药物警戒检查指南

药物警戒检查指南一、药物警戒检查概述药物警戒检查是药品监管部门依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药物警戒质量管理规范》（GVP）等法律法规及规范性文件，对药品上市许可持有人（以下简称持有人）、药品生产企业、经营企业、医疗机构等药物警戒责任主体开展药物警戒工作的合规性、科学性进行监督检查的行政行为，其核心目的是及时发现药品安全风险，保障公众用药安全。根据检查发起动因与检查目标，药物警戒检查可分为常规检查、专项检查、有因检查三类：1.常规检查：是监管部门按照年度检查计划对责任主体开展的周期性合规性检查，原则上对所有持有人每3年至少覆盖1次，其中疫苗、血液制品、抗肿瘤药、免疫抑制剂等高风险品种持有人每1-2年开展1次，根据国家药监局2023年药物警戒检查数据，全年完成常规检查1127家次，高风险品种持有人检查覆盖率达92.3%。2.专项检查：针对特定药品品种、特定安全风险或者特定工作环节开展的检查，如集中带量采购中选药品药物警戒专项检查、新型冠状病毒感染疫苗药物警戒专项检查等，2022-2023年全国累计完成新冠疫苗专项检查324轮次，覆盖全部疫苗持有人和95%以上的疾控接种单位。3.有因检查：针对投诉举报、不良反应聚集性信号、媒体曝光、风险提示等特定线索开展的检查，近年来有因检查占年度药物警戒检查总量的比例逐年提升，2023年占比达到41.2%，成为监管部门排查处置突发药品安全风险的主要手段。二、检查对象与责任主体要求（一）持有人持有人是药物警戒工作的责任主体，对药品全生命周期的安全风险承担首要责任，检查核心要求包括：1.必须建立专门的药物警戒机构，配备与所持药品品种数量、风险程度相匹配的专职人员：持有1-10个品种的持有人至少配备2名专职药物警戒人员，持有11-50个品种的至少配备5名专职人员，持有50个以上品种或者包含疫苗、血液制品等高风险品种的，每增加10个高风险品种至少增加1名专职人员；所有专职人员必须具备医学、药学、流行病学或者统计学相关专业背景，其中负责人应当具备副高级以上专业技术职称，且拥有3年以上药物警戒或者药品安全工作经验。2023年检查数据显示，17.6%的中小型持有人存在专职人员配备不足问题，是最常见的合规缺陷。2.建立覆盖药品全生命周期的药物警戒质量管理体系，制定完整的药物警戒文件体系，包括质量手册、标准操作规程（SOP）、记录表单三类文件，覆盖不良反应收集、报告、评价、风险控制等全部工作环节。3.按照要求开展药物警戒活动，建立并维护药品安全数据库，持续开展信号检测与风险评估，及时落实风险控制措施。（二）药品经营企业药品经营企业应当配合持有人开展药物警戒工作，指定专人负责药品不良反应收集、报告，对顾客反映的药品不良反应问题及时登记，按要求直接或者通过持有人上报药品不良反应，不得瞒报、漏报。其中药品批发企业应当设立专门的药物警戒岗位，零售连锁企业总部应当配备专职人员，单体零售药店应当配备兼职人员。（三）医疗机构医疗机构是药品不良反应的主要发生场所，应当建立药物警戒管理制度，设立或者指定部门负责药物警戒工作，临床科室应当指定医务人员兼职负责不良反应上报，二级以上医疗机构应当至少配备1名专职药物警戒人员。医疗机构应当及时上报发生的严重不良反应和聚集性不良反应事件，配合持有人和监管部门开展不良反应调查处置。三、检查核心内容与判定标准（一）机构与人员检查1.检查要点核查是否设立专门的独立药物警戒部门，是否明确药物警戒部门与研发、生产、质量、合规、销售等部门的职责划分，是否存在药物警戒职责挂靠其他部门导致独立性不足的问题；核查专职人员数量、专业背景、劳动合同与社保缴纳证明，核实负责人资质是否符合要求，核查人员是否参加年度药物警戒专业培训，培训时间累计不少于20学时；核查药物警戒人员薪酬考核机制是否独立，是否存在销售业绩与药物警戒人员考核挂钩，干扰风险上报的情况。2.缺陷判定标准关键缺陷：未设立药物警戒机构、未配备专职药物警戒人员、药物警戒负责人资质不符合要求、考核与销售业绩挂钩；主要缺陷：专职人员数量不足三分之一要求、年度培训未达标、职责划分不清晰；一般缺陷：专职人员数量不足但达到要求的三分之二以上、培训记录不完整。（二）制度与体系文件检查1.检查要点核查是否制定药物警戒质量手册，明确药物警戒质量目标、组织机构、职责权限、体系内审要求；核查是否覆盖全部核心工作环节制定SOP，具体包括：不良反应收集、报告、严重不良反应调查、信号检测与分析、风险评估、风险控制措施实施、药物警戒档案管理、体系内审与管理评审、与监管部门沟通交流等12项核心SOP；核查文件的修订是否及时，是否符合最新GVP要求，文件发放、回收、修订是否有完整记录。2.缺陷判定标准关键缺陷：未制定药物警戒质量手册、核心SOP缺失3项及以上；主要缺陷：核心SOP缺失1-2项、文件超过5年未修订、修订记录不完整；一般缺陷：非核心SOP缺失、文件格式不规范。（三）不良反应报告检查1.检查要点核查收集渠道：是否开放多种不良反应收集渠道，包括官网、电话、邮箱、客服、医疗机构合作等渠道，是否对收集渠道进行公开宣传；核查报告时限：对于一般不良反应，是否自收到之日起15日内上报国家药品不良反应监测系统；对于严重不良反应，是否自收到之日起15日内完成上报，其中死亡病例是否在24小时内上报；核查报告完整性：不良反应报告是否完整填写患者基本信息、用药信息、不良反应发生时间、临床表现、处理措施、转归、关联性评价等内容，缺项不得超过总项数的10%；核查调查情况：收到严重不良反应后是否开展现场调查，查阅原始医疗记录，核实不良反应发生情况，形成调查记录；死亡病例是否由药物警戒负责人牵头开展调查，形成调查报告；数据一致性：抽查持有人药品安全数据库中记录的不良反应，与国家药品不良反应监测系统上报数据比对，核对是否存在收到后未上报、瞒报、漏报情况。根据2023年国家药监局检查结果，持有人不良反应漏报率平均为8.7%，部分小型企业漏报率超过30%。2.缺陷判定标准关键缺陷：瞒报死亡病例、严重不良反应、聚集性事件，10%以上的收到不良反应未上报；主要缺陷：漏报严重不良反应、超过规定时限3天以上上报死亡病例、漏报率超过10%低于30%；一般缺陷：一般不良反应漏报、报告缺项超过10%、调查记录不完整。（四）信号检测与风险评估检查1.检查要点信号检测频率：持有人是否至少每季度开展一次信号检测，对于高风险品种是否至少每月开展一次信号检测；发生新的不良反应、聚集性事件的是否及时开展专项检测；检测方法：是否采用合适的信号检测方法，包括比例报告比对法（PRR）、报告比值比（ROR）、贝叶斯神经网络法（BCPNN）等，品种数量超过20个的持有人应当采用信息化工具开展自动检测；信号评价：对检测获得的信号是否开展分析评价，核实信号的真实性、关联性，确定信号风险等级，形成信号评价记录；对于确定的潜在风险信号是否按要求提交药品不良反应监测机构；风险评估：是否根据信号、不良反应数据、文献资料、研究数据定期开展药品受益-风险评估，对已上市药品每年至少开展一次全面风险评估，高风险品种每半年开展一次；当出现新的安全性信息、不良反应聚集性事件时，及时开展临时风险评估。2.缺陷判定标准关键缺陷：从未开展信号检测和风险评估、发现明确风险信号未采取任何措施；主要缺陷：未按规定频率开展信号检测、风险评估，未对明确信号开展评价；一般缺陷：信号检测记录不完整、评估报告内容不规范。（五）风险控制检查1.检查要点风险控制措施启动：经评估确认药品存在安全风险的，是否及时启动风险控制措施，风险分级与措施匹配度是否合理：一般风险采取更新说明书、开展医务人员培训；中等风险采取暂停销售使用、召回问题产品；高风险采取注销药品批准证明文件；措施落实情况：检查更新说明书的，是否在评估完成后15日内提出说明书修改申请，是否通知到所有经营企业和使用单位，是否对旧版说明书进行回收；暂停销售的，是否及时通知所有下游机构，停止产品出货；与监管部门沟通：采取主动风险控制措施的，是否提前或者及时向监管部门报告；需要监管部门采取统一控制措施的，是否及时提出建议，配合监管部门开展处置；聚集性事件处置：发生不良反应聚集性事件的，是否在24小时内向所在地省级药品监管部门和药品不良反应监测机构报告，是否及时开展调查，采取控制措施。2.缺陷判定标准关键缺陷：确认存在明确安全风险后未采取任何控制措施、聚集性事件未按要求上报导致风险扩散；主要缺陷：未及时启动控制措施、控制措施与风险等级不匹配、未按要求通知下游机构；一般缺陷：控制措施记录不完整、未及时向监管部门报告处置进展。（六）药物警戒档案与信息化管理检查1.检查要点档案管理：是否对所有药物警戒活动建立完整档案，包括不良反应收集记录、报告记录、调查记录、信号检测记录、风险评估记录、风险控制记录等，档案保存期限应当符合要求：药品有效期届满后5年，疫苗档案永久保存；信息化建设：是否建立独立的药品安全数据库，能够实现不良反应数据的存储、检索、统计、分析，数据存储符合信息安全要求，能够保障患者隐私；持有人持有品种超过50个的，应当配备药物警戒信息系统，支持自动信号检测；数据安全：是否建立数据备份制度，定期对数据进行备份，防止数据丢失，是否建立权限管理制度，限制无关人员访问数据。2.缺陷判定标准关键缺陷：未建立药物警戒档案、所有原始记录丢失；主要缺陷：档案缺失超过10%、未建立药品安全数据库、数据未按要求保存；一般缺陷：档案整理不规范、数据备份不及时。（七）上市后安全性研究检查1.检查要点持有人是否按照注册要求开展上市后安全性研究，是否制定研究方案，配备研究人员，按照时限推进研究；研究过程是否规范，数据记录是否真实完整，是否存在数据造假；研究完成后是否及时提交研究报告，根据研究结果调整风险控制措施；对于监管部门要求开展的上市后安全性研究，是否按要求时限完成并提交结果。2.缺陷判定标准关键缺陷：未按要求开展上市后安全性研究、研究数据造假；主要缺陷：超过规定时限6个月未完成研究、研究方案不符合要求；一般缺陷：研究记录不完整、未及时根据研究结果更新风险控制措施。四、检查实施流程（一）检查准备1.监管部门确定检查对象后，组建检查工作组，工作组至少由2名具有药物警戒检查资格的检查员组成，高风险品种检查应当安排1名具有高级检查资格的检查员牵头；2.提前收集检查基础资料，包括检查对象的品种信息、既往检查情况、收到的不良反应报告数量、投诉举报信息、信号线索等，制定检查方案，明确检查范围、内容、重点；3.提前3个工作日向检查对象送达检查通知书，实施有因检查的，可以不提前告知，直接开展现场检查。（二）现场检查1.首次会议：检查组向检查对象通报检查目的、范围、内容、纪律要求，检查对象介绍本单位药物警戒工作开展情况；2.现场核查：检查组按照检查要点开展逐项核查，通过查阅文件记录、系统数据、人员访谈、原始记录核对等方式，核实药物警戒工作开展情况，对发现的问题进行记录，收集相关证明性材料；3.沟通确认：检查过程中发现的缺陷，检查组应当及时与检查对象沟通，确认缺陷事实，检查对象可以对缺陷提出异议，提供补充证明材料；4.末次会议：检查组向检查对象通报现场检查初步结果，反馈发现的缺陷，检查对象签字确认检查结果。（三）检查结论与处理1.现场检查结束后，检查组应当在10个工作日内出具检查报告，根据缺陷性质将检查结论分为三类：符合要求：未发现缺陷或者仅存在一般缺陷不影响整体合规性，判定为符合要求；基本符合要求：存在关键缺陷1项以下，或者主要缺陷不超过3项，经整改可以达到合规要求，判定为基本符合要求；不符合要求：存在2项及以上关键缺陷，或者主要缺陷超过3项，严重违反药物警戒相关规定，判定为不符合要求。2.监管部门根据检查结论依法作出处理：对于检查结论为基本符合要求的，要求检查对象在30-60日内完成整改，提交整改报告，监管部门对整改情况进行核查；对于检查结论为不符合要求的，依法采取责令停产停业整顿、吊销药品批准证明文件、罚款等行政处罚，根据《药品管理法》第一百三十四条规定，未按照要求开展药物警戒的，处十万元以上一百万元以下罚款，情节严重的处一百万元以上三百万元以下罚款；发现存在药品安全风险的，依法采取紧急控制措施，责令暂停销售使用，保障公众用药安全。五、常见问题与整改要求（一）常见共性问题根据全国药物警戒检查汇总分析，当前责任主体存在的共性问题集中在五个方面：1.机构人员不到位：18.3%的中小型持有人未配备足够的专职药物警戒人员，部分企业由质量或者销售人员兼职药物警戒工作，不具备专业能力；2.不良反应漏报瞒报：部分企业未建立畅通的收集渠道，对经营和使用环节反馈的不良反应不收集、不上报，个别企业为了规避风险故意瞒报严重不良反应；3.信号检测流于形式：超过60%的小型持有人未按要求开展定期信号检测，仅对收到的不良反应进行孤立评价，未通过数据分析挖掘潜在风险；4.风险控制不及时：部分企业发现明确风险信号后，担心影响产品销售，拖延采取控制措施，不主动申请修改说明书，导致风险持续存在；5.档案管理不规范：超过30%的企业药物警戒记录不完整，原始调查记录丢失，档案保存不符合要求，无法追溯药物警戒活动过程。（二）整改规范要求1.针对机构人员缺陷：应当在15日内完成专职人员招聘，调整职责划分，保障药物警戒部门的独立性，组织人员参加专业培训，考核合格后方可上岗；2.针对不良反应漏报缺陷：应当立即梳理近12个