药品不良反应监测与处置指南2023

药品不良反应监测与处置指南2023一、总则1.1编制目的为规范药品不良反应（AdverseDrugReaction，以下简称ADR）的监测、识别、评估与处置流程，强化医疗机构、药品上市许可持有人（以下简称MAH）、药品经营企业等主体的责任落实，最大限度降低ADR导致的健康损害与公共卫生风险，保障公众用药安全，依据《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规及2023年国家药品监督管理局发布的最新监管要求，制定本指南。1.2适用范围本指南适用于全国范围内各级医疗机构、MAH、药品经营企业、疾病预防控制机构及药品监管部门开展ADR监测、报告、评估、处置全流程工作，也可供公众识别、上报ADR时参考。1.3术语定义1.药品不良反应：指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，排除药品质量问题、超剂量/超适应证用药、用药错误导致的反应。2.严重药品不良反应：指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③导致住院或者住院时间延长；④导致显著的或者永久的人体伤残、器官功能损伤；⑤导致先天性异常、出生缺陷；⑥其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。3.新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。4.群体不良事件：指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。二、各主体责任与监测体系建设2.1医疗机构责任1.体系建设：二级以上医疗机构应当设立独立的ADR监测办公室，配备至少2名专职监测人员（其中1名需具有中级以上药学/医学职称）；基层医疗机构（社区卫生服务中心、乡镇卫生院、诊所等）应当配备1名以上兼职监测人员，明确各科室ADR联络员，形成“院-科-联络员”三级监测网络。2023年国家药监局发布的监测数据显示，二级以上医疗机构ADR报告占医疗机构总报告数的78.2%，是临床ADR信息的核心来源。2.日常监测：将ADR监测纳入医疗质量控制体系，要求临床医师、药师、护士在诊疗过程中主动识别ADR，重点关注老年患者、儿童、孕产妇、肝肾功能异常患者等特殊人群，以及新药、生物制品、抗肿瘤药物、抗菌药物等高风险品种的用药反应。住院患者ADR识别率应当不低于0.5%，门诊患者ADR登记率不低于0.1‰。3.内部培训：每年至少开展2次全员ADR相关培训，培训内容包括ADR识别方法、上报流程、严重反应应急处置要点，培训覆盖率不低于90%，考核合格率不低于95%。2.2药品上市许可持有人（MAH）责任1.药物警戒体系建设：MAH应当按照《药物警戒质量管理规范》要求，设立独立的药物警戒部门，配备与药品品种、规模相适应的专职人员，其中持有人法定代表人为药物警戒第一责任人，药物警戒负责人需具有医学/药学相关专业背景及3年以上相关工作经验。2.全生命周期监测：建立覆盖药品生产、流通、使用全链条的ADR监测网络，主动收集临床使用、市场反馈、文献报道、境外监管机构通报的各类ADR信息，对创新药、改良型新药、生物类似药等重点品种应当开展上市后安全性主动监测，每季度汇总分析监测数据，形成安全性更新报告。2023年全国ADR报告中，MAH主动上报占比达15.3%，较2022年提升2.1个百分点，但仍需进一步强化主动监测意识。3.风险防控责任：对收集到的ADR信号及时开展风险评估，根据风险程度采取修订说明书、暂停生产/销售/使用、召回等风险控制措施，及时向社会公开风险信息，向药品监管部门报告处置情况。2.3药品经营企业责任1.监测机制：药品批发企业应当配备1名以上专职ADR监测人员，零售连锁企业总部配备至少1名专职人员，零售门店配备1名兼职人员，负责收集顾客反馈的用药后不适反应，建立登记台账。2.信息传递：收集到的ADR信息应当在72小时内上报至所在地县级ADR监测机构，同时反馈给对应MAH；涉及严重、新的ADR的，应当在24小时内上报，不得迟报、瞒报。2.4监管部门责任1.国家药品不良反应监测中心负责全国ADR监测数据的收集、分析、评价，发布年度ADR监测报告，对重点品种开展风险信号挖掘，指导地方开展监测与处置工作；省级及以下ADR监测机构负责本行政区域内ADR报告的核实、评价、反馈，组织开展严重ADR、群体不良事件的调查处置。2.各级药品监管部门负责对本行政区域内MAH、药品经营企业的ADR监测工作开展监督检查，卫生健康主管部门负责对医疗机构的ADR监测工作开展监督检查，将ADR监测工作纳入医疗机构绩效考核指标。三、ADR识别与上报流程3.1ADR识别要点临床及监测人员识别ADR时，应当按照“时间相关性、关联性、排除性”三原则开展判断：1.时间相关性：不良反应出现时间与用药时间存在合理的先后顺序，通常药品不良反应多在用药后数小时至数天内出现，部分迟发型反应可能在用药后数周、数月甚至更长时间出现。2.关联性：反应符合该药品已知的不良反应特征，或符合药品的药理作用延伸特点；停药或减量后反应减轻或消失；再次使用该药品后反应再次出现（激发试验阳性）。3.排除性：排除患者本身疾病进展、合并用药不良反应、其他治疗措施（如手术、放疗）影响、患者个体基础疾病等因素导致的反应。对于无法明确排除的可疑ADR，应当按照“疑即报”原则上报，无需等待关联性确认。3.2上报时限要求1.一般ADR：各责任主体发现或获知一般ADR后，应当在30日内上报至国家药品不良反应监测系统。2.新的、严重的ADR：应当在15日内上报，其中死亡病例需立即上报，不得延迟。3.群体不良事件：发现或获知群体不良事件后，应当立即通过电话或传真向所在地县级药品监管部门、卫生健康主管部门、ADR监测机构报告，最迟不超过2小时，随后补报书面报告。3.3上报内容规范上报ADR时应当填写《药品不良反应/事件报告表》，内容至少包括：1.患者基本信息：姓名、性别、年龄、体重、民族、联系方式、基础疾病情况、过敏史。2.用药信息：药品通用名、商品名、生产企业、批号、规格、用法用量、用药起止时间、用药原因、合并用药情况（含非处方药、保健品、中药饮片）。3.不良反应信息：不良反应发生时间、具体症状、体征、实验室检查结果、病程进展、处理措施、转归情况，严重不良反应需附病历摘要、相关检查报告单扫描件，死亡病例需附死亡原因分析、尸检报告（如有）。4.关联性评价：上报单位应当初步评价ADR与药品的关联性，分为“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价”6个等级，评价依据应当清晰明确。3.4上报质量要求ADR报告应当真实、完整、准确，2023年国家药品不良反应监测中心对报告质量的考核要求为：报告完整率不低于95%，严重报告规范率不低于98%，死亡报告100%开展现场核实。严禁虚构、篡改ADR报告，严禁为了完成上报任务编造虚假报告。四、ADR评估与信号挖掘4.1个例报告评估各级ADR监测机构收到ADR报告后，应当在规定时限内开展评估：1.县级监测机构：收到一般报告后7日内完成审核，收到严重、新的报告后3日内完成审核，对内容不完整的报告应当一次性告知上报单位补正，对死亡病例应当在24小时内组织开展现场调查，核实报告真实性、关联性，形成初步调查意见上报市级监测机构。2.市级监测机构：收到县级上报的严重报告、死亡报告后5日内完成复核，对涉及本行政区域内生产的药品的严重信号，应当及时告知属地MAH开展风险排查。3.省级监测机构：每季度对本行政区域内的ADR报告进行汇总分析，对聚集性信号、高风险品种信号开展重点评估，每年至少开展3次重点品种风险研判。4.国家监测中心：建立实时信号预警系统，运用比例报告比值法（PRR）、报告比值比法（ROR）、贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN）等数据挖掘方法，对全国上报的ADR数据开展动态监测，及时发现潜在的安全性风险信号。2023年国家监测中心累计挖掘风险信号127个，其中23个信号经评估后启动了药品说明书修订、暂停使用等风险控制措施。4.2重点品种评估对以下类别药品应当开展重点监测评估：1.国家基本药物目录品种、国家医保目录品种，尤其是近年新增的谈判药品。2.上市不满5年的新药，包括创新药、改良型新药、生物类似药、中药创新药。3.特殊管理药品（麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品）、抗肿瘤药物、抗菌药物、儿童用药、孕产妇用药、老年常用药。4.既往发生过严重ADR、群体不良事件的药品，以及境外监管机构发布安全性警示的药品。4.3关联性评价标准关联性评价应当按照以下标准判定：1.肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。2.很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。3.可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。4.可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。5.待评价：报告内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。6.无法评价：报告缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。4.4风险分级根据ADR的严重程度、发生频率、影响范围，将药品安全风险分为四级：1.一级风险（特别重大）：发生大规模群体不良事件，或出现多例死亡病例，可能涉及全国范围内多个省份，造成重大社会影响的。2.二级风险（重大）：发生局部地区群体不良事件，或出现死亡病例，或严重不良反应发生率超出说明书载明范围10倍以上，影响范围涉及2个以上地级市的。3.三级风险（较大）：新的严重不良反应聚集性发生，或严重不良反应发生率超出说明书载明范围5-10倍，影响范围涉及1个地级市的。4.四级风险（一般）：散发的新的、严重ADR，无聚集性，发生率在说明书载明范围内或超出不足5倍的。五、ADR处置措施5.1临床处置原则医疗机构发现ADR后，应当按照“先救治、后调查”的原则开展处置：1.轻微ADR（如轻度皮疹、恶心、头晕等，无需特殊治疗，停药后可自行恢复）：立即停用可疑药品，密切观察患者反应，做好患者解释工作，无需特殊治疗，待症状消失后按要求上报ADR。2.中度ADR（如明显的过敏反应、肝肾功能轻度异常、血常规异常等，需要临床干预）：立即停用可疑药品，针对不良反应症状采取对症治疗措施，如抗过敏治疗、保肝治疗、升白细胞治疗等，每日监测患者症状及相关实验室指标，直至恢复正常，留存剩余药品及包装备查。3.严重ADR：立即启动急救流程，停用可疑药品，保持患者呼吸道通畅，针对休克、喉头水肿、肝肾功能衰竭、严重心律失常等危急情况采取对应急救措施（如肾上腺素注射、气管插管、血液透析等），必要时组织多学科会诊，全力救治患者，同时立即上报医疗机构ADR监测部门及属地卫生健康、药品监管部门，留存剩余药品、输液器、注射器等相关物品，配合开展调查。5.2个例严重ADR处置1.医疗机构：对严重ADR患者应当建立专项随访档案，随访至患者症状完全消失或病情稳定，随访时间不少于3个月，随访结果补充至ADR报告中。对死亡病例应当组织相关科室开展病例讨论，分析ADR发生原因、处置流程是否规范，形成改进措施，避免同类事件重复发生。2.MAH：收到涉及本企业产品的严重ADR报告后，应当在7日内开展溯源调查，核实药品生产、储存、运输过程是否符合规范，调取药品批生产记录、检验记录，结合药品安全性数据开展关联性评价，形成调查报告提交属地省级药品监管部门及ADR监测机构。对确认与药品相关的严重不良反应，应当及时更新产品风险获益评估报告，必要时采取风险控制措施。5.3群体不良事件处置1.应急响应：接到群体不良事件报告后，属地县级药品监管、卫生健康部门应当立即启动应急响应，组织人员赶赴现场，第一时间暂停该批次药品的使用，开展患者救治，对剩余药品采取查封、扣押等控制措施，防止事件扩大。涉及二级以上风险的，省级药品监管、卫生健康部门应当在2小时内派出工作组赴现场指导处置，一级风险由国家层面组织开展处置。2.调查评估：工作组应当对事件涉及的患者、医务人员、药品经营企业、MAH开展调查，收集患者用药信息、不良反应发生情况、药品生产流通全链条记录，组织药学、医学、流行病学专家开展关联性评估，明确事件性质：若为药品质量问题导致的，按照《药品管理法》相关规定处置；若为药品固有风险导致的，根据风险程度采取管控措施；若为用药错误导致的，由卫生健康部门督促医疗机构整改。3.信息发布：群体不良事件的信息由县级以上人民政府或药品监管、卫生健康部门按照权限统一发布，发布内容应当客观、准确，及时回应社会关切，避免不实信息传播，任何单位和个人不得擅自发布群体不良事件相关信息。5.4风险控制措施根据风险评估结果，相关主体应当采取针对性风险控制措施：1.MAH：对存在安全性风险的药品，应当根据风险等级采取以下措施：①风险较低的，修订药品说明书，增加不良反应、注意事项、禁忌等内容，向医务人员、公众发布风险警示；②风险较高的，限制药品使用人群、限制适应证、修改用法用量，暂停该品种的生产、销售、使用；③风险大于获益的，主动申请注销药品注册证书。2023年国家药监局基于ADR监测数据，共发布42个药品说明书修订公告，对17个品种采取了暂停生产、销售、使用的措施，注销了3个风险大于获益的药品注册证书。2.医疗机构：对存在安全性风险的药品，应当根据监管部门要求或MAH的风险提示，调整本院处方集，对高风险品种实施分级管理，开展医务人员专项培训，提示用药风险，必要时暂停该药品在本院的使用。3.药品经营企业：对存在安全性风险的药品，应当立即停止销售，配合MAH开展召回工作，及时告知下游客户或购药消费者停止使用，做好相关信息登记。4.监管部门：对确认存在安全隐患的药品，应当依法责令MAH采取风险控制措施，及时向社会发布安全警示，对未按要求开展监测、处置ADR的单位，依法给予行政处罚。2023年全国共查处ADR监测相关违法案件126起，对18家MAH、23家医疗机构、37家药品经营企业给予了警告、罚款等行政处罚。5.5后续改进ADR处置完成后，各责任主体应当开展复盘总结：1.医疗机构应当将ADR发生情况、处置过程纳入医疗质量安全事件分析，针对存在的用药不合理、监测不到位、处置不规范等问题，制定改进措施，优化用药流程，加强高风险药品管理。2.MAH应当将ADR数据纳入药品全生命周期安全性管理，根据风险评估结果优化生产工艺、提升药品质量稳定性，完善上市后安全性研究计划，持续更新药品风险获益评估。3.监管部门应当针对ADR监测中发现的普遍性问题，完善相关监管制度，加强对高风险品种的监督检查，组织开展ADR监测相关宣传培训，提升全行业ADR监测能力。六、特殊人群与特殊剂型ADR监测处置要点6.1儿童ADR监测处置儿童生理机能尚未发育完善，对药品的耐受性差，ADR发生率高于成人，2023年全国ADR报告中，14岁以下儿童报告占比为9.1%，其中抗感染药物、解热镇痛药、中成药是儿童ADR高发品种。1.监测要点：重点关注儿童用药后皮疹、瘙痒、过敏反应、胃肠道反应、肝肾功能异常、听力损害、精神异常等反应，新生儿、婴幼儿应当密切观察体温、呼吸、心率、进食情况、排便情况等变化，避免使用儿童禁用药品，严格按照体重计算给药剂量。2.处置要点：儿童发生ADR后应当立即停药，优先采取非药物干预措施，如需用药治疗应当选择儿童适用剂型，避免使用对儿童生长发育有影响的药物，严重ADR患儿应当立即转诊至儿童专科医院救治。6.2老年患者ADR监测处置老年患者多合并基础疾病，联合用药种类多，肝肾功能减退，是ADR高发人群，2023年全国ADR报告中，65岁以上老年患者报告占比为31.2%，较2022年提升1.8个百分点，其中心血管系统用药、抗肿瘤药物、降糖药是高发品种。1.监测要点：老年患者用药后应当重点监测体位性低血压、心律失常、出血倾向、意识改变、电解质紊乱、肝肾功能损伤等反应，对使用抗凝药、降糖药、镇静催眠药的患者应当增加监测频次，适当减少给药剂量。2.处置要点：老年患者发生ADR后，应当综合评估基础疾病与ADR的风险，优先处理危及生命的不良反应，调整用药方案时尽量精简用药种类，避免多重用药带来的叠加风险，做好长期随访。6.3中药ADR监测处置2023年全国中药ADR报告占总报告数的12.8%，其中中药注射剂占中药严重ADR报告的71.3%，是中药监测的重点。1.监测要点：中药ADR除常见的过敏反应、胃肠道反应外，还应当关注中药注射剂的过敏性休克、寒战、发热等输液反应，以及长期服用中药导致的肝损伤、肾损伤、重金属蓄积等慢性损害，严格掌握中药注射剂的适应证，严禁超功能主治使用、超剂量使用、不合理联合用药。2.处置要点：中药注射剂发生严重不良反应的，立即停药，按照过敏反应、休克等急救流程处置，对可疑的中药制剂应当送药品检验机构开展质量检验，排查是否存在质量问题。6.4生物制品ADR监测处置生物制品包括疫苗、单抗类药物、血液制品等，2023年生物制品ADR报告占总报告数的8.7%，其中疫苗报告占生物制品报告的42.5%。1.监测要点：疫苗接种后应当重点监测30分钟内的急性过敏反应，以及接种后1-2周内的发热、局部红肿、淋巴结肿大、神经系统反应等；单抗类药物应当重点监测输注反应、免疫相关不良反应（如间质性肺炎、免疫性肝炎、结肠炎等）、感染风险。2.处置要点：疫苗