肝炎病毒专业知识宣讲专家讲座

第二十九章肝炎病毒

Hepatitisvirus肝炎病毒专业知识宣讲第1页病毒性肝炎世界性传染病传染性强传输路径复杂流行广泛发病率较高概述肝炎病毒专业知识宣讲第2页病毒性肝炎临床特征

乏力食欲减退恶心、呕吐肝肿大肝功效损害黄疸概述肝炎病毒专业知识宣讲第3页与肝脏炎症相关病毒肝炎病毒巨细胞病毒（CMV)EB病毒（EBV)黄热病毒概述肝炎病毒专业知识宣讲第4页肝炎病毒类型甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒（HCV)丁型肝炎病毒（HDV)戊型肝炎病毒（HEV)消化道传输,急性肝炎,不转为慢性及携带者血行传输,急慢性肝炎,并与肝硬化、肝癌相关缺点病毒,HBV为其辅助病毒其它肝炎病毒（HGV、TTV)肝炎病毒专业知识宣讲第5页

甲型肝炎病毒甲型肝炎病原体甲型肝炎

世界性急性传染病占病毒性肝炎50％年发病数超出200万第一节

甲型肝炎病毒（HepatitisBVirus)肝炎病毒专业知识宣讲第6页1973年Feinstone首次从病人粪便中发觉HAV1979年Provost和Hilleman首次用原代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细胞培养病毒成功概述肝炎病毒专业知识宣讲第7页1.形态与结构

小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属

无包膜，直径27~32nm

基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸电镜下两种颗粒同时存在实心：有感染性，有抗原性空心：无感染性，有抗原性生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第8页HAV电镜图生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第9页

编码区只有一个开放读码框架（ORF）

分为P1、P2、P3功效区P1区编码VP1、VP2、VP3.VP4P2和P3区编码病RNA多聚酶、蛋白酶等非

结构蛋白生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第10页HAV基因组结构生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第11页VP1VP2衣壳蛋白,含中和抗原决定簇VP3VP4小分子多肽VPgRNA多聚酶,参加复制起始NS参加病毒复制过程HAV基因组编码蛋白质生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第12页2.抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶剂

耐酸：在pH3酸性环境中稳定

不耐热：100℃5min可使之灭活

在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第13页3.培养特征易感动物：

黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴允许性细胞：Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4）

人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等在培养细胞中生长迟缓，无CPE生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第14页4.抗原性HAV抗原性稳定，仅有一个血清型

衣壳蛋白VP1、VP2、VP3含有抗原性，

可诱导产生中和抗体

生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第15页

传染源：患者、隐性感染者

传输路径：

粪口路径传输

亲密接触传输

潜伏期15～50d（平均30d)致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第16页HAV（污染水源、食物、海产品等)

口咽部、唾液腺

肠黏膜或局部淋巴结

病毒血症

肝脏

肝细胞变性、坏死（急性肝炎)

致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第17页甲型肝炎临床特征

肝脾肿大

黄疸

转氨酶升高

血胆红素升高

恶心、呕吐、食欲减退、发烧普通为自限性疾病,预后良好,不发展成慢性肝炎和慢性携带者。

致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第18页

NK细胞杀伤作用

肝细胞溶解特异性细胞免疫IFN-γ分泌增加,促进肝细胞表示HLA,HLA介导CTL对肝细胞细胞毒作用增强。

致病与免疫机制致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第19页

免疫力持久

特异性体液免疫:HAVIgM:在感染早期即出现，维持两个月左右HAVIgG:在急性期后期或恢复期早期出现，可

维持多年，对再感染有免疫保护作用。致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第20页甲型肝炎临床经过与免疫反应致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第21页HAV-IgM检测:

早期、快速诊疗最可靠血清学指标HAV-IgG检测:

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫

效果评价或流行病学调查微生物学检验法肝炎病毒专业知识宣讲第22页病原学检验：RT-PCR法检测HAVRNAELISA法检测HAV抗原（及早)

免疫电镜法检测病毒颗粒微生物学检验法肝炎病毒专业知识宣讲第23页普通性预防

卫生宣传

保护水源

加强粪便管理

搞好饮食卫生毛蚶防治标准肝炎病毒专业知识宣讲第24页

特异性预防

减毒活疫苗：我国研制HAV减毒活疫苗（H2株)为宿主适应性突变株，抗原性优于国外F减毒株

灭活疫苗防治标准肝炎病毒专业知识宣讲第25页无症状携带者重症肝炎急性肝炎慢性乙肝与肝硬化和肝癌亲密相关第二节

乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus)HBV感染临床类型肝炎病毒专业知识宣讲第26页HBV流行久远、传输广泛，是全球性公共卫生问题：全球3.5亿人携带HBV我国为高流行区

感染率60%HBsAg携带率8%~10%

慢性乙肝病人1000万80%原发性肝癌与HBV慢性感染相关第二节

乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus)肝炎病毒专业知识宣讲第27页乙型肝炎病毒

（HepatitisBVirus,HBV)肝炎病毒专业知识宣讲第28页历史回顾1965Blumberg发觉"澳大利亚抗原”1970Dane发觉病毒颗粒1973Feinstone发觉HAV颗粒1975制备血源性乙肝疫苗1976干扰素用于治疗慢性乙肝1986重组HBV疫苗进入市场1986Provost研制出HAV疫苗1989Choo发觉HCV1990Reyes发觉HEV1999拉米夫定被FDA和SDA同意PEG干扰素用于HCV治疗肝炎病毒专业知识宣讲第29页病原学1963年:Blumberg—澳大利亚土著人血清中—新抗原—澳抗1968年:确定该抗原与肝炎相关—hepatitisassociatedantigen,HAA—HBsAg乙型肝炎病毒1970年：Dane证实了乙型肝炎病毒颗粒——Dane颗粒。1978年：美国发觉—野生土拨鼠肝癌发生率—高土拨鼠肝炎病毒(woodchuckhepatitisvirus,WHV);1980年：美国，野生地松鼠发觉地松鼠肝炎病毒(GHV);1981年：我国启东县肝癌高发区，患肝癌麻鸭——鸭乙型肝炎病毒(duckhepatitisvirus,DHV)。肝炎病毒专业知识宣讲第30页病原学—生物学性状形态乙型肝炎病毒小球形颗粒:22nm，由空心病毒胞膜组成，HBsAg，不含核酸，无感染性管形颗粒：22nm/100~700nm，小球形颗粒连接而成;Dane颗粒:结构完整并含有感染性HBV颗粒，又称大球形颗粒，42nm。肝炎病毒专业知识宣讲第31页小球形颗粒管形颗粒Dane颗粒病原学—生物学性状形态乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第32页结构外衣壳脂质双层

HBsAg核心结构外衣壳和关键结构。关键表面

关键内部病原学—生物学性状乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第33页外衣壳：病毒表面结构，相当于普通病毒包膜，由脂质双层和病毒蛋白组成。病毒蛋白有表面抗原（HBsAg)、前S1抗原（preS1)、前S2抗原（preS2)。外衣壳和关键结构。病原学—生物学性状结构乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第34页外衣壳和关键结构。核心结构关键表面

关键内部即内衣壳,含HBcAg、HBeAg。含双链环状DNA和DNA多聚酶,其DNA多聚酶还含有逆转录酶活性(逆转录DNA病毒)病原学—生物学性状结构乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第35页S：表面抗原基因Pre-S2：前表面抗原2基因C：关键抗原基因PreC：前关键抗原基因X：X基因P：P基因Polymerase：多聚酶基因RNaseH：RNA酶H基因S-mRNA：转录SmRNAC-mRNA：转录CmRNADR1.DR2：直接重复序列1.2乙型肝炎病毒基因结构模式图乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第36页乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第37页病原学—复制方式方式:以病毒核酸为模板，进行自我复制。过程:吸附、穿入、脱壳、生物合成、组装与释放。复制过程与特点:

以负链为模板，在病毒DNA多聚酶催化下延长并修补正链DNA裂隙区，形成环状双链DNA;

在细胞RNA多聚酶作用下，以负链DNA为模板，转录形成长

度分别为0.8kb,2.1kb,2.4kb和3.5kbRNA;乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第38页复制过程与特点:0.8kbRNA

编码HBxAg;2.1kbRNA编码PreS2.HBsAg；病原学—复制方式乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第39页复制过程与特点:2.4kbRNA不但作为mRNA转译出外衣壳蛋白、而且能够

单独转录和翻译成HBsAg,PreS1和PreS2;3.5kbRNA

翻译HBcAg、HBeAg等内衣壳蛋白；

作为HBV负链DNA合成模板（逆转录)—前基因组;病原学—复制方式乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第40页复制过程与特点:

前基因组、蛋白引物和DNA多聚酶——组装——病毒内衣壳；

在DNA多聚酶逆转录酶活性作用下，以前基因组RNA为模板，

逆转录出全长HBADNA负链，基因组RNA被降解；

以DNA负链为模板，复制正链DNA（长短不一)；HBV复制过程中有逆转录过程，病毒DNA有可能整合于靶细胞

染色体中。病原学—复制方式乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第41页病原学—复制方式乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第42页表面抗原(HepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)关键抗原(HepatitisBcoreantigen,HBcAg)e抗原(HepatitisBeantigen,HBeAg)病原学—抗原组成乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第43页病原学—抗原组成—HBsAg化学组成:二聚体糖蛋白、gp27+p24。抗原分型:adr、adw、ayr、ayw亚型，交叉保护。各亚型地理分布adr亚型主要分布在亚洲及太平洋地域,adw亚型主要见于北欧,美洲及澳洲,ayw亚型主要在非洲,中东和印度,ayr亚型罕见。

在我国主要是adr亚型,

但广西东北部则主要为adw亚型,

西藏,新疆及内蒙则有ayw亚型为主。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第44页病原学—抗原组成—HBsAg存在形式:血清中有小球形颗粒、管形颗粒、Dane颗粒。血清检出:表明HBV感染。诱导免疫:表面抗体(抗-HBs)，保护性中和抗体乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第45页病原学—抗原组成—HBcAg存在形式:Dane颗粒内衣壳、表示于感染肝细胞表面。血清检出:不易在血液中检出。抗原作用:HBcAg诱导关键抗体（抗－HBc)产生，为非保护性抗体。

血清中检出抗－HBcIgM，提醒HBV在肝细胞内复制。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第46页病原学—抗原组成—HBeAg存在形式:表示于感染肝细胞表面，

分泌到血清中。血清检出:提醒HBV在肝细胞内复制，

血清含有高感染性。抗原作用:诱导产生e抗体(抗-Hbe)，

有一定保护作用，

但需排除HBVPreC区变异株乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第47页病原学—感染动物与细胞培养动物模型:黑猩猩是最易感动物，用于研究HBV发病机理，

考查疫苗免疫效果和安全性。其它模型:鸭乙型肝炎病毒类似人类乙型肝炎病毒，鸭作为动物模型，筛选抗HBV药品、研究免疫耐受机制。细胞培养:常规细胞培养不成功，但经过HBVDNA转

染细胞，分泌病毒抗原或产生Dane颗粒。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第48页病原学—抵抗力对理化原因抵抗力较强。对低温、干燥、紫外线和普通消毒剂（70%乙醇)均耐受。100℃10min、0.5%过氧乙酸处理可灭活HBV。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第49页流行病学—

传染与传输传输：全球范围：3.5亿HBsAg携带者，5%人口为HBV慢性感染，

每年有5千万新增感染者，100~200万人死于与

乙肝相关疾病；全球60亿人口中四分之三人口t生活在流行区中国：1.2亿多患者和无症状HBV携带者，检出率达9.8%。

现有慢性乙型肝炎病人约为1000万，年感染率7%。

每年死于乙肝相关肝炎肝癌疾病约27万乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第50页流行病学—

传染与传输传染源:乙型肝炎患者和无症状HBV携带者，后者危害性更大。传输路径:血液中微量病毒经过微小皮肤和粘膜伤口

侵入机体，造成感染。

血液、血制品等传输

母婴垂直传输

性传输乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第51页流行病学—中国乙型肝炎特点我国约有40%-60%人群曾受到过HBV感染威胁。表现急性乙肝仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，

慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20%。急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第52页致病机理致病机理:普通认为免疫病理反应造成肝细胞损伤，

而且免疫应答强弱决定了乙型肝炎临床

表现多样化和患者转归。免疫病理:

细胞免疫应答;

体液免疫应答;

本身免疫反应;

免疫逃逸与免疫耐受。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第53页致病机理细胞免疫应答病理反应病毒蛋白诱导细胞免疫应答。效应T细胞:CD8+CTL、CD4+Th1细胞。受感染肝细胞表示病毒抗原、靶细胞。

乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第54页

临床意义:致病机理体液免疫应答病理反应III型超敏反应:

免疫复合物沉积引发肝外损伤

肝毛细血管栓塞:急性肝坏死。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第55页

临床意义:致病机理本身免疫反应本身抗原:病毒感染使本身抗原暴露，

如肝细胞膜肝特异性脂蛋白抗原。免疫机制:细胞免疫、体液免疫。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第56页

临床意义:致病机理免疫逃逸与免疫耐受免疫逃逸:病毒变异、逃逸免疫攻击。免疫耐受:不成熟免疫系统接触病毒、

免疫细胞凋亡，无症状HBV

携带者、慢性肝炎。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第57页

临床意义:致病机理急性肝炎潜伏期前驱期—1-2周，疲乏不适，低热，胃肠道症状，右腹部不适，疼痛，肝大黄疸期—以上症状加重，但发烧减退，黄疸（巩膜黄染、浓茶样尿)，可连续1个月，转氨酶升高，肝功异常恢复期—症状减退，肝功正常重症肝炎：急性肝炎发展而来，急性肝坏死慢性迁延性肝炎—急性肝炎连续性，普通在12个月慢性活动性肝炎—慢性进行性损害，或时好时坏，经常活动，可发展成坏死性肝硬化乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第58页急性乙型肝炎

临床意义:致病机理乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第59页慢性乙型肝炎

临床意义:致病机理乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第60页

临床意义:致病机理HBV与原发性肝癌因果关系不确定。HBV感染与原发性肝癌发生亲密相关。证据:

流行病学调查;

核酸杂交技术;

动物试验。乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第61页肝功效(主要为丙氨酸氨基转移酶ALT)乙肝病毒感染标志物※HBV-DNA※两对半:抗原抗体外膜——————HBsAgHBsAb

核壳分泌蛋白——HBeAgHBeAb

核壳结构蛋白——HBcAb

肝组织病理学检验AFP

HBV感染诊疗乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第62页谷丙转氨酶（ALT)主要存在于肝细胞中。当肝脏发生炎症、坏死时，ALT就会从肝细胞内大量释放入血，造成血清中ALT升高，所以ALT升高是判断肝细胞损害一个敏感指标。不过除了病毒性肝炎外，其它类型肝炎或肝脏疾病，ALT也会升高。

HBV感染诊疗----ALT乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第63页

抗原抗体外膜HBsAgHBsAb核壳分泌蛋白HBeAgHBeAb核壳结构蛋白HBcAgHBcAbDNAHBV-DNA

HBV感染诊疗----病毒感染标志物乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第64页

HBsAgHBeAg抗HBs抗HBe抗HBcIgM抗HBcIgG结果分析

+－－－－－HBV感染者或无症状携带者

+

+－－+－急性或慢性乙型肝炎

+－－+－+急性感染趋向恢复

+

+－－++急性或慢性乙型肝炎

或无症状携带者

－－++－+乙型肝炎恢复期

－－－－－+既往感

－－+－－－既往感染或接种过疫苗HBV感染诊疗----HBV抗原,抗体临床检测分析乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第65页两对半检验HBsAg,HBsAbHBeAg,HBeAbHBcAb大三阳HBsAg(+),HBeAg(+),HBcAb(+)小三阳HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第66页cccDNA顽固定居核内,半哀期长,肝细胞半寿期长,它又随细胞分裂进入子代,现有药无效易整合入细胞DNA易变异产生准种易引发免疫耐受和部分耐受抗HBV治疗难点--cccDNA普通35--50天cccDNA构象改变后与核蛋白结合其半衰很长乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第67页抗HBV治疗难点—HBV变异逆转录病毒依靠本身DNAP由前基因RNA转录为负链DNA,此酶缺乏自我校正功效,易变异,最近研究点AA变异产生1/30在免疫压力下;药品压力下(核苷类似物;干扰素等);疫苗;抗乙肝高价免疫球蛋白常见有C,前C基因变异乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第68页HBV基因分A,B,C,D,E,F,G,H八个型,B,C,型轻易产生前C和C基因变异亚洲主要为B,C,型,亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性乙型肝炎中,前C变异约40%,C开启子变异约30%我国约25%对IFN较耐药抗HBV治疗难点—HBV变异乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第69页无特效疗法α-IFN拉米夫定（lamivudine)泛昔洛韦（famciclovir)有一定疗效单磷酸阿糖腺苷（Ara-A)

治疗乙型肝炎病毒肝炎病毒专业知识宣讲第70页第三节丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus)

曾被称为肠道外传输非甲非乙型肝炎（PT-NANB)，1989年命名为HCV肝炎病毒专业知识宣讲第71页形态与结构病毒颗粒呈球型,有包膜直径约50nm生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第72页HCV基因结构和功效

基因组为+ssRNA,9.5kb

仅有一个长开放阅读框架（ORF)

CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS55’3’生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第73页C区编码关键蛋白,组成病毒核衣壳

关键蛋白抗原性强,含有多个CTL识别位点。E1区和E2/NS1区编码包膜糖蛋白E1和E2

含有高度变异性,造成免疫逃逸作用是病毒在体内连续存在、感染易于慢性化主要原因。生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第74页生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第75页

培养特征

有严格宿主限制性黑猩猩为敏感动物体外培养困难生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第76页

主要经血液及血制品传输

潜伏期短（7～33天)

感染易于慢性化40%～50%丙肝患者可转变成慢性肝炎致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第77页

部分可发展成肝硬化和肝癌20%慢性肝炎可发展成肝硬化

肝癌患者血中抗-HCV阳性率高HCV与HBV重合感染易发展成重症肝炎

免疫力不稳定、不持久致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第78页

致病机制

病毒直接致病作用

病毒在肝细胞内复制,直接损伤肝细胞

免疫病理作用

特异性CTL对肝细胞杀伤作用致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第79页1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA

用于丙型肝炎快速诊疗

2.ELISA法检测特异性抗体

用于丙型肝炎诊疗、筛选献血员和流行病学调查微生物检验法肝炎病毒专业知识宣讲第80页

缺乏有效疫苗缺乏特效药品最惯用药品IFN-α主要预防办法

筛选供血员控制血制品防治标准肝炎病毒专业知识宣讲第81页第四节丁型肝炎病毒(HepatitisDvirus)

为缺损病毒，其辅助病毒为HBV

球形，关键为RNA与HDAg，其衣壳为HBV外衣壳（HBsAg)

传输方式与HBV相同

与HBV共同感染或重合感染，易发生重症肝炎，死亡率高

如能抑制HBV，HDV则不能复制肝炎病毒专业知识宣讲第82页形态与结构：HDV为缺点RNA病毒球形，直径35～37nm，有包膜病毒颗粒内部由HDVRNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg)组成生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第83页基因组：

－ssRNA，约1.7kb编码丁型肝炎病毒抗原（HDVAg)包膜蛋白HBsAg由HBV编码必须与HBV共感染才能复制完整病毒颗粒抑制HBV增殖，HDV亦不能复制生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第84页

HDAgHDV形态和结构图生物学性状肝炎病毒专业知识宣讲第85页传输路径:

与乙型肝炎相同HDV感染临床类型:

可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第86页感染方式:

有联合感染或重合感染两种方式联合感染:HBV和HDV同时感染重合感染:HBV感染者再发生HDV感染造成原有乙型肝炎病情加重与恶化致病性与免疫性肝炎病毒专业知识宣讲第