药品不良反应监测工作指南（试行）

药品不良反应监测工作指南（试行）一、监测主体与职责（一）主体范围我国境内药品上市许可持有人（以下简称MAH）、药品生产企业、药品经营企业、各级各类医疗机构、疾病预防控制机构、接种单位是药品不良反应监测的责任主体，县级以上药品监督管理部门所属的药品不良反应监测机构（以下简称ADR监测机构）负责本辖区药品不良反应监测的技术工作。（二）各主体核心职责1.MAH是药品全生命周期不良反应监测的第一责任人，应当履行以下职责：建立覆盖药品研发、上市销售、临床使用全流程的不良反应监测体系，设立专门的不良反应监测部门，制定内部监测管理制度和工作流程；主动收集全渠道药品不良反应信息，按要求完成报告上报、信号挖掘、风险评估工作，按规定提交药品安全性更新报告；对已识别的药品安全风险及时采取控制措施，配合监管部门开展调查处置；组织开展对下游经营企业、合作医疗机构的不良反应监测培训，开展安全用药科普宣传。2.非持有药品批准文号的药品生产企业，应当配合MAH开展不良反应监测，建立企业内部监测流程，收集生产环节关联的不良反应线索，按要求上报获知的不良反应信息，配合开展产品质量排查和风险调查。3.药品经营企业：药品批发企业应当设立专门的不良反应监测岗位，配备专职人员，收集客户和消费者反馈的不良反应信息，及时上报；药品零售企业应当配备专兼职监测人员，在处方调配、用药咨询环节主动收集不良反应线索，按要求上报，不得隐瞒。4.医疗机构：主要负责人为本机构不良反应监测工作第一责任人，由药学部门或者专门监测科室牵头开展工作，各临床科室、护理部门应当设立兼职监测员，负责收集本科室发生的不良反应，对发生不良反应的患者及时处置，按要求完成上报，配合开展相关调查。5.疾病预防控制机构、接种单位：负责疫苗接种后不良反应的收集、记录、上报，对受种者开展接种后随访，配合开展疫苗异常反应的调查评估。6.ADR监测机构：负责本辖区不良反应报告的收集、审核、评价、转报，组织开展本辖区监测人员培训，指导基层监测工作开展，对本辖区不良反应信号进行挖掘评估，协助监管部门开展群体不良事件调查处置。二、监测范围与主动监测路径（一）监测范围本指南适用于我国境内上市销售、使用的所有药品，包括处方药、非处方药，化学药、中药（含中药材、中药饮片、中成药、中药配方颗粒、中药注射剂）、生物制品（含疫苗）、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品。本指南所称药品不良反应，指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应；对于超剂量使用、误用、用药错误、药品质量问题引发的有害反应，责任主体也应当按要求报告，不得瞒报漏报。群体不良事件指同一药品在使用过程中，相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要紧急处置的事件，无论涉及例数多少，均按本指南要求上报处置。（二）主动监测路径1.常规临床监测：各级医疗机构应当将不良反应监测纳入临床用药日常管理，在医嘱审核、处方点评、查房、术后随访、用药教育环节主动识别不良反应；对用药后出现异常症状体征的患者，第一时间排查药品关联性，做好记录。2.重点品种监测：对以下品种应当列为主动重点监测品种：（1）新上市不满5年的创新药、改良型新药；（2）上市后发现新的严重不良反应、风险获益比存疑的品种；（3）中药注射剂、生物制品、细胞治疗产品等特殊剂型/品种；（4）儿童、孕产妇、老年人等特殊人群专用品种；（5）国家药品监督管理局要求重点监测的品种。MAH应当对重点监测品种制定专门监测方案，在不少于50家不同级别医疗机构设立专项监测点，每年累计收集不少于1000例用药病例的安全性数据，高风险品种可根据要求扩大监测范围。3.重点科室监测：医疗机构应当将ICU、儿科、呼吸科、心血管内科、肿瘤科、中医科等用药量大、特殊人群集中、高风险品种使用多的科室列为重点监测科室，每季度开展一次不良反应漏报调查，提高监测敏感性。疫苗接种单位应当对所有受种者开展接种后30分钟留观，对接种后1周内发生的异常反应开展主动随访，辖区ADR监测机构每年开展不少于1次的疫苗接种不良反应主动搜索。4.社会渠道监测：MAH、药品经营企业应当建立多渠道信息收集机制，定期收集官方留言平台、客服热线、社交平台、疾病科普社区、公开学术文献中提及的本企业产品不良反应信息，对相关信息逐一核实，符合报告要求的按规定上报，不得忽略非医疗机构来源的风险线索。5.真实世界研究同步监测：MAH开展药品真实世界研究、上市后确证性临床研究的，应当将不良反应监测作为研究核心内容，建立标准化病例报告表，对所有入组病例用药后全程随访，收集所有不良事件信息，按要求上报。三、不良反应报告与上报规范（一）报告分类药品不良反应报告分为一般不良反应报告、新的不良反应报告、严重不良反应报告三类。新的不良反应指药品说明书未载明的不良反应；说明书已有描述，但不良反应发生的性质、程度、频率、后果与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的不良反应处理。严重不良反应指符合以下情形之一的反应：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能损伤；（5）导致住院或者住院时间延长；（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。（二）报告时限要求责任主体发现或者获知新的、严重的药品不良反应，应当在15日内完成上报，其中死亡病例须立即上报；其他药品不良反应应当在30日内完成上报；有随访信息的，应当及时补充上报。MAH获知死亡病例后，应当在7日内完成调查报告，上报所在地省级ADR监测机构。发生群体不良事件的，发现单位应当立即通过电话、传真等方式报告所在地县级药品监督管理部门、卫生健康行政部门、ADR监测机构，12小时内提交书面初步报告，后续根据调查进展及时补充报告。（三）报告内容与质量要求所有药品不良反应报告应当通过国家药品不良反应监测信息网络系统上报，报告内容应当完整、准确、具体，至少包括：（1）患者基本信息：姓名、性别、年龄、体重、联系方式、既往病史、家族病史、药物过敏史；（2）用药信息：药品通用名称、商品名称、批准文号、生产批号、生产企业、给药途径、用法用量、用药起止时间、合并用药信息、过敏试验结果；（3）不良反应信息：不良反应发生时间、临床表现、体征、辅助检查结果、临床处置措施、不良反应转归情况；（4）关联性评价：报告单位应当根据关联性评价标准，初步作出肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价的关联性判断。报告上报后发现信息不全、表述错误或者获得新的随访信息的，责任主体应当及时在系统内补充更正，不得一报了之。（四）死亡病例专门要求对所有死亡病例，MAH应当立即组织开展病例调查，重点排查药品质量、用药方案合理性、不良反应发生发展过程、因果关联性，形成调查报告按要求上报。省级ADR监测机构应当对本辖区所有死亡病例进行逐一审核，组织专家开展关联性评价，对怀疑与药品质量相关、聚集性死亡病例及时提请监管部门开展调查。四、信号挖掘与风险评估（一）信号挖掘要求MAH应当建立常态化信号挖掘机制，对本企业产品的不良反应报告数据每季度开展一次筛查，对上市不满5年的品种每2个月开展一次筛查。省级以上ADR监测机构应当每年开展一次全省范围内的不良反应数据集中挖掘，采用不相称性分析、贝叶斯置信传播神经网络等专业数据挖掘方法，主动识别潜在风险信号。对挖掘得到的信号按风险程度分级：（1）一般信号：已明确的已知不良反应，未出现发生率异常升高或者严重程度增加；（2）重要信号：未披露的新的严重不良反应，或者已知不良反应发生率升高超过50%、严重程度明显增加；（3）紧急信号：已经出现聚集性严重不良反应、死亡病例，可能威胁公众健康的信号。（二）风险评估规范对识别得到的非一般信号，责任主体应当及时组织开展风险评估，评估内容包括：（1）药品与不良反应之间的因果关联强度，排除混杂因素影响；（2）不良反应的发生率、严重程度、病死率、致残率；（3）受影响人群的规模、人口学特征（年龄、性别、基础疾病等）；（4）药品临床使用的必要性、获益程度，重新评估药品整体风险获益比；（5）风险可防控程度，现有控制措施是否足够。MAH对确认的重要风险信号，应当在15日内将评估报告上报所在地省级ADR监测机构和药品监督管理部门。ADR监测机构对本辖区收到的重要信号，应当在30日内组织临床医学、药学、流行病学、统计学专家开展专家评估，形成评估结论报送同级药品监督管理部门。（三）定期安全性更新报告要求MAH应当按规定提交药品定期安全性更新上市不满5年的药品，每年提交一次；上市满5年的药品，每5年提交一次。报告应当完整汇总本报告周期内所有不良反应信息、信号挖掘情况、风险评估结果、已经采取的控制措施，对药品风险获益情况进行全面分析。五、风险控制与事件处置（一）分级风险控制措施MAH应当根据风险评估结论，及时采取对应控制措施：（1）一般风险：维持现有监测强度，更新药品说明书不良反应内容，加强对医务人员的安全用药培训；（2）中度风险：确认新的严重不良反应，风险获益比仍为正的，应当及时修改药品说明书，增加警示语，必要时增加黑框警告，调整药品适应症、限制使用人群、修改用法用量，向医务人员和公众发布药品风险警示信息，加强医务人员用药培训，指导合理用药；（3）高度风险：确认药品风险获益比为负，或者严重威胁公众健康的，应当主动暂停药品销售使用，召回已上市相关批次药品，向药品监督管理部门申请修改药品批准证明文件内容，直至主动申请注销药品批准证明文件。（二）群体不良事件处置流程1.先期处置：发现单位第一时间组织对涉事患者进行救治，暂停相关药品的临床使用，封存同批次药品和相关耗材，保留相关病历、用药记录，配合监管部门开展调查；2.调查核实：MAH接到群体不良事件报告后，应当立即启动应急预案，赶赴现场开展调查，核实事件真实性，排查药品质量，分析关联性，初步评估风险程度，12小时内提交初步调查报告；3.控制处置：药品监督管理部门根据风险评估结论，依法采取暂停销售使用、查封扣押、责令召回等控制措施，及时向社会发布预警信息，提示公众合理用药；4.后续总结：事件处置完成后，MAH应当形成最终调查报告，总结事件原因，提出改进措施，ADR监测机构应当对事件进行总结分析，完善监测预警机制。六、质量控制与能力建设（一）内部质量控制各责任主体应当建立不良反应监测质量管理制度，定期开展内部质量审核：MAH每半年开展一次内部审核，检查报告的及时率、完整率、准确率，对漏报、瞒报情况进行内部核查，年度漏报率应当控制在5%以内；医疗机构每季度开展一次漏报调查，采用病历回顾法抽查在架病历，核查未上报不良反应情况，新的严重不良反应漏报率不得超过10%。ADR监测机构每年对本辖区上报的不良反应报告开展质量抽查，抽查比例不低于年度报告总数的5%，严重不良反应报告抽查比例不低于20%，对报告质量不合格的，督促责任主体限期整改。（二）人员能力建设各责任主体应当按要求配备专业监测人员：MAH应当配备不少于3名专职不良反应监测人员，其中至少1名具有临床医学或者药学专业中级以上职称，疫苗MAH应当额外配备不少于2名具有流行病学专业背景的专职人员；三级医疗机构应当设立专门的不良反应监测科室，配备不少于2名专职监测人员；二级医疗机构配备不少于1名专职监测人员；基层医疗机构、药品零售企业配备至少1名专兼职监测人员。所有监测人员每年应当接受不少于8学时的专业培训，培训内容包括不良反应监测法规、报告规范、信号挖掘、风险评估等，考核合格后方可上岗。（三）信息化建设MAH应当建立企业内部药品不良反应监测信息管理系统，实现信息收集、整理、上报、存储全流程电子化管理，逐步实现与国家药品不良反应监测信息网络系统的数据自动对接，提高上报效率。医疗机构应当推动不良反应监测与医院HIS系统、电子病历系统对接，实现患者信息、用药信息自动抓取，减少人工填报工作量，降低漏报率。七、监督管理县级以上药品监督管理部门应当将药品不良反应监测工作开展情况纳入MAH、药品生产经营企业、医疗机构的日常监督检查内容，对存在以下情形的，依照《中华人民共和国药品管理法