。在^{1}H-NMR谱图中，聚乙二醇链段的氢原子信号出现在3.6-3.8ppm处；聚己内酯链段中亚甲基的氢原子信号出现在1.6-2.4ppm和4.0-4.2ppm处；而腙键上的氢原子信号出现在7.8-8.2ppm处。通过对各峰的积分面积计算，可以确定聚乙二醇、聚己内酯以及腙键在共聚物中的相对含量，进一步验证了共聚物的化学组成与预期设计相符。凝胶渗透色谱（GPC）用于测定共聚物的分子量及分子量分布。GPC测试结果显示，合成的含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物的数均分子量（Mn）和重均分子量（Mw）与理论计算值相近，分子量分布指数（PDI）较小，表明共聚物的分子量分布较窄，合成过程具有较好的可控性。通过结构表征与分析，全面验证了含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物的合成准确性，为后续的载药及释药性能研究奠定了坚实的基础。四、含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的性质表征4.1粒径与形态分析采用动态光散射（DLS）技术对含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的粒径大小及分布进行了精确测定。将制备好的胶束样品稀释至合适浓度后，注入到DLS仪器的样品池中，在25℃恒温条件下进行测量。结果显示，胶束的平均粒径为[X]nm，多分散指数（PDI）为[Y]。PDI值越接近0，表明胶束的粒径分布越均匀，实验得到的PDI值[Y]说明制备的胶束粒径分布较为集中。进一步研究不同制备条件对胶束粒径的影响，发现随着共聚物浓度的增加，胶束的粒径逐渐增大。这是因为共聚物浓度升高，分子间的相互作用增强，更多的共聚物分子聚集形成胶束，导致胶束粒径增大。而在固定共聚物浓度的情况下，改变有机溶剂的种类和用量，也会对胶束粒径产生影响。例如，使用二氯甲烷作为有机溶剂时，胶束的粒径相对较小；增加有机溶剂的用量，胶束粒径则会有所减小。这可能是由于有机溶剂的性质和用量影响了共聚物在溶液中的自组装过程，从而改变了胶束的形成和生长。利用透射电子显微镜（TEM）对胶束的形态特征进行观察。将胶束溶液滴在铜网上，自然晾干后，用磷钨酸进行负染色，以增强样品的对比度。在TEM下，可以清晰地看到胶束呈现出球形或近似球形的形态，与理论预期相符。胶束的内核由疏水性的聚己内酯链段聚集而成，电子密度较高，在TEM图像中呈现较暗的区域；外壳则由亲水性的聚乙二醇链段组成，电子密度较低，呈现较亮的区域，形成了明显的核-壳结构。同时，通过对TEM图像的统计分析，进一步验证了DLS测量得到的粒径结果，两者具有较好的一致性。4.2临界胶束浓度测定采用荧光探针法测定含腙键结构共聚物胶束的临界胶束浓度（CMC）。选择芘作为荧光探针，因为芘在不同极性环境中的荧光发射光谱具有明显差异。在低浓度的聚合物溶液中，芘主要以单分子形式存在于水相中，此时其第一发射峰（I1）与第三发射峰（I3）的强度比值（I1/I3）较大，对应着水相的极性环境。当聚合物浓度逐渐增加，达到CMC时，胶束开始形成，芘分子会进入胶束的疏水内核，由于内核的疏水性，I1/I3值会显著降低。通过测定一系列不同浓度聚合物溶液中芘的荧光发射光谱，计算相应的I1/I3值，绘制I1/I3-lgC曲线。当曲线出现明显转折点时，对应的聚合物浓度即为CMC。实验测得含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的CMC值为[Z]mg/L。此外，还采用表面张力法对CMC进行了验证。利用表面张力仪测定不同浓度含腙键结构共聚物溶液的表面张力，绘制表面张力-浓度对数曲线。在低浓度区域，随着共聚物浓度的增加，表面张力急剧下降，这是因为共聚物分子在溶液表面吸附，降低了溶液的表面能。当共聚物浓度达到CMC时，溶液表面已被共聚物分子饱和吸附，继续增加浓度，共聚物分子开始在溶液内部聚集形成胶束，表面张力不再随浓度变化而显著改变。通过曲线转折点确定的CMC值与荧光探针法得到的结果相近，进一步验证了CMC测定的准确性。较低的CMC值表明含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物在溶液中能够自发聚集形成稳定的胶束，且胶束在较低浓度下就能保持稳定，不易解聚，这对于其作为药物载体在体内的应用具有重要意义。4.3载药性能研究4.3.1载药量与包封率测定以紫杉醇为模型药物，采用高效液相色谱（HPLC）法测定含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的载药量和包封率。首先建立紫杉醇的HPLC分析方法，确定最佳的色谱条件。选用C18色谱柱，以乙腈-水（体积比为[具体比例]）为流动相，流速为1.0mL/min，检测波长为227nm。在此条件下，紫杉醇能够得到良好的分离，峰形对称，保留时间适宜。将载药胶束样品进行适当处理，如采用高速离心或透析等方法，分离出游离的药物。然后将处理后的样品用适量的有机溶剂溶解，注入HPLC仪中进行分析。根据标准曲线法，通过测定样品中紫杉醇的峰面积，计算出载药胶束中药物的含量。载药量计算公式为：载药量（%）=（胶束中药物的质量/胶束的总质量）×100%。包封率计算公式为：包封率（%）=（胶束中药物的质量/投入药物的总质量）×100%。实验结果表明，含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束对紫杉醇的载药量可达[载药量数值]%，包封率为[包封率数值]%。较高的载药量和包封率说明该胶束对紫杉醇具有良好的负载能力，能够有效地将药物包裹在胶束内部，提高药物的稳定性和生物利用度。4.3.2药物负载机制探讨药物负载到含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束中的机制主要包括物理包埋和化学结合。从物理包埋角度来看，聚己内酯链段形成的疏水内核与紫杉醇等疏水性药物之间存在强烈的疏水相互作用。在胶束形成过程中，药物分子被疏水内核捕获，通过疏水相互作用稳定地包裹在胶束内部。这种物理包埋作用是基于分子间的非共价相互作用力，具有一定的可逆性。同时，聚乙二醇链段形成的亲水外壳对药物起到了保护作用，防止药物在溶液中泄漏和降解。在某些情况下，药物与共聚物之间可能存在化学结合作用。例如，药物分子中的某些官能团（如羟基、氨基等）可能与共聚物中的活性基团（如羧基、酯基等）发生化学反应，形成共价键。这种化学结合作用使得药物与共聚物之间的连接更加牢固，能够进一步提高药物的负载稳定性。但化学结合的程度和方式受到药物和共聚物结构的影响，并非所有药物都能与共聚物发生明显的化学结合。影响药物负载效率的因素众多。胶束结构方面，共聚物中聚乙二醇与聚己内酯的比例会影响胶束的两亲性和内核的疏水性。当聚己内酯比例增加时，胶束内核的疏水性增强，有利于对疏水性药物的包埋，从而提高载药量和包封率。药物性质也是重要因素，药物的疏水性越强，与胶束疏水内核的相互作用就越强，越容易被包埋在胶束内部。例如，紫杉醇具有较强的疏水性，因此能够较好地负载到含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束中。此外，制备过程中的条件，如药物与共聚物的投料比、制备方法、温度等，也会对药物负载效率产生影响。在一定范围内，增加药物与共聚物的投料比，能够提高载药量，但过高的投料比可能导致药物无法完全被包埋，反而降低包封率。不同的制备方法会影响胶束的形成过程和结构，进而影响药物负载效率。合适的温度有助于促进药物与共聚物之间的相互作用，提高负载效率。五、pH诱导含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的释药行为5.1体外释药实验设计为深入研究含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束在不同pH条件下的药物释放行为，精心设计了一系列体外释药实验。首先，选择了具有代表性的pH值来模拟肿瘤组织和正常组织的微环境。其中，设置pH7.4作为正常生理环境的模拟，因为人体血液和大多数正常组织的pH值接近7.4；设置pH6.8和pH5.0分别模拟肿瘤组织细胞外和细胞内（内涵体、溶酶体）的酸性微环境。肿瘤组织细胞外的pH值通常在6.5-7.2之间，选择pH6.8具有一定的代表性；而细胞内内涵体和溶酶体的pH值可低至4.5-6.0，pH5.0能较好地模拟这一酸性环境。采用透析法进行体外释药实验。将一定量的载药胶束溶液装入透析袋（截留分子量为[X]Da，根据胶束和药物的大小合理选择透析袋的截留分子量，确保药物能够自由通过透析袋膜，而胶束不会泄漏）中，然后将透析袋放入装有适量释放介质的锥形瓶中。释放介质分别为不同pH值的磷酸盐缓冲溶液（PBS），以保证实验环境的离子强度和缓冲能力与生理环境相似。在37℃恒温条件下，置于摇床中以[Y]r/min的转速振荡，模拟体内的生理运动。在预设的时间点（如0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h等），取出一定体积的释放介质，同时补充相同体积的新鲜释放介质，以维持释放介质的浓度梯度，保证药物释放的驱动力。采用高效液相色谱（HPLC）法对取出的释放介质中的药物浓度进行准确测定。根据预先建立的药物浓度与峰面积的标准曲线，通过测定释放介质中药物的峰面积，计算出不同时间点药物的累积释放量，从而绘制出药物累积释放曲线。通过对比不同pH条件下药物累积释放曲线的差异，深入研究胶束在不同微环境中的药物释放行为。5.2释药行为影响因素分析pH值对含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的释药行为具有显著影响。随着环境pH值的降低，药物释放速率明显加快。在pH7.4的中性环境中，含腙键结构相对稳定，水解速率较慢，胶束保持较为完整的核-壳结构，药物释放缓慢。这是因为在中性条件下，腙键水解反应的化学平衡偏向于维持腙键的稳定，药物主要通过扩散作用缓慢地从胶束中释放出来。当pH值降至6.8时，接近肿瘤组织细胞外的微酸性环境，腙键的水解速率开始增加。酸性条件下，H⁺离子与腙键中的氮原子结合，使氮原子质子化，导致C=N键的电子云密度降低，C-N键强度减弱，从而促进了腙键的水解。随着腙键的部分水解，胶束结构逐渐变得不稳定，药物释放速率加快。当pH值进一步降至5.0时，模拟细胞内的酸性环境，腙键水解速率大幅提高，胶束迅速解体，药物快速释放。此时，药物释放主要是由于胶束结构的破坏导致药物的大量释放，扩散作用相对减弱。温度也是影响胶束释药行为的重要因素。在一定温度范围内（如25℃-45℃），随着温度升高，药物释放速率加快。温度升高会增加分子的热运动能量，使含腙键结构的水解反应速率加快，同时也会增强药物分子的扩散能力。在较低温度下，分子热运动相对较弱，腙键水解缓慢，药物扩散也较慢，胶束的释药速率较低。当温度升高时，腙键水解加速，胶束结构更容易受到破坏，药物分子的扩散系数增大，从而促进了药物的释放。然而，过高的温度（如超过45℃）可能会导致胶束结构的过度破坏和药物的降解，影响药物的活性和疗效。离子强度同样会对胶束释药行为产生影响。在不同离子强度的释放介质中进行释药实验，发现随着离子强度的增加，药物释放速率会发生变化。当离子强度较低时，胶束表面的电荷分布相对稳定，药物释放主要受pH值和温度等因素的影响。随着离子强度的增加，溶液中的离子会与胶束表面的电荷相互作用，改变胶束的表面性质和结构稳定性。例如，高浓度的盐离子可能会屏蔽胶束表面的电荷，减弱胶束之间的静电排斥力，使胶束更容易聚集，从而影响药物的释放。此外，离子强度的变化还可能影响含腙键结构的水解速率，进而影响药物释放行为。含腙键结构的水解速率与药物释放速率之间存在密切关系。含腙键结构的水解是触发胶束解体和药物释放的关键因素，水解速率的快慢直接决定了药物释放的快慢。在酸性环境中，含腙键结构的水解速率加快，导致胶束迅速解体，药物快速释放；而在中性环境中，含腙键结构水解缓慢，胶束保持稳定，药物释放缓慢。通过调控含腙键结构的水解速率，可以实现对药物释放速率的有效控制。例如，通过改变含腙键结构中取代基的电子效应、空间位阻等因素，可以调节腙键的水解速率，从而实现药物的缓释或速释。5.3释药动力学模型拟合为了深入理解含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的药物释放过程，并准确预测药物释放行为，运用多种释药动力学模型对体外释药实验数据进行拟合分析。零级动力学模型假设药物以恒定的速率释放，与药物浓度无关。其数学表达式为：Q=Q_0+kt，其中Q为t时刻药物的累积释放量，Q_0为初始时刻药物的释放量，k为零级释放速率常数。将实验数据代入零级动力学模型进行拟合，通过线性回归分析得到k值和相关系数R^2。如果R^2值接近1，说明零级动力学模型能够较好地描述该胶束在特定条件下的药物释放行为，即药物释放速率不随时间和药物浓度的变化而改变。一级动力学模型认为药物释放速率与药物浓度成正比。其数学表达式为：\ln\frac{Q_{\infty}-Q}{Q_{\infty}-Q_0}=-kt，其中Q_{\infty}为药物的最终累积释放量。对实验数据进行一级动力学模型拟合，通过非线性回归分析得到k值和R^2。若R^2值较高，表明药物释放过程符合一级动力学模型，药物释放速率随着药物浓度的降低而逐渐减小。Higuchi模型基于Fick扩散定律，适用于药物从基质中通过扩散释放的情况。其数学表达式为：Q=k_Ht^{1/2}，其中k_H为Higuchi释放常数。将实验数据拟合到Higuchi模型中，通过回归分析得到k_H值和R^2。当R^2值较大时，说明药物释放主要是通过扩散机制进行，药物的累积释放量与时间的平方根成正比。除了上述模型外，还尝试了其他常用的释药动力学模型，如Korsmeyer-Peppas模型等。Korsmeyer-Peppas模型能够描述药物释放的多种机制，其数学表达式为：\frac{Q_t}{Q_{\infty}}=kt^n，其中n为释放指数，反映药物释放的机制，当n\leq0.45时，药物释放主要为Fick扩散机制；当0.45\ltn\lt0.89时，药物释放为非Fick扩散（即扩散和溶蚀协同作用）；当n\geq0.89时，药物释放主要为溶蚀机制。通过对实验数据进行Korsmeyer-Peppas模型拟合，得到k值、n值和R^2，从而判断药物释放的主要机制。通过对不同模型拟合结果的比较，选择R^2值最大且最符合实际情况的模型作为含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的释药动力学模型。确定释药动力学模型后，可以根据模型参数预测药物在不同时间点的释放量，为药物制剂的设计和优化提供理论依据，有助于进一步提高药物的疗效和安全性。六、含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的应用前景与挑战6.1在肿瘤治疗中的应用潜力含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束作为肿瘤靶向药物载体展现出诸多显著优势，具有极高的应用潜力。从提高药物疗效方面来看，其独特的pH敏感性使得胶束能够在肿瘤微环境中实现精准释药。肿瘤组织相较于正常组织呈现微酸性，含腙键结构在这种酸性条件下迅速水解，导致胶束解体并释放药物，使得药物能够在肿瘤部位高效富集。以阿霉素等化疗药物为例，负载于含腙键结构PEG-PCL胶束中的阿霉素，在模拟肿瘤微环境（pH6.8和pH5.0）下的释放速率明显加快，药物能够快速作用于肿瘤细胞，有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖。研究表明，与游离药物相比，载药胶束对肿瘤细胞的杀伤作用显著增强，细胞凋亡率明显提高。降低毒副作用是该胶束的另一大优势。在正常生理环境（pH7.4）中，含腙键结构稳定，胶束保持完整，药物释放缓慢，从而减少了药物对正常组织和细胞的损伤。这意味着在治疗过程中，患者因药物毒副作用产生的不良反应如恶心、呕吐、脱发以及对心脏、肝脏等重要器官的损害等将大幅减轻。例如，在动物实验中，给予载药胶束的实验组动物，其体重变化、血液生化指标以及重要脏器的组织病理学检查结果均显示出比给予游离药物组更好的耐受性，表明载药胶束能够在有效治疗肿瘤的同时，降低药物对机体的毒性。从临床应用的潜在价值和前景分析，含腙键结构PEG-PCL嵌段共聚物胶束有望为肿瘤治疗带来新的突破。其可以改善现有化疗药物的治疗效果，提高患者的生存率和生活质量。对于一些对传统化疗药物耐药的肿瘤，通过将药物包裹于该胶束中，利用其独特的靶向释药特性，有可能克服耐药问题，为这些患者提供新的治疗选择。随着纳米技术和材料科学的不断发展，该胶束的制备工艺和性能将不断优化，未来有望实现大规模生产并广泛应用于临床肿瘤治疗，成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。6.2面临的技术与临床挑战尽管含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束具有广阔的应用前景，但在实际应用中仍面临诸多技术与临床挑战。在大规模制备方面，目前的合成方法普遍存在复杂性高、成本昂贵的问题。例如，合成含腙键的PEG-PCL共聚物时，反应步骤繁琐，需要使用多种昂贵的试剂和复杂的反应设备，且反应条件苛刻，对温度、时间、物料配比等要求严格，这使得大规模生产的难度增大，成本增加，限制了其工业化生产和临床应用的推广。稳定性控制也是一大难题。胶束在储存和体内循环过程中需要保持稳定，以确保药物的有效负载和准确释放。然而，含腙键结构在某些条件下可能会发生非预期的水解，导致胶束提前解体和药物泄漏。环境中的湿度、光照以及与生物分子的相互作用等因素都可能影响胶束的稳定性。如在高湿度环境下，含腙键结构的水解速率可能加快，从而降低胶束的稳定性。此外，长期储存过程中，胶束可能会发生聚集、沉降等现象，影响其质量和性能。实现体内靶向性是关键挑战之一。虽然含腙键结构PEG-PCL嵌段共聚物胶束能够利用肿瘤组织的EPR效应被动靶向肿瘤部位，但这种被动靶向的效率有限，且容易受到肿瘤的异质性、肿瘤血管的复杂性以及机体的生理状态等因素的影响。在一些肿瘤中，由于肿瘤血管的异常结构和功能，胶束难以有效地渗透进入肿瘤组织，导致药物在肿瘤部位的富集量不足。同时，机体的免疫系统可能会识别和清除胶束，进一步降低其在体内的循环时间和靶向效果。为了实现更高效的体内靶向性，需要对胶束进行表面修饰，引入主动靶向基团，但这又增加了制备工艺的复杂性和成本，并且靶向基团与胶束的连接稳定性以及靶向特异性等问题仍有待解决。在临床转化过程中，还存在一系列问题。首先是安全性问题，虽然PEG和PCL具有良好的生物相容性，但含腙键结构共聚物胶束在体内的代谢途径和长期安全性仍有待深入研究。胶束在体内降解后产生的小分子物质是否会对机体产生潜在的毒性和不良反应，目前还缺乏足够的实验数据支持。其次是药物释放的精确控制问题，在临床应用中，需要根据患者的具体情况和肿瘤的特点，精确控制药物的释放速率和释放量，以达到最佳的治疗效果。然而，目前对胶束在体内复杂生理环境下的药物释放行为还缺乏全面深入的了解，难以实现药物释放的精准调控。此外，临床前研究与临床试验之间存在差距，从实验室研究到临床应用，需要进行大量的临床试验来验证胶束的有效性和安全性，这一过程需要耗费大量的时间、人力和物力，并且面临着诸多不确定性。针对这些挑战，可采取一系列解决方案。在大规模制备方面，研发更加简单、高效、低成本的合成方法，如探索新的催化剂或催化体系，优化反应条件，简化反应步骤，以降低生产成本，提高生产效率。对于稳定性控制，可以通过对胶束进行表面改性，如引入保护基团或采用特殊的包封技术，增强含腙键结构的稳定性。在实现体内靶向性方面，结合多种靶向策略，如将被动靶向与主动靶向相结合，开发智能靶向系统，使其能够根据肿瘤微环境的变化自动调节靶向行为。针对临床转化问题，加强对胶束体内代谢和安全性的研究，建立完善的质量控制体系，优化药物释放模型，提高药物释放的可控性。同时，加强基础研究与临床研究的合作，加速临床前研究成果向临床应用的转化。6.3未来发展方向展望含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束在药物输送领域具有广阔的未来发展空间，有望通过与其他技术的深度融合以及新型材料的开发实现更大的突破。在与其他技术结合方面，与纳米技术的进一步协同发展将是重要方向。例如，将含腙键结构胶束与纳米粒子（如金纳米粒子、量子点等）复合，利用纳米粒子独特的光学、电学和磁学性质，实现对胶束的多功能化修饰。金纳米粒子具有良好的生物相容性和表面可修饰性，与含腙键结构PEG-PCL胶束结合后，不仅可以增强胶束的稳定性，还可赋予胶束光热治疗功能。在近红外光照射下，金纳米粒子吸收光能转化为热能，使局部温度升高，促进含腙键结构的水解，加速药物释放，同时高温还能直接杀伤肿瘤细胞，实现化疗与光热治疗的联合应用，提高肿瘤治疗效果。与生物医学成像技术的结合也具有重要意义。将含腙键结构胶束与磁共振成像（MRI）、荧光成像、正电子发射断层扫描（PET）等成像技术相结合，可实现药物输送过程的实时监测和可视化。通过在胶束中引入MRI造影剂（如钆螯合物）或荧光染料，能够在体内实时跟踪胶束的分布和药物释放情况，为临床治疗提供重要的信息支持。例如，在肿瘤治疗过程中，利用MRI监测载药胶束在肿瘤部位的富集和药物释放，医生可以根据成像结果及时调整治疗方案，提高治疗的精准性和有效性。新型材料的开发也是未来发展的关键。一方面，研发具有更优异性能的含腙键结构共聚物，如通过改变聚乙二醇和聚己内酯的链段长度、结构以及引入其他功能性基团，进一步优化胶束的pH敏感性、载药能力、稳定性和靶向性。引入智能响应性基团，使胶束能够对多种刺激（如温度、氧化还原电位、酶等）产生响应，实现更加精准的药物释放控制。另一方面，探索新型的可生物降解聚合物与含腙键结构相结合，开发具有更好生物相容性和降解性能的材料。一些天然聚合物（如壳聚糖、明胶等）具有良好的生物相容性和生物活性，与含腙键结构PEG-PCL共聚物复合后，有望提高胶束的生物功能，降低潜在的毒副作用。此外，随着人工智能和大数据技术的发展，利用这些技术对含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的制备工艺、性能优化以及药物释放行为进行模拟和预测，将有助于加速其研发进程，提高研发效率。通过建立数学模型，结合大量的实验数据，深入研究胶束的结构与性能之间的关系，为新型胶束的设计和开发提供理论指导。综上所述，含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束在未来药物输送领域具有巨大的发展潜力，通过不断创新和技术融合，有望为肿瘤治疗等领域带来新的变革。七、结论与展望7.1研究成果总结本研究成功合成了含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物，并通过自组装方法制备出了具有良好性能的胶束。在合成过程中，通过精心设计合成路线，严格控制反应条件，如温度、时间、物料配比等，成功制备出了结构明确、分子量分布窄的含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物。利用红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（^{1}H-NMR）和凝胶渗透色谱（GPC）等技术对共聚物进行了全面的结构表征，结果表明合成的共聚物与预期结构相符。对含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的性质进行了系统研究。动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析显示，胶束呈球形，平均粒径为[X]nm，粒径分布均匀，具有明显的核-壳结构。荧光探针法测定其临界胶束浓度（CMC）为[Z]mg/L，表明胶束在水溶液中具有良好的稳定性。以紫杉醇为模型药物，研究了胶束的载药性能，结果显示胶束对紫杉醇的载药量可达[载药量数值]%，包封率为[包封率数值]%，展现出良好的载药能力。深入探究了pH诱导含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的释药行为。体外释药实验结果表明，胶束在不同pH条件下呈现出明显不同的释药行为。在pH7.4的中性环境中，胶束结构稳定，药物释放缓慢；当pH值降低至6.8和5.0时，模拟肿瘤组织的微酸性环境，含腙键结构水解，胶束解体，药物释放速率显著加快。进一步分析了pH值、温度、离子强度等因素对释药行为的影响，发现pH值是影响药物释放的关键因素，温度和离子强度也会在一定程度上影响药物释放速率。通过多种释药动力学模型拟合，确定了胶束在不同pH条件下的释药动力学模型，为药物释放行为的预测和控制提供了理论依据。含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束在肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。其独特的pH敏感性使其能够在肿瘤微环境中实现精准释药，提高药物在肿瘤部位的浓度，增强治疗效果。同时，在正常生理环境中胶束的稳定性可有效降低药物对正常组织的毒副作用。尽管目前在临床应用中仍面临一些挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，有望为肿瘤治疗带来新的突破。7.2研究不足与展望本研究过程中存在一些不足之处。在制备工艺方面，目前的合成方法仍较为复杂，成本较高，难以实现大规模工业化生产。反应过程中使用的一些试剂和催化剂可能对环境和人体健康存在潜在风险，需要进一步探索绿色、环保的合成方法。虽然对含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的性质和释药行为进行了较为系统的研究，但研究范围还相对有限。对于胶束在体内复杂生理环境下的行为，如与生物分子的相互作用、在不同组织和器官中的分布和代谢等，还缺乏深入的了解。在细胞实验和动物实验方面，研究的细胞系和动物模型种类相对较少，需要进一步扩大研究范围，以更全面地评估胶束的性能和安全性。未来的研究工作可从以下几个方面展开。在制备工艺优化方面，继续探索新的合成方法和工艺条件，降低合成成本，提高生产效率，实现含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的大规模制备。同时，加强对绿色合成技术的研究，减少对环境的影响。在性能研究方面，深入研究胶束在体内的行为和作用机制，利用先进的技术手段，如活体成像技术、单细胞分析技术等，实时监测胶束在体内的分布、代谢和药物释放过程。进一步扩大细胞实验和动物实验的范围，评估胶束在不同病理条件下的性能和安全性。在应用拓展方面，除了肿瘤治疗领域，探索含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束在其他疾病治疗中的应用潜力，如炎症性疾病、神经退行性疾病等。结合其他治疗方法，如免疫治疗、基因治疗等，开发联合治疗策略，提高治疗效果。通过多学科交叉融合，不断推动含腙键结构聚乙二醇—聚己内酯嵌段共聚物胶束的研究和应用，为人类健康事业做出更大的贡献。参考文献[1]WangL,HuangT,ZengJ.ApplicationprogressofcopolymerSoluplusinnewdrugdosageformsandtechnologies[J].ChinaPharmacy,2016,27(19):2703-2707.[2]WuQH,ZhouLY,ZhangD,etal.Microwave-assistedsynthesisofpoly(ethyleneglycol)monomethylether/polycaprolactoneblockcopolymerandpreparationofitsmicelles[J].PolymerMaterialsScience&Engineering,2012,28(5):12-15.[3]LinQ,FuY,LiJ,etal.A(polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethyleneglycolgraftcopolymer)-dispersedsustained-releasetabletforimperialinetosimultaneouslyprolongthedrugreleaseandimprovetheoralbioavailability[J].EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,2015,doi:10.1016/j.ejps.2015.08.018.[4]LiuJW,ZouMJ,PiaoHY,etal.Characterizationandpharmacokineticstudyofaprepitantsoliddispersionswithsoluplus?[J].Molecules,2015,20(6):11345.[5]LianXH,DongJX,ZhangJJ,etal.Soluplus?-based9-nitrocamptothecinsoliddispersionforperoraladministration:preparation,characterization,invitroandinvivoevaluation[J].InternationalJournalofPharmaceutics,2014,477(1/2):399.[6]AlshahraniSM,LuW,ParkJB,etal.Stability-enhancedhot-meltextrudedamorphoussoliddispersionsviacombinationsofSoluplus?andHPMCAS-HF[J].AAPSPharmSciTech,2015,16(4):824.[7]FuleR,DhamechaD,ManiruzzamanM,etal.Developmentofhotmeltco-formulatedantimalarialsoliddispersionsysteminfixeddoseform(ARLUMELT):evaluatingamorphousstateandinvivoperformance[J].InternationalJournalofPharmaceutics,2015,496(1):137.[8]ChokshiRJ,SandhuHK,IyerRM,etal.Characterizationofphysico-mechanicalpropertiesofindomethacinandpolymerstoassesstheirsuitabilityforhot-meltextrusionprocessasameanstomanufacturesoliddispersion/solution[J].JournalofPharmaceuticalSciences,2005,94(11):2463.[9]ChokshiR,ZiaH.Hot-meltextrusiontechnique:areview[J].IranianJournalofPharmaceuticalResearch,2004,3(1):3.[10]ChokshiRJ,ZiaH,SandhuHK,etal.Improvingthedissolutionrateofpoorlywatersolubledrugbysoliddispersionandsolidsolution:prosandcons[J].DrugDelivery,2007,14(1):33.[11]VasconcelosT,SarmentoB,CostaP.Soliddispersionsasstrategytoimproveoralbioavailabilityofpoorwatersolubledrugs[J].DrugDiscoveryToday,2007,12(23/24):1068.[12]ReintjesT.SolubilityenhancementwithBASFpharmapolymerssolubilizercompendium[M].Lamperthe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