潜伏性结核感染预防防治指南

潜伏性结核感染预防防治指南一、潜伏性结核感染的定义与流行病学意义潜伏性结核感染（LatentTuberculosisInfection,LTBI）是指结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,MTB）侵入人体后，机体免疫系统将病原体局限化，未引发活动性结核病变，无明显临床症状，无细菌学排菌，影像学也无活动性结核病灶，但机体持续存在MTB特异性细胞免疫应答的特殊感染状态。LTBI本身无传染性，但其是活动性结核病的“储备库”，控制LTBI是终结全球结核流行的核心环节。根据世界卫生组织（WHO）2023年全球结核病报告数据，全球目前约有17亿人存在LTBI，占全球总人口的近22%，约每4人中就有1名LTBI感染者。LTBI人群发生活动性结核病的终身风险为5%~10%，其中约50%的活动性病例发生在感染后的最初2年内，新近感染人群的发病风险显著高于远期潜伏人群。我国第五次全国结核病流行病学抽样调查结果显示，我国15岁及以上人群LTBI患病率为18.6%，估算全国LTBI总人数约为2亿，是全球LTBI负担最高的国家之一。每年我国新发活动性肺结核病例约80万~85万，其中超过80%的新发活动性病例来源于LTBI的内源性激活，这一特征决定了LTBI的筛查与干预是我国结核病防控战略中不可或缺的核心组成部分。WHO2016年提出的《终止结核病战略》明确将LTBI的主动筛查和预防性治疗列为优先行动事项，要求到2025年，所有符合指征的LTBI高危人群预防性治疗覆盖率达到90%，这一目标也是我国结核病防控“十四五”规划的核心要求之一。二、LTBI的高危筛查人群并非所有LTBI人群都需要主动筛查和干预，LTBI筛查的核心对象是LTBI感染后发病风险显著升高的高危人群，根据我国《潜伏性结核感染预防性治疗指南（2020年版）》和WHO推荐，将高危人群按发病风险从高到低分层如下：1.极高危人群：此类人群LTBI激活风险较普通人群升高10倍以上，必须常规开展LTBI筛查：（1）HIV感染者：HIV病毒攻击人体CD4+T淋巴细胞，导致机体对MTB的免疫力显著下降，HIV阳性的LTBI人群每年发生活动性结核病的风险为5%~10%，终身发病风险高达50%，是LTBI筛查干预的最高优先级人群。（2）活动性肺结核患者的密切接触者：尤其是涂阳肺结核、耐多药肺结核患者的家庭密切接触者，LTBI感染率可达30%~50%，是普通人群的2~5倍；其中<5岁儿童密切接触者发生活动性结核的风险是普通儿童的10倍以上。（3）准备接受或正在接受肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂治疗的患者：各类风湿免疫病、炎症性肠病患者常用的TNF-α抑制剂会显著抑制机体抗MTB免疫，LTBI人群接受TNF-α抑制剂治疗后，活动性结核发病风险升高2~10倍。（4）准备接受实体器官移植或造血干细胞移植的患者：移植后需要长期接受免疫抑制抗排异治疗，LTBI激活风险升高10倍以上。（5）矽肺（硅沉着病）患者：矽肺患者肺组织结构破坏，巨噬细胞功能受损，LTBI合并矽肺患者终身发病风险超过30%，是普通人群的30倍以上。2.高危人群：此类人群LTBI激活风险较普通人群升高2~10倍，推荐常规开展LTBI筛查：（1）长期接受大剂量糖皮质激素治疗者：剂量为泼尼松（或等效激素）每日≥15mg，疗程≥1个月的人群，LTBI激活风险升高3~5倍。（2）恶性肿瘤接受放化疗治疗者、血液系统恶性肿瘤患者：LTBI激活风险升高4~6倍。（3）糖尿病患者：糖尿病患者高糖环境抑制巨噬细胞杀菌能力，LTBI激活风险是普通人群的2~4倍，血糖控制不佳者风险升高可达6倍。（4）终末期肾病接受维持性透析治疗者：LTBI激活风险升高10~25倍。（5）其他免疫抑制剂治疗者：包括接受JAK抑制剂、B细胞清除剂等新型免疫抑制剂治疗的风湿免疫病、血液系统疾病患者。（6）<15岁儿童青少年LTBI阳性者：儿童青少年免疫功能尚未完全成熟，LTBI发病风险显著高于中老年人群。（7）羁押人员、养老院入住人员、学校聚集人群：此类场所人员密度大，感染MTB的概率高，且多为易感人群，推荐定期开展LTBI筛查。（8）体重指数（BMI）<18.5kg/m²的营养不良人群、长期酗酒、每日吸烟超过20支的人群：LTBI激活风险升高1.5~2倍。三、LTBI的检测与诊断LTBI诊断遵循“先排除活动性结核，后明确潜伏感染”的核心原则，所有LTBI疑似人群必须先完成活动性结核排除，才能诊断LTBI并启动预防性治疗。1.活动性结核排除流程：所有接受LTBI筛查的高危人群，首先询问是否存在咳嗽、咳痰≥2周、咯血、低热、盗汗、乏力、体重下降等活动性结核可疑症状；对所有可疑症状者和LTBI检测阳性者，常规开展胸部X线检查，对X线异常或高危人群（如免疫抑制人群）推荐直接进行胸部CT检查，胸部CT对隐匿性结核病灶的检出率较X线提高30%以上；对肺部有可疑病灶者，留取痰标本完成抗酸染色涂片、XpertMTB/RIF（结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测）及MTB培养，必要时进行支气管镜检查、结核分枝杆菌核酸检测，完全排除活动性结核病后，方可诊断LTBI。2.LTBI常用检测方法：目前临床常用的LTBI检测方法分为结核菌素皮肤试验（TST）和γ干扰素释放试验（IGRA）两类，两类方法的特点如下：（1）结核菌素皮肤试验（TST）：操作方法为前臂掌侧皮内注射5TU结核菌素纯蛋白衍生物，48~72小时后测量注射部位硬结的平均横径和纵径，计算平均直径判断结果。判断标准：①对于HIV感染者、免疫抑制人群、活动性肺结核密切接触者，硬结平均直径≥5mm判定为LTBI阳性；②对于普通人群，硬结平均直径≥15mm判定为LTBI阳性。TST的优势为成本低廉、操作简便、适合大规模人群筛查；劣势为：①接种过卡介苗（BCG）的人群会出现交叉阳性反应，特异性较低，约为60%~80%；②免疫功能低下人群容易出现假阴性，灵敏度仅为50%~70%；③容易受到非结核分枝杆菌感染的干扰。（2）γ干扰素释放试验（IGRA）：原理为检测MTB特异性抗原（ESAT-6、CFP-10）刺激外周血淋巴细胞后释放的γ干扰素水平，判断是否存在MTB特异性感染，目前国内常用的检测方法为T-SPOT.TB和QFT-GIT两种，结果按试剂盒说明书判定阳性/阴性。IGRA的优势为：①不受卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染的干扰，特异性可达90%以上；②免疫功能低下人群的灵敏度显著高于TST，可达80%~85%；劣势为检测成本较高，需要实验室检测条件，不适合大规模基层筛查。3.LTBI诊断流程推荐：①对于接种过卡介苗的人群、免疫抑制人群、HIV感染者，优先选择IGRA进行检测；②对于大规模人群筛查，可以选择TST进行初筛，TST阳性者再用IGRA复核；③对于极高危人群，建议两种方法联合检测，任意一种阳性即可判定为LTBI阳性，提高检出率；④<5岁儿童密切接触者，若检测结果为阴性，建议3个月后重复检测，排除窗口期感染。四、LTBI的预防性治疗预防性治疗是降低LTBI人群发生活动性结核病风险最有效的手段，规范完成预防性治疗可以降低60%~90%的发病风险。1.预防性治疗的适应症与禁忌症适应症：所有LTBI阳性的高危人群，均推荐进行预防性治疗，具体包括：①HIV感染者LTBI阳性；②活动性肺结核患者密切接触者LTBI阳性，尤其是<5岁儿童；③准备接受TNF-α抑制剂、器官移植、恶性肿瘤放化疗等免疫抑制治疗的LTBI阳性者；④矽肺、终末期肾病透析、糖尿病合并LTBI阳性者；⑤实体器官或造血干细胞移植后LTBI阳性者；⑥<15岁儿童青少年LTBI阳性者。对于年龄超过65岁、合并严重基础疾病的LTBI阳性人群，需要评估获益风险比，获益大于风险时推荐进行预防性治疗。禁忌症：①绝对禁忌症：对预防性治疗所用药物过敏，急性肝功能衰竭、失代偿期肝硬化等严重肝肾功能不全无法耐受药物治疗；②相对禁忌症：慢性活动性肝炎、酗酒、妊娠，需要评估后选择合适方案。2.推荐治疗方案目前国内外指南推荐的LTBI预防性治疗方案分为长程方案和短程方案，短程方案的治疗依从性显著高于长程方案，优先推荐短程方案，具体方案如下：（1）3个月每周1次异烟肼联合利福喷丁方案（3HP方案）：为WHO和我国指南优先推荐的短程方案，适用于年龄≥2岁的所有LTBI高危人群，包括HIV感染者（无严重药物相互作用者）。剂量：异烟肼（INH）每次900mg，利福喷丁（RFT）每次600mg（体重<50kg者利福喷丁剂量调整为450mg），每周口服1次，总给药次数12次，疗程3个月。方案优势：疗程短，服药次数少，全程督导下治疗完成率可达85%~90%，保护率可达80%以上，与6个月异烟肼单药方案疗效相当，不良反应发生率相似。注意事项：利福喷丁为肝药酶诱导剂，与抗HIV药物、抗凝药、降糖药、抗癫痫药等合用时需要调整药物剂量，需咨询相关专科医师调整用药方案。（2）3个月每日1次异烟肼联合利福平方案（3HR方案）：适用于所有年龄段LTBI人群，包括<2岁儿童。剂量：INH每日10mg/kg（最大剂量300mg），利福平（RFP）每日10mg/kg（最大剂量600mg），每日顿服，疗程3个月。方案优势：疗效与3HP方案相当，适合无法接受每周督导服药的人群，完成率约为70%~80%，保护率约为75%~80%。（3）6~9个月每日异烟肼单药方案（6H/9H方案）：是传统经典方案，适用于无法耐受利福平类药物的人群。剂量：INH每日10mg/kg（最大剂量300mg），每日顿服，疗程6~9个月。方案优势：成本低廉，单药服用方便；劣势：疗程长，完成率较低，仅为50%~60%，保护率完成6个月疗程约为65%，完成9个月疗程约为80%。推荐常规补充维生素B6每日10mg，预防周围神经炎，尤其适用于营养不良、糖尿病、酗酒人群。（4）4个月每日利福平单药方案（4R方案）：适用于异烟肼耐药的LTBI人群，或者无法耐受异烟肼的人群。剂量：RFP每日10mg/kg（最大剂量600mg），每日顿服，疗程4个月，保护率约为65%~75%。（5）耐多药肺结核密切接触者LTBI处理：对于密切接触耐多药肺结核患者的LTBI人群，需要根据传染源的药敏结果选择方案，推荐至少包含2种敏感药物，常用方案为利福平联合莫西沙星，疗程6个月，需要在专科医师指导下进行治疗和监测。3.不良反应监测与处理预防性治疗的整体不良反应发生率较低，严重不良反应发生率不足1%，规范监测可以有效降低不良事件风险：（1）肝毒性：是异烟肼、利福平、利福喷丁最常见的不良反应，严重肝毒性发生率约为0.1%~0.2%，老年人、酗酒人群、慢性乙型/丙型肝炎病毒感染者、妊娠女性发生率升高。监测要求：治疗前常规检测肝功能，治疗期间每4~6周复查一次肝功能，若出现食欲不振、恶心呕吐、右上腹疼痛、皮肤巩膜黄染等症状，立即停药并就医。处理：若转氨酶升高小于3倍正常值上限，无明显症状，可以在保肝治疗下继续观察；若转氨酶升高超过3倍正常值上限，或出现黄疸、临床症状，立即停药，保肝治疗后肝功能恢复后调整治疗方案。（2）胃肠道反应：轻度恶心、上腹不适、食欲下降较为常见，多数可以自行缓解，无需停药，症状严重者可以对症处理后调整服药时间（改为睡前顿服）。（3）过敏反应：表现为皮疹、瘙痒、发热，严重者可出现过敏性休克、急性溶血，轻度过敏可以给予抗组胺药物治疗，严重过敏立即停药，永久停用相关药物，更换治疗方案。（4）其他不良反应：异烟肼可引起周围神经炎，表现为手脚麻木、感觉异常，补充维生素B6即可缓解；利福平类药物可导致尿液、汗液、泪液等分泌物变成橙红色，属于正常现象，需要提前告知患者，避免恐慌，无需特殊处理。（5）特殊人群用药：妊娠期间LTBI，若为极高危人群必须治疗者，推荐使用异烟肼单药方案，补充维生素B6，全程监测肝功能，避免使用利福喷丁和氟喹诺酮类药物；哺乳期女性完成预防性治疗后可以正常哺乳。五、不同特殊人群LTBI防治要点1.HIV合并LTBI：所有HIV感染者无论CD4+T淋巴细胞计数水平，都需要每年进行一次LTBI筛查，排除活动性结核后，LTBI阳性者必须启动预防性治疗。优先推荐3HP方案，若存在药物相互作用，可以选择6个月异烟肼单药方案。规范预防性治疗可以降低HIV感染者活动性结核发病风险60%以上，降低全因死亡率30%以上。2.<5岁儿童LTBI：<5岁儿童是LTBI发展为活动性结核的高风险人群，活动性肺结核密切接触者<5岁儿童，排除活动性结核后，无论LTBI检测结果如何，若无法完成规律随访，都推荐进行预防性治疗；LTBI阳性者必须完成全程预防性治疗。年龄≥2岁儿童推荐3HP方案，<2岁儿童推荐3HR方案或6H方案，儿童预防性治疗不良反应发生率显著低于成人，整体安全性良好。3.免疫抑制人群LTBI：准备接受TNF-α抑制剂等免疫抑制治疗的患者，必须在治疗前完成LTBI筛查和活动性结核排除，LTBI阳性者必须先完成预防性治疗，停药1~2个月后再启动免疫抑制治疗；治疗期间每6个月进行一次结核筛查，监测LTBI激活情况。器官移植后LTBI阳性者，建议在移植后病情稳定后启动预防性治疗，全程监测药物相互作用和不良反应。