生物制品成品复验期确定指南（试行）

生物制品成品复验期确定指南（试行）1适用范围本指南适用于在中华人民共和国境内上市的生物制品（包括疫苗、重组蛋白药物、血液制品、单克隆抗体药物、双特异性/多特异性抗体、抗体偶联药物、细胞与基因治疗产品、溶瘤病毒产品、微生态生物制品等）的成品复验期确定、调整及复验全流程管理，临床研究阶段生物制品、国家应急储备生物制品的复验期管理可参照本指南执行。本指南所指复验期仅适用于上市许可持有人留样、官方战略储备、经伦理委员会批准的临床剩余样品等非流通销售场景的产品，已上市销售至终端用户的产品超出注册有效期后不得使用，不适用本指南规则。2术语定义2.1复验期：指生物制品成品在符合注册核准的储存条件下，超出注册有效期后，质量仍符合注册质量标准的最长可储存期限；到期后需按规定开展对应项目检验，合格后方可在限定场景下使用。2.2有效期：指国家药品监督管理部门核准的生物制品上市后可合法流通、用于临床诊疗的最长期限，超出有效期的产品不得上市销售、不得用于常规临床诊疗。2.3关键质量属性：指直接影响生物制品安全性、有效性的核心质量指标，包括但不限于活性/效价、纯度、有效成分含量、无菌、细菌内毒素/热原、聚合体含量、毒性降解产物、免疫原性相关杂质、可见异物、不溶性微粒、密封性（预充制剂、卡式瓶制剂等）。2.4长期稳定性试验：指在注册核准的储存条件下开展的，用于确认产品储存期内质量属性变化趋势的试验，是有效期、复验期确定的核心依据。3基本原则3.1科学数据支撑原则：复验期确定必须以充分的稳定性研究数据、生产过程质量数据、流通环节监测数据为核心支撑，不得仅通过理论推算设定，不得低于产品实际质量风险管控要求。3.2合规性原则：复验期设定不得与国家药品监督管理部门核准的注册资料、现行技术指导原则要求冲突，涉及上市后变更的需按《药品上市后变更管理办法（试行）》要求履行变更申报或备案程序，未获得监管部门认可的复验期不得生效。3.3风险导向原则：根据生物制品的风险等级实施差异化管理，高风险产品的复验期设定需从严把控，无充分安全性、有效性数据支撑的不得设定复验期。3.4可追溯原则：复验期确定、调整及复验过程的所有原始数据、记录需完整留存，留存期限不得少于产品累计储存期（注册有效期+复验期）后5年，满足全链条可追溯要求。4复验期确定的核心依据4.1注册申报稳定性研究数据注册核准的长期稳定性、加速稳定性、强制降解试验数据是复验期确定的首要依据，需满足以下要求：4.1.1长期稳定性数据需至少覆盖3批商业规模生产批次，检测时间点需至少包含注册有效期、注册有效期后1/4、1/2、3/4、1倍等连续时间点，所有时间点的关键质量属性检测结果需符合注册标准要求，且降解趋势无突变：若关键质量属性的降解速率在注册有效期后仍呈线性平缓趋势，无超过安全阈值的风险，复验期可设定为最长稳定时间点与注册有效期的差值。其中结构稳定类产品（灭活疫苗、重组蛋白药物、人血白蛋白、静注人免疫球蛋白等血液制品）的复验期最长不得超过注册有效期的1/2；结构次稳定类产品（减毒活疫苗、双特异性抗体、抗体偶联药物、融合蛋白药物等）的复验期最长不得超过注册有效期的1/3；高风险活体制品（CAR-T细胞、基因治疗载体、溶瘤病毒产品、活菌疫苗等）原则上不得设定复验期，确需设定的需提供至少3批产品超注册有效期6个月以上的完整稳定性数据，且经国家药品监督管理部门药品审评中心审批通过后方可执行。4.1.2加速稳定性数据可作为复验期设定的补充参考，不得直接作为设定依据，仅可用于预判降解趋势；若加速稳定性试验显示产品在加速条件下1个月即出现关键质量属性不合格的，不得设定复验期。4.1.3强制降解试验数据需明确产品的关键降解路径、降解产物的安全性阈值，若降解产物为免疫原性杂质、毒性杂质的，复验期设定需确保该杂质含量在复验期内始终低于安全阈值，未获得杂质安全性阈值数据的不得设定复验期。4.2生产过程质量数据4.2.1需统计近3年同一生产线同品种产品的批生产记录、批检验记录，计算关键质量属性的批间变异系数：若活性/效价、纯度等核心指标的批间变异系数≤5%，说明生产工艺稳定性良好，可按上限拟定复验期；若批间变异系数在5%-15%之间，需将拟定复验期缩短20%-50%；若批间变异系数＞15%，说明生产工艺波动过大，不得设定复验期。4.2.2需梳理近3年同一品种的质量偏差记录，若存在3次及以上非偶发的储存过程质量不合格偏差的，不得设定复验期；若为偶发偏差且已完成纠正预防措施验证有效的，可正常设定复验期。4.3流通与储存条件监测数据4.3.1需提供近3年产品全链条流通的温湿度监测数据，若年温湿度偏差次数≤2次、单次偏差时长≤2小时、且偏差处置后产品检验全部合格的，可按正常储存条件设定复验期；若年偏差次数＞5次或单次偏差时长＞24小时的，需将拟定复验期缩短30%以上。4.3.2需提供仓储设施的温湿度分布验证报告，基于仓储热点的实际温度评估产品降解速率，若热点温度超出拟定储存温度上限2℃及以上的，需重新开展对应温度下的稳定性试验，基于试验结果调整复验期。4.3.3需提供包装材料与产品的兼容性试验数据，若试验显示包装析出物、密封性在超有效期后的时间点符合要求的，可正常设定复验期；若包装兼容性在拟定复验期内出现不合格的，需调整复验期至兼容性合格的最长时间点。5复验期确定的工作程序5.1成立专项工作组上市许可持有人需成立复验期确定专项工作组，成员需包括质量受权人、稳定性研究负责人、生产负责人、质量保证负责人、物流负责人、注册专员，其中质量受权人对复验期确定的合规性、合理性承担最终责任。5.2数据收集与审核工作组需按本指南第4章要求收集所有相关数据，由质量保证部门对数据的真实性、完整性、合规性进行审核，审核不通过的数据不得纳入评估范围。5.3风险评估采用失效模式与影响分析（FMEA）工具开展风险评估，从严重度、发生概率、可检测性三个维度进行评分，风险优先数RPN=严重度×发生概率×可检测性：严重度评分：10分=产品不合格会导致使用者死亡或严重残疾，8分=导致严重不良反应需住院治疗，5分=导致轻微不良反应无需临床干预，2分=无安全性影响仅有效性下降；发生概率评分：10分=拟定复验期内不合格概率≥50%，7分=20%-50%，4分=5%-20%，2分=＜5%；可检测性评分：10分=不合格项目无法通过常规复验项目检出，7分=需特殊检测方法才能检出，3分=常规复验项目可检出，1分=外观即可识别。评估结果判定：RPN≥100的，禁止设定复验期；50≤RPN＜100的，复验期需缩短至拟定值的50%以下；RPN＜50的，可按拟定值执行。5.4复验期与复验项目初步拟定结合核心依据与风险评估结果，初步拟定复验期时长，同时明确复验项目，复验项目不得少于注册全检项目的80%，且必须覆盖所有关键质量属性，不得仅开展外观、pH值等简易项目检验。5.5验证确认选取至少2批已达到注册有效期的产品，在拟定储存条件下放置至拟定复验期终点，按拟定复验项目开展全项检验，所有指标合格后方可确认复验期可行；若出现不合格项目，需重新缩短复验期并再次验证。5.6审批与备案复验期确定后，需经上市许可持有人质量受权人内部审批，再按监管要求报属地药品监督管理部门备案；涉及中等及以上上市后变更的，需按要求报省级药品监督管理部门备案或国家药品审评中心审批，获得批准后方可生效。6复验管理要求6.1复验触发条件符合以下情形之一的可启动复验：（1）产品达到注册有效期，拟在限定场景下继续使用的；（2）产品储存过程中出现温湿度偏差，可能影响质量的；（3）药品监管部门监督抽检要求复验的；（4）质量回顾中发现同批次产品存在质量异常信号的。6.2复验实施要求复验抽样需遵循随机抽样原则，抽样量至少为检验需求量的3倍；复验需由取得CMA资质或经CNAS认可的检验机构开展，检验方法需与注册核准的方法一致，检验人员需经过专项培训；复验过程需全程记录，原始数据需按要求留存。6.3复验结果处置同一批次产品仅可开展1次复验，不得重复复验：复验合格的产品需粘贴专用复验合格标识，注明复验日期、复验有效期、检验人员、批准人，仅可在限定场景下使用，不得上市销售；复验不合格的产品需按不合格品处置规程立即销毁，销毁记录需完整留存，严禁流入市场。7复验期的回顾与调整上市许可持有人需每年对已设定的复验期开展至少1次年度回顾，结合当年新增的长期稳定性数据、生产质量数据、流通监测数据、不良反应监测数据进行评估。出现以下情形之一的，需立即重新开展复验期评估，必要时缩短或取消复验期：（1）新增的长期稳定性数据显示产品在原定复验期内出现关键质量属性不合格的；（2）生产工艺、处方、包装材料、储存条件发生重大变更的；（3）出现与超效期使用相关的严重不良反应的；（4）国家药品监督管理部门出台新的技术要求与本指南冲突的；（5）流通环节出现重大温湿度偏差事件的。8特殊情形管理8.1临床研究阶段生物制品的复验期需基于临床批次的长期稳定性数据设定，最长不得超过临床样品有效期的1/2，且仅可用于经伦理委员会批准的临床研究场景，不得用于其他用途。8.2国家应急储备生物制品的复验期，在满足本指南数据要求的前提下，可结合国家应急储备需求适当延长，最长可放宽至注册有效期的2/3，需经国家药品监督管理部门批准后方可执行。8.3进口生物制品的复验期设定需额外提供针对中国市场流通储存条件的3批以上产品稳定性数据，经国家药品监督管理部门认可后方可执行，不得直接采用境外核准的复验期。9监督管理9.1生物制品上市许可持有人是复验期管理的第一责任人，需对复验期设定的科学性、合理性、合规性承担全部法律责任。9.2地方药品监督管理部门需将持有人复验期管理情况纳入日常监督检查范围，重点检查数据真实性、风险评估合规性、复验流程规范性，发现存在以下情形的，依法依规处置：（1）未按本指南要求设定复验期的；（2）伪造稳定性数据、复验记录的；（3）将复验合格产品上市销售的；（4）未按要求开展年度回顾与调整的。9.3持有人违反本指南要求，导致产品质量安全事件的，依法追究持有人及相关责任人的法律责任。附录A复验期确定需提交的资料清单1.3批商业规模批次的长期稳定性研究报告（含超有效期检测数据）2.近3年同品种生产质量数据统计报告3.近3年流通与仓储温湿度监测报告、仓储验证报告4.包装兼容性试验报告5.风险评估报告6.复验期验证报告7.内部审批文件8.其他监管要求提交的资料附录B不同类型生物制品复验项目推荐表产品类型必检项目可选项目灭活疫苗、重组蛋白疫苗效价、无菌、内毒素、纯度、聚合体含量、pH、可见异物、不