药品核查工作指南(试行)

药品核查工作指南(试行)一、核查前期准备（一）任务接收与团队组建各类药品核查任务（含药品注册核查、生产质量管理规范检查、经营质量管理规范检查、飞行检查、抽样核查、问题线索核查等）下达后，承办单位应当在24小时内完成核查组组建。核查组人数根据任务复杂度、风险等级确定，最低不得少于2人；对创新药、生物制品、细胞与基因治疗产品等高风险品种，应当至少配备1名具备副高级以上职称、5年以上对应专业药品研发或生产质量管理经验的省级以上药品核查专家。核查组长由承办单位指定，全面负责核查工作组织、进度把控、结果审核，对核查结果真实性负主要责任。（二）前置资料审读核查组应当在进场前完成所有前置资料审读，梳理风险点清单：1.药品注册核查：审读申报资料全套纸质版与电子版，重点核对处方工艺、质量标准、研究原始记录摘要、生产场地资质、既往检查报告、申报数据与研究数据的一致性，标记处方中特殊活性成分、工艺中关键质量控制点、申报资料中数据矛盾点。2.生产/经营日常检查：审读被核查单位许可证照、上次检查缺陷整改报告、年度药品抽检报告、不良反应监测汇总数据，标记既往存在缺陷的环节。3.飞行检查与问题线索核查：审读投诉举报材料、抽检不合格报告、不良反应风险信号、舆情线索，明确核查核心方向，不得泄露线索来源。（三）核查方案制定与物资准备核查组应当根据审读结果制定可落地的核查方案，明确核查目的、范围、内容、日程安排、人员分工、风险核查清单、工作要求。常规注册核查、日常检查应当提前3个工作日向被核查单位下达书面核查通知；飞行检查、问题线索核查不得提前告知，突击进场。物资准备应当包括：执法证件、核查任务文书、全程录音录像设备（执法记录仪）、移动存储设备、封条、抽样工具、温湿度记录仪、执法文书模板，要求录音录像设备电量满足全程录制要求，电子设备提前做好病毒防护，不得接入被核查单位内部网络。二、现场核查实施流程（一）进场确认与首次会议核查人员进场后，首先出示执法证件与核查任务文书，核验被核查单位在场人员身份，召开首次会议。被核查单位法定代表人或授权委托人、生产/研发负责人、质量负责人必须参会，不得缺席。首次会议内容包括：介绍核查依据、目的、范围，确认核查日程，告知被核查单位权利（陈述申辩、申请回避）与义务（配合核查、提供全部真实资料、不得转移销毁证据），要求被核查单位签署《所提供资料真实性承诺书》，会议内容全程记录，参会人员签字确认。（二）现场地址与环境核验首先核实现场实际地址、生产/经营范围与许可证照、申报资料标注信息是否一致，核查是否存在私设黑窝点、地下车间、隐藏研发场所等情形。随后按区域有序开展现场勘查：1.研发机构：依次核查实验室、样品存放区、原料库、原始档案存放区，核对仪器设备配置与申报资料是否一致，重点查看高效液相色谱仪、气相色谱仪、质谱仪等核心检验设备的编号、启用时间，与申报设备清单核对。2.生产企业：依次核查仓储区、生产车间、质量控制实验室、成品库、不合格品存放区，核对洁净区级别、生产设备型号数量与申报资料是否一致，现场读取洁净区在线监测的悬浮粒子、沉降菌数据，与日常监测记录核对。（三）原始数据溯源核查所有核查项目必须溯源至原始记录，严禁仅核对总结报告、打印件：1.纸质原始记录：核对是否为原件，有没有涂改、挖补、换页痕迹，所有数据填写是否及时，有没有事后集中补记情形，关键数据是否有复核人员签字。2.电子原始记录：必须登录仪器系统核查审计追踪日志，核对数据生成时间、操作人员、修改记录，核查修改原因是否合理、修改是否按规定审批。对检测结果单次修改幅度超过10%的、积分参数调整幅度超过20%的，列为重点疑点，溯源核查原因。要求所有电子原始数据必须导出备份，留存归档。（四）人员问询与笔录制作对关键岗位人员（研发项目负责人、生产负责人、质量负责人、检验员、临床试验监查员等）分别单独开展问询，不得集体问询防止串供。问询内容围绕疑点展开，针对不同人员就同一问题交叉问询，核对回答是否一致。问询内容如实制作笔录，由被问询人核对后签字确认，被问询人拒绝签字的，在笔录中注明情况，由2名以上核查人员签字见证。（五）抽样与封样需要抽样检验的，严格按照《药品抽样原则及程序》执行，在被核查单位正常存放的待检产品中随机抽样，抽样量满足检验、复核、留样要求，化学药、中成药每批抽样量不得少于3倍检验量，生物制品每批抽样量不得少于最小制剂单位的20倍，冷链药品抽样过程全程监测温湿度，确保抽样过程符合存储要求。抽样完成后现场封样，由核查人员与被核查单位人员共同签字封签，按规定送指定检验机构检验。（六）末次会议核查完成后召开末次会议，核查组向被核查单位通报所有核查发现的问题，听取被核查单位的陈述申辩，对陈述内容如实记录，被核查单位提供补充证明材料的应当收取留存。末次会议记录由参会人员签字确认，被核查单位拒绝签字的，注明情况后由核查组签字。三、不同类型药品核查重点内容（一）药品上市注册核查1.研发真实性核查：（1）临床前研究：100%核查处方筛选、工艺优化、质量研究、稳定性研究的原始记录，抽查不少于50%的关键试验原始数据，重点核查杂质结构鉴定、强制降解试验数据的真实性，稳定性研究的存放条件、检测时间点是否与方案一致，有没有提前出结果、修改数据情形。（2）临床试验研究：100%核查所有受试者知情同意书签署情况，抽查不少于30%的原始病历、实验室检查报告，对存在疑点的（如结果异常、修改数据）100%核查，重点核查是否存在虚构受试者、代签知情同意书、篡改检查结果、脱落病例隐瞒不报等情形；核查试验用药品的接收、存储、发放、回收、销毁记录，核对试验用药品数量平衡，有没有试验用药品流失到市场情形。2.生产工艺一致性核查：核对申报的生产工艺与实际生产工艺，从原料投料量、投料顺序、每一步工序参数（温度、压力、时间、转速）到成品产出，全流程核对，重点核查关键质量属性的控制是否符合申报要求，批量变化是否符合申报范围，中试批量放大超过10倍未开展工艺验证的，列为严重缺陷。生物制品应当重点核查菌毒种/细胞种子的来源合法性、传代记录，主种子批传代次数不得超过原始种子批传代后+5代，工作种子批不得超过主种子批+5代，超出范围未开展安全性研究的，判定为不合格。3.质量可控性核查：核对申报的杂质谱与实际生产产品的杂质谱，核查超出鉴定阈值（0.10%）的未知杂质是否完成结构鉴定与安全性评价，检验方法是否按要求完成方法学验证，实际检验结果与申报结果偏差是否符合可接受范围。（二）药品生产日常监督核查1.供应链合规性核查：核查原料、药用辅料、直接接触药品包装材料的供应商审计情况，要求对所有供应商每年至少开展1次质量审计，每批物料都有供应商提供的合格检验报告，企业按规定完成进厂检验，严禁使用无资质供应商提供的物料，严禁从不法渠道购进回收原料药。对麻精药品、放射性药品等特殊管理药品，重点核查购买、存储、领用手续是否符合特殊药品管理规定，有没有流失风险。2.生产过程合规性核查：核查批生产记录的完整性，每一批产品的生产过程都可追溯，物料平衡符合规定，固体制剂物料平衡率应当控制在98%-102%之间，注射剂应当控制在99%-101%之间，超出范围未开展偏差调查、未得出合格结论就放行产品的，列为一般缺陷，情节严重的列为严重缺陷。核查洁净区环境监测是否按规定开展，悬浮粒子、沉降菌、浮游菌检测结果符合相应级别洁净区要求，洁净区消毒记录完整，操作人员进入洁净区符合更衣流程要求。3.质量控制合规性核查：核查所有检验仪器是否按规定定期校准，校准证书在有效期内，过期未校准超过30天仍在使用的，列为一般缺陷；检验原始记录完整，每一批成品检验都有完整的原始数据，成品放行必须经质量负责人签字批准，不合格品按规定存放、处理，没有流入市场情形。（三）药品网络销售核查1.资质合规性核查：核查第三方平台是否对入驻商家的药品经营资质进行审核，每年至少复核1次，有没有允许无资质商家销售药品情形；处方药是否按规定凭处方销售，有没有违规向个人消费者直接销售处方药情形。2.存储运输合规性核查：核查配送过程的温湿度记录，冷链药品全程温湿度符合要求，温湿度记录保存期限不少于5年，温湿度超标未做处理就配送的，列为严重缺陷。3.宣传合规性核查：核查广告宣传内容，有没有夸大疗效、宣称治愈慢性病、利用患者名义宣传等虚假宣传情形，有没有违规销售违禁药品情形。（四）问题药品核查（抽检不合格、不良反应提示风险）1.溯源核查：查清同批次不合格药品的生产数量、库存数量、销售流向，登记所有购货单位信息，督促企业立即召回已销售的不合格药品，监督企业对召回产品、库存产品进行销毁或者处理。2.原因核查：核查不合格产生的原因，是原料质量问题、生产过程偏差、还是存储运输违规，有没有系统性风险，是否涉及多批次产品，对存在系统性风险的，要求企业全面停产整改。四、问题分类与判定标准根据缺陷对药品质量安全、数据真实性的影响程度，分为轻微缺陷、一般缺陷、严重缺陷三类：（一）轻微缺陷不影响药品质量安全，不涉及数据真实性，仅为管理不规范的缺陷，包括：1.文件管理不规范，记录填写字迹不清晰，漏签字，补签不超过3处；2.生产/研发现场环境卫生不达标，不影响产品质量；3.员工培训记录不完整，缺1-2次培训记录；4.仓储标识不清晰，不影响物料追溯。轻微缺陷要求被核查单位在15个工作日内完成整改，提交整改报告，不需要现场复查。（二）一般缺陷可能影响药品质量，存在真实性风险，但尚未造成质量安全后果的缺陷，包括：1.原始记录不完整，缺非关键环节的试验数据，不影响结果判定；2.生产工艺参数超出规定范围，未按规定开展偏差记录，未影响产品质量；3.供应商审计缺部分质量资料，供应商产品质量无异常；4.检验仪器未按规定校准，逾期不超过30天，未使用该仪器出具不合格检验报告；5.仓储温湿度超出规定范围不超过12小时，经检验产品质量符合要求；6.一般管理环节存在多项不规范，累计3项及以上轻微缺陷。一般缺陷要求被核查单位在30个工作日内完成整改，提交整改报告，核查组对整改情况进行审核，必要时开展现场复查。（三）严重缺陷存在数据真实性问题，或者直接危害药品质量安全的缺陷，有下列情形之一的，判定为严重缺陷：1.伪造、变造原始记录、试验数据、检验报告，虚构试验过程、临床试验受试者；2.隐瞒实际生产/研发场地，私设地下车间，超范围生产经营药品；3.使用不合格原料、辅料生产药品，偷工减料，擅自更改生产工艺；4.洁净区环境持续不符合标准要求超过1个月，无法保证产品质量；5.不合格产品擅自放行，流入市场；6.拒绝、阻碍核查，转移、销毁证据，不配合提供原始资料；7.生物制品菌毒种/细胞来源违法，种子批检定不合格，传代次数超出规定未开展研究；8.特殊管理药品管理不符合要求，存在流失风险；9.网络违规销售处方药，虚假宣传情节严重，冷链药品配送持续温湿度不达标。核查结论判定规则：存在1项及以上严重缺陷，或者5项及以上一般缺陷未按要求整改的，判定为核查不通过；所有缺陷整改到位，无严重缺陷的，判定为核查通过。五、核查后管理与质量控制（一）核查报告撰写核查组应当在现场核查结束后10个工作日内完成正式核查报告，报告内容包括：任务来源、被核查单位基本情况、核查范围与过程、缺陷清单、缺陷性质判定、核查结论、处理建议，所有缺陷都应当附对应的证据材料（原始记录复印件、现场照片、录音录像截图、问询笔录等），核查组全体成员签字，加盖承办单位公章后报送派出单位。（二）整改跟踪与复查承办单位收到被核查单位整改报告后，应当在10个工作日内完成整改材料审核，对涉及一般缺陷、需要复查的，应当在15个工作日内组织现场复查，确认整改到位。对整改不到位、拒不整改的，依法移送稽查执法部门立案查处。（三）档案管理所有核查材料应当按规定归档，保存期限符合要求：药品注册核查档案，批准上市的保存至药品有效期后5年，未批准的保存10年；日常生产经营检查档案保存至检查结束后5年；飞行检查、问题线索核查档案永久保存；电子录音录像数据备份至少2份，分别存储在不同介质，保存期限同纸质档案。（四）信息报送核查结案后，属于本级任务的，7个工作日内完成信息录入药品监督管理信息系统；属于上级交办任务的，7个工作日内报送核查结果与结案材料；发现重大药品质量安全风险、涉嫌重大违法犯罪的，应当在24小时内向上级药品监督管理部门报告。（五）质量控制与工作纪律1.质量控制：建立核查组长负责制，核查组长对核查结果负主要责任；建立重大核查任务报告复核制度，所有涉及高风险品种、重大线索的核查报告100%由承办单位质量审核部门复核；建立核查人员年度考核制度，年度考核不合格的调离核查岗位；建立年度培训制度，所有核查人员每年参加不少于40学时的专业培训，培训内容包括《中华人民共和国药品管理法》《药品生产质量管理规范》《药品临床试验质量管理规范》等法律法规，最新核查技术指南、新类型药品监管要求等。2.工作纪律：核查人员严格执行回避制度，近3年在被核查单位任职、或者与被核查单位存在利害关系的，主