药物不良反应监测临床指南2023

药物不良反应监测临床指南20231适用范围本指南针对我国临床医疗机构开展药物不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）监测工作制定，整合近年国内外ADR监测最新研究成果与我国监管要求，适用于各级各类医疗机构执业医师、药师、护士、ADR监测专职管理人员，以及基层医疗卫生机构、互联网医疗平台的临床相关从业人员，可为药品监管部门开展ADR监测管理、医药企业上市后药品安全性研究提供循证参考。2术语与定义2.1药物不良反应（ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，为本指南核心监测对象。2.2严重药物不良反应（SeriousAdverseDrugReaction,SADR）指因用药引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可出现上述所列情形。2.3药品不良事件（AdverseDrugEvent,ADE）指药物治疗过程中出现的任何不利医学事件，不一定与药物存在明确因果关系，为ADR监测的初始识别对象。2.4主动监测指医疗机构通过系统性梳理用药数据、主动随访患者等方式，主动识别收集ADR的监测模式，区别于传统的被动自发上报。2.5药品风险信号指从ADR报告数据中识别出的，药品与不良事件之间存在潜在因果关联的信息，多为未被既往药品说明书收录的新风险。3ADR监测的目的与基本原则3.1监测目的①及时发现新上市药品未知的、严重的用药风险，弥补上市前临床试验样本量有限、研究周期短的局限性；②预防严重ADR的重复发生，降低药源性疾病的发生率，保障患者用药安全；③为国家药品监管部门调整药品监管政策、修订药品说明书、更新临床用药指南提供数据支撑；④促进临床合理用药，优化医疗机构用药目录，降低医疗不良事件发生率，减少医疗纠纷。3.2基本原则①可疑即报原则：任何临床怀疑与用药相关的不良事件均可上报，无需提前确认因果关系，避免遗漏潜在风险信号；②严重优先原则：新的、严重的ADR优先评估、优先上报，降低严重不良预后风险；③主动监测原则：逐步建立主动监测机制，降低漏报率，提高ADR监测的及时性；④隐私保护原则：严格保密患者个人信息与上报人员信息，不得将ADR报告用于非医疗必要用途，打消上报人员的顾虑。4临床各岗位ADR监测职责明确岗位分工是保障ADR监测工作落实的核心，各级医疗机构应当建立覆盖所有临床岗位的监测责任体系：4.1临床医师在诊疗过程中主动询问患者用药后不适，及时识别可疑ADR，评估严重程度并给予临床处置；完整记录ADR发生、发展、转归过程在病历中，按要求上报可疑ADR，配合ADR管理部门完成后续随访与调查；对发生严重ADR的患者，及时告知其药物过敏风险，记录在病历首页醒目位置，避免再次用药。4.2临床药师专职ADR监测药师负责全院ADR报告的审核、因果关系评价、在线上报，定期汇总分析全院ADR数据，发布院内用药安全预警；临床科室药师负责协助医师识别评估ADR，指导科室ADR上报工作，定期梳理科室ADR发生规律，向临床提出合理用药改进建议；处方审核过程中，主动识别高ADR风险用药，提前干预调整，从源头降低ADR发生风险。4.3临床护士给药过程中及给药后密切观察患者反应，第一时间识别速发型过敏反应、输液反应等急性ADR，立即报告医师并参与急救处置；协助ADR监测人员收集患者相关信息，提醒发生ADR的患者按要求随访，配合完成上报工作。4.4医疗机构ADR监测管理组织二级以上医疗机构应当设立ADR监测管理委员会，由医务、药学、临床、护理等多部门人员组成，负责制定本院ADR监测工作制度，落实人员与经费保障；定期组织严重ADR病例讨论与全院培训，对ADR监测工作进行质量考核；对接国家药品不良反应监测系统，按要求完成数据上报与信息反馈。5ADR临床监测工作流程5.1ADR识别ADR识别是监测工作的首要环节，不同场景识别要点如下：①门急诊场景：接诊医师主动询问患者近期用药史，对新发的无法用原有疾病解释的症状、体征，应当首先排查药物因素。根据国家药品监督管理局2023年发布的《2022年药品不良反应监测年度报告》，38.7%的ADR为迟发型反应，其中药物性肝损伤、慢性肾损伤的迟发型占比超过60%，多发生于用药后1~3个月，临床医师应当提高对迟发型ADR的识别意识，避免漏诊。②住院患者场景：护士每班监测生命体征，医师查房时每日评估用药后异常指标变化，药师医嘱审核时主动标记高风险用药，对合并用药的相互作用风险提前预警。2022年ADR报告数据显示，ADR最常累及的器官系统前三位为胃肠系统疾病（26.8%）、皮肤及附件损害（18.8%）、全身性损害（10.2%），临床应当重点关注上述系统的异常变化。③出院患者场景：慢病管理、肿瘤随访过程中主动询问院外用药后的不适，尤其关注长期用靶向药物、免疫抑制剂、降压降糖药物的不良反应，通过线上随访通道主动收集患者主诉的异常情况。ADR识别核心判断要点包括：不良事件发生与用药存在合理时间关系；不良事件符合该药品已知的ADR类型；停药后不良事件好转或减轻；排除原有疾病进展、其他有创治疗、其他合并用药导致不良事件的可能。5.2ADR严重程度分级临床将ADR分为三级，便于处置与上报：①轻度：轻度不适，不影响日常生理功能，无需特殊处理，停药后可快速恢复，如轻度恶心、轻微皮疹等；②中度：明显不适，对器官功能造成一定影响，需要停药或临床干预处理，预后良好，如丙氨酸氨基转移酶升高超过正常值上限3倍、全身性荨麻疹等；③重度：符合严重药物不良反应定义，可危及生命或造成永久器官损伤，需要住院治疗，如过敏性休克、药物性肝衰竭、严重心律失常等。5.3因果关系评价本指南采用我国药品监管部门推荐的因果关系分级标准，分为6级：①肯定：用药后合理时间发生，符合已知ADR类型，停药后好转，再次用药重复发生，可完全排除其他病因；②很可能：时间关系合理，符合已知ADR类型，停药后好转，排除其他病因，未再次用药；③可能：时间关系合理，符合已知ADR类型，无法排除其他病因；④可能无关：时间关系不合理，不符合已知ADR类型，其他病因更具可能性；⑤待评价：报告信息不全，需要补充信息后才能评价；⑥无法评价：无法获得补充信息，无法判断因果关系。临床可采用Naranjo评分表辅助评价：评分≥9分为肯定，5~8分为很可能，1~4分为可能，≤0分为可疑。需要明确的是，因果关系评价不影响上报要求，只要临床怀疑即可上报，无需强求肯定因果关系。5.4ADR上报要求根据《药品不良反应报告和监测管理办法》与最新监管要求，上报规范如下：①上报时限：一般ADR要求在发现后30日内上报，新的、严重的ADR要求在15日内上报，死亡病例须立即上报，完成调查后15日内提交详细调查报告；②上报途径：统一通过国家药品不良反应监测系统（）在线上报，鼓励有条件的医疗机构实现医院信息系统（HIS）与监测系统对接，自动抓取患者用药信息、检验结果，提高上报效率与完整性；③上报质量要求：应当完整填写患者基本信息（年龄、体重、过敏史、既往基础疾病）、用药信息（通用名、生产企业、批号、用法用量、用药起止时间、合并用药）、不良反应信息（发生时间、临床表现、辅助检查结果、处置措施、转归）。2022年全国ADR报告整体合格率为89.2%，三级医院报告合格率为94.7%，基层医疗机构仅为76.3%，基层医疗机构应当重点提升报告完整性。6重点监测药物与重点监测人群6.1重点监测药物①新上市不满5年的创新药、改良型新药：上市前临床试验样本量有限，多数发生率低于1/1000的罕见不良反应无法被发现，2018~2022年我国获批新药监测数据显示，新上市不满5年的新药ADR报告占总报告的23.1%，其中新的严重ADR占所有新严重ADR的41.8%，为最高风险类别，应当全部纳入重点监测。②列入国家重点监控合理用药目录的药品：包括辅助用药、抗肿瘤药物、抗菌药物、中药注射剂等，2022年监测数据显示，虽然中药注射剂ADR报告占比较2018年下降42%，但严重报告占比仍达到12.7%，远高于化学药的6.8%，仍然是重点监测品种。③特殊给药途径药物：静脉给药、鞘内给药、介入给药的ADR发生率显著高于口服给药，2022年ADR报告中静脉给药占比达到52.3%，为ADR最高发的给药途径，应当重点监测。④生物制品：包括单克隆抗体、细胞治疗产品、疫苗等，生物制品结构复杂，免疫相关不良反应发生率高，2022年生物制品严重ADR占比达到11.2%，高于总体平均水平，新型细胞治疗产品的严重不良反应发生率可达30%以上，必须全程监测。⑤国家药品监管部门发布风险警示的品种：对国家药监局已经发出风险预警的药品，应当重点监测，严格掌握适应症，落实风险管控措施。6.2重点监测人群①65岁及以上老年患者：老年患者肝肾功能生理性减退，药物清除率下降，平均合并用药5种以上，药物相互作用风险高，ADR发生率为中青年患者的2~3倍，2022年ADR报告中，65岁以上老年患者占比31.4%，严重ADR占比达到42.1%，为最高发人群，应当重点监测。②14岁及以下儿童患者：儿童肝肾功能尚未发育完全，超说明书用药比例高，ADR发生率高于成人，新生儿ADR严重占比可达15.3%，远高于成人，应当重点监测。③肝肾功能不全患者：药物代谢排泄能力下降，ADR发生率为肝肾功能正常患者的4倍以上，用药过程中应当定期监测肝肾功能变化。④妊娠与哺乳期女性：药物可通过胎盘或乳汁影响胎儿、婴幼儿，致畸、发育异常风险高，应当重点监测所有妊娠期用药的不良反应。⑤有药物过敏史或既往ADR史的患者：再次发生ADR的风险为普通人群的5倍以上，用药前应当详细询问，用药后重点监测。7ADR临床处置原则7.1分级处置原则①轻度ADR：若不影响患者原发病治疗，可密切观察，无需停药，部分患者可逐渐耐受不适症状，若症状持续加重再调整用药方案，如ACEI类降压药导致的轻度干咳，多数患者可耐受，无需立即换药。②中度ADR：立即停用可疑药物，给予对症支持治疗，密切监测患者生命体征与相关指标变化，待症状好转后调整用药方案。③严重ADR：立即停用可疑药物，保留剩余药品、输液器具以备溯源；立即启动急救流程，针对危及生命的不良反应开展抢救，完善相关检查明确累及器官，邀请多学科会诊评估处置；按要求及时上报监管部门，死亡病例及时组织院内病例讨论，提交详细调查报告；患者康复后，明确告知患者今后禁用该药品，记录在病历醒目位置。7.2常见严重ADR处置规范①过敏性休克：立即肌注肾上腺素0.3~0.5mg，可每5~15分钟重复给药，开放静脉通道，给予吸氧、糖皮质激素、抗组胺药物治疗，严重气道水肿患者及时气管切开，维持气道通畅。②药物性肝损伤：立即停用可疑肝损伤药物，根据损伤类型给予抗炎保肝治疗，重度肝细胞损伤可给予短期糖皮质激素治疗，肝衰竭患者及时给予人工肝支持，符合指征者考虑肝移植。③免疫检查点抑制剂相关免疫不良反应：1级不良反应暂停用药，密切观察；2级不良反应暂停用药，给予口服糖皮质激素治疗；3~4级不良反应永久停药，给予静脉大剂量糖皮质激素治疗，无应答者加用英夫利昔单抗等免疫抑制剂。8主动监测与风险信号管理传统自发上报的漏报率高达60%~80%，基层医疗机构漏报率超过80%，主动监测为近年ADR监测的核心发展方向，临床开展主动监测可采用以下模式：①定点专科监测：在肿瘤科、ICU、老年科、心内科等高风险科室设立专职监测员，每周梳理在院、出院患者的异常检验检查结果，主动识别可疑ADR，统计数据显示，定点监测的ADR发现率是自发上报的3倍以上。②基于HIS系统的自动预警：通过信息系统对异常指标（如转氨酶升高超过3倍、肌酐升高超过基础值50%、QT间期延长超过500ms）进行自动标记，关联患者用药信息，推送提醒给临床药师，主动排查ADR，该模式可将ADR漏报率降低到20%以下，ADR发现率为自发上报的4.6倍。③专项集中监测：对本院新引进的重点新药、高风险品种开展为期1~2年的专项集中监测，对所有使用该药品的患者进行全程随访，完整收集不良反应信息，明确该药品在本院人群中的ADR谱与风险因素。医疗机构ADR管理部门应当每季度对本院ADR报告进行梳理分析，若发现同一药品同一不良反应聚集性发生，应当立即发布院内预警，排查药品质量问题，及时上报属地药品监管部门，避免群体不良事件发生。9质量控制与培训二级以上医疗机构应当将ADR监测纳入医疗质量管理体系，建立明确的质量控制指标：百万门诊人次ADR报告数不低于1000份，二级以上医院不低于1500份；严重ADR报告占比不低于5%，新的ADR报告占比不低于20%；ADR报告合格率不低于90%。每半年对本院ADR监测工作进行质量评估，对漏报率高、报告质量低的科室提出整改要求，将ADR监测工作完成情况纳入科室与个人绩效考核。各级医疗机构每年至少开展2次ADR监测专项培训，对新入职医务人员必须开展岗前ADR监测培训，培训内容覆盖ADR识别、上报、处置全流程，提高临床人员的监测意识与能力。10特殊场景ADR监测要求10.1互联网医疗ADR监测：线上诊疗医师应当主动询问患者用药后的不良反应，对患者主诉的可疑ADR及时记录按要求上报，提醒严重不良反应患者及时线下就医处