药品上市后风险管理技术指南（试行）

药品上市后风险管理技术指南（试行）1总则1.1目的为规范药品上市许可持有人（以下简称持有人）开展药品上市后风险管理活动，落实持有人药品安全主体责任，持续保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规及规范性文件，制定本指南。1.2适用范围本指南适用于经批准在中国境内上市药品的上市后风险管理活动，涵盖化学药、生物制品（含疫苗、细胞与基因治疗产品）、中药（含民族药）。放射性药品、麻醉药品、精神药品等特殊管理药品另有规定的，从其规定。1.3基本原则（1）全生命周期管理：将风险管理贯穿药品上市后全生命周期，结合药品上市后研究数据累积、临床使用经验积累动态调整管理策略。（2）持有人主体责任：持有人是药品上市后风险管理的责任主体，应当建立健全风险管理体系，配备专职人员，保障资源投入，主动开展风险管理活动。（3）科学循证：基于现有最佳科学证据开展风险识别、评估与控制，综合运用流行病学、统计学、临床医学、毒理学等多学科方法，避免系统偏倚。（4）风险-获益平衡：以公众健康利益为核心，综合评估药品的临床获益与健康风险，采取与风险程度相匹配的控制措施。（5）公开透明：依法及时向监管部门、医疗卫生机构、公众披露药品风险信息，保障各方知情权。2风险管理组织与职责2.1组织架构要求持有人应当设立独立的专门风险管理/药物警戒部门，统筹开展药品上市后风险管理工作，配备与所持药品数量、风险等级相匹配的专职专业人员：①对于持有创新药、附条件批准药品、细胞与基因治疗产品、疫苗的持有人，专职人员数量不得少于5人，其中部门负责人应当具备医学、药学、流行病学或统计学相关专业本科以上学历，具有5年以上药品安全性管理工作经验；②仅持有仿制药、普通中药的持有人，专职人员不得少于2人，部门负责人应当具有3年以上相关工作经验。对于上市5年内的创新药、附条件批准药品、细胞与基因治疗产品，持有人应当成立跨部门风险管理委员会，成员涵盖药物警戒、研发、医学、生产、市场、合规、法务等部门，每季度至少召开一次风险管理专题会议，审议重大风险评估结论与控制措施。2.2核心职责（1）建立健全本机构药品上市后风险管理体系，制定管理制度与标准操作规程；（2）制定、更新药品上市后风险管理计划，组织落实风险监测、信号挖掘、风险评估、风险控制等活动；（3）按要求向药品监管部门报送风险管理相关文件与信息，配合监管部门开展药品安全调查；（4）组织开展对医务人员、患者的风险健康教育与信息沟通；（5）定期开展风险管理体系内部审计与持续改进。3上市后风险识别技术要求3.1风险信息来源上市后风险识别的信息来源应当覆盖全链条，包括但不限于：（1）不良反应监测数据：国家药品不良反应监测系统报告、持有人自发收集的医务人员、患者报告，药品上市后临床研究、真实世界研究中收集的不良事件报告；（2）外部文献与公开信息：国内外公开发表的临床研究文献、病例报道，国外药品监管机构发布的安全性警示、撤市公告，药品不良事件相关媒体报道、患者自发上报的网络信息；（3）生产流通环节信息：生产过程中的杂质超标、工艺偏差，流通储存过程中的质量变化，假冒伪劣药品案件信息；（4）真实世界大数据：医疗机构电子病历、医保结算数据、患者登记库、互联网医疗平台用药数据等。3.2风险识别技术方法（1）个案调查法：对所有死亡、危及生命、永久性残疾、住院延长等严重不良事件，应当开展100%个案复核，通过查阅原始病历、随访患者/医务人员、开展实验室验证等方式明确事件发生过程，排除混杂因素干扰。（2）信号挖掘法：针对自发报告数据库，应当采用标准化方法开展定期信号挖掘，常用方法包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN）。信号挖掘频率要求：①上市5年内的创新药、附条件批准药品每6个月开展1次；②年不良反应报告量≥1000份的药品每季度开展1次；③年不良反应报告量100-999份的药品每年开展2次；④年报告量<100份的药品每年开展1次。挖掘得到的信号按可信度分为疑似信号、确认信号、排除信号，对疑似信号应当标记并开展进一步评估。（3）关联分析法：针对真实世界大数据，应当采用倾向性评分匹配、Cox比例风险模型、负二项回归等方法，分析药品暴露与不良事件发生的关联强度，排除年龄、合并疾病、合并用药等混杂因素影响。3.3重点识别范围持有人应当重点关注以下场景的风险识别：（1）上市前安全性数据不足的人群：儿童、老年人、孕妇、肝肾功能损伤患者、免疫功能低下人群等；（2）特殊药品类型：附条件批准药品、紧急使用授权药品、创新药、改良型新药、中药注射剂、生物类似药、细胞与基因治疗产品、长期用药的慢性病治疗药品；（3）非预期风险：超适应症用药、超剂量用药、药物相互作用、免疫相关不良反应、迟发性毒性、过敏反应、致癌致畸致突变风险等；（4）质量相关风险：中药的农残、重金属、真菌毒素污染风险，化学药的遗传毒性杂质超标风险，生物制品的免疫原性风险等。4上市后风险评估技术要求4.1因果关系评估对识别得到的风险信号，首先开展因果关系评估，采用国家药品不良反应监测中心统一的六级分类标准（肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价）。对于新的非预期严重风险信号，应当组织至少3名相关专业的外部专家开展独立盲法评估，当专家评估结论一致性低于70%时，应当开展进一步的毒理学试验、药代动力学研究或真实世界研究验证因果关联。4.2风险程度分层评估因果关系确认后，从发生概率与严重程度两个维度开展分层评估：（1）发生概率分级：①常见：发生率≥1/100；②偶见：1/1000≤发生率<1/100；③罕见：1/10000≤发生率<1/1000；④极罕见：发生率<1/10000。（2）严重程度分级：①轻度：无需治疗，不影响原发疾病疗程，无永久性损伤；②中度：需要对症治疗，不延长住院时间，无永久性损伤；③重度：危及生命，导致死亡、永久性残疾、器官功能损伤、住院时间延长，需要住院治疗。（3）人群分层评估：应当按年龄、性别、肝肾功能、合并疾病、合并用药、给药剂量等分层分析，明确高风险人群特征，不得仅基于总体发生率忽略特定亚群的高风险。例如部分抗菌药物在老年肾功能减退人群中的肾损伤风险是普通中青年人群的5倍以上，必须单独分层评估。4.3风险-获益综合评估在风险程度评估基础上，开展药品整体风险-获益评估，核心维度包括：（1）获益维度：药品的临床获益程度（如延长生存期、降低死亡率、改善生活质量、缓解症状的幅度）、适用人群规模、临床未满足需求程度；（2）风险维度：已确认风险的严重程度、发生率、可逆性、可预防性、对患者预后的影响、潜在的公共卫生影响。综合评估将风险划分为三个等级：①低风险：风险可控，现有风险-获益比支持继续按原方案上市使用，无需调整现有风险管理措施；②中风险：需要调整现有风险控制措施，持续开展监测，不需要暂停销售使用；③高风险：现有风险大于获益，或存在突发重大安全隐患，需要采取紧急控制措施。不同临床定位的药品风险可接受阈值不同：针对无有效治疗手段的罕见病、恶性肿瘤晚期的创新药，可接受较高的风险水平；针对普通感冒、轻度疼痛等轻症治疗药品，风险可接受阈值更低。例如某治疗晚期肺癌的创新药，3级以上不良反应发生率为20%，但可延长中位生存期6个月，仍可评估为可接受风险；而某普通镇咳药，严重肝损伤发生率仅为万分之一，仍可评估为不可接受风险。4.4评估频率要求持有人应当按要求定期开展全面风险评估：①附条件批准药品每6个月开展1次全面评估；②上市5年以内的创新药每年开展1次；③上市5年以上的创新药、改良型新药每3年开展1次；④仿制药、传统中药每5年开展1次；新识别到非预期严重风险信号的，应当在15日内完成初步风险评估。5风险控制措施技术要求5.1风险控制原则风险控制应当遵循“分级控制、最小干预”原则，采取与风险等级相匹配的控制措施，在控制风险的同时尽可能保障公众对药品的可及性，避免过度控制影响临床用药需求。5.2常规风险控制措施（1）更新药品说明书和标签：修改说明书是最常用的风险控制措施，对于新确认的严重不良反应/禁忌证，持有人应当在3个月内提交说明书修改申请，涉及增加黑框警告的，应当在1个月内提交；突发重大风险的，应当在10日内提交紧急修改申请。说明书修改内容应当准确、清晰，明确标注风险的临床表现、高风险人群、预防与处理建议，不得模糊化处理或隐瞒关键信息。（2）开展上市后补充研究：对于风险信号不明确、特定人群数据缺失的药品，持有人应当开展上市后临床研究或真实世界研究，明确风险特征：附条件批准药品应当在规定期限内完成确证性临床研究，验证安全性与有效性；儿童用药数据不足的，应当按要求开展儿科临床研究，明确儿童用药剂量与安全性特征；细胞与基因治疗产品应当开展至少10年的长期随访研究，监测迟发性致癌、插入突变等风险。（3）针对性健康教育培训：对于新确认的风险，持有人应当及时组织对医务人员的培训，通过发布《致医务人员的公开信》、专业学术会议、线上培训等方式，传递风险信息与用药规范；对患者应当通过药品说明书附加页、官方平台推送、用药指导单等方式，告知风险识别要点与异常情况就医建议。5.3强化风险控制措施对于评估为中高等级的风险，应当采取强化控制措施：（1）限制使用：包括限制适用人群、限制适应症、限制最大给药剂量、限制处方医师资质、限制在特定等级医疗机构使用等。例如细胞与基因治疗产品应当限制在具备造血干细胞移植、严重不良反应抢救能力的三级医疗机构使用，超适应症用药风险较高的特殊管理药品应当限制仅由专科医师处方。（2）暂停销售与召回：对于因质量问题、群体不良事件导致重大风险的，持有人应当主动暂停相关批次药品的销售与使用，按照《药品召回管理办法》根据风险等级实施召回：一级召回（使用该药品可能引起严重健康危害）应当在24小时内启动召回，二级召回（可能引起暂时的或者可逆的健康危害）应当在48小时内启动，三级召回（一般不会引起健康危害）应当在72小时内启动。（3）撤市批准：对于评估确认风险大于获益的药品，持有人应当主动向国家药品监督管理局提出撤市申请，停止药品的生产、销售与使用，做好已上市药品的召回与患者替代治疗指导。5.4控制效果评估风险控制措施实施后，持有人应当每6个月开展一次控制效果评估，通过监测目标不良反应报告率、医务人员风险认知率、患者风险知晓率等指标，判断风险是否得到有效控制：如果目标不良反应报告率未出现明显下降，仍持续发生严重不良事件，未达到控制目标，应当及时升级控制措施。6风险沟通与持续管理6.1风险沟通要求（1）与监管部门沟通：持有人发现重大药品安全风险、新确认的非预期严重风险，应当在24小时内向所在地省级药品监管部门和国家药品监督管理局药品评价中心报告，按要求定期提交定期安全性更新报告（PSUR）：上市5年以内的创新药每年提交1次，上市5年以上的每5年提交1次；更新后的风险管理计划应当及时报送监管部门。（2）与医疗卫生机构沟通：风险沟通内容应当专业、准确，重点说明风险的发生机制、识别要点、处理方案、预防措施，不得隐瞒风险信息，不得误导临床用药。（3）与公众沟通：沟通内容应当通俗易懂，避免过度专业术语，客观说明风险程度与可预防性，避免引发不必要的公众恐慌，同时明确给出用药调整建议，不得发布虚假、误导性信息。6.2文件与档案管理持有人应当建立完整的药品上市后风险管理档案，归档内容包括：风险监测原始记录、信号挖掘报告、风险评估报告、风险控制措施实施记录、风险沟通