生物制品生产质量管理指南(试行)

生物制品生产质量管理指南(试行)第一条为规范生物制品生产全流程质量管理，防控生物安全风险与产品质量风险，保障公众用药安全有效，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国生物安全法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及生物制品附录、《生物制品批签发管理办法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规与规范性文件制定本指南，适用于疫苗、血液制品、生物技术药物（重组蛋白、抗体、基因治疗、细胞治疗产品等）、诊断用生物制品、微生态制剂等所有在中华人民共和国境内上市的生物制品的生产质量管理活动，进口生物制品的境内分包装、储运环节管理参照本指南执行。第一章机构与人员管理1.1职责划分企业应当建立独立的生产管理、质量管理、生物安全管控、药物警戒部门，明确各部门岗位职责，生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人不得互相兼任，质量受权人独立履行产品放行职责，不受企业管理层、其他部门干预。1.2人员资质质量受权人应当具有生物学、药学、医学等相关专业全日制本科及以上学历，至少5年生物制品生产或质量管理实践经验，其中至少2年质量保证工作经验，熟练掌握生物制品生产质量管理相关法律法规、技术标准及对应品类的工艺特性，经省级药品监管部门考核合格后方可履职。生产管理负责人应当具有相关专业本科及以上学历，至少3年对应品类生物制品生产实践经验，熟悉生产工艺、质量控制要求与生物安全管控要求。生物安全负责人应当具有相关专业硕士及以上学历，至少3年生物安全管理经验，熟悉病原微生物特性、生物安全防护要求与应急处置流程。直接接触活性物料、无菌产品的生产操作人员应当具有相关专业中专及以上学历，经岗位培训考核合格后方可上岗。1.3健康管理直接接触生产物料与产品的人员应当每年至少开展1次健康检查，建立个人健康档案，患有活动性传染性疾病、皮肤有开放性创口或感染性病灶的人员，不得从事活性生物物料、无菌制品的生产操作、检验工作。1.4培训管理企业应当建立全员培训体系，岗前培训时长不得少于40学时，内容包括生物安全防护、无菌操作规范、对应岗位工艺规程、偏差处置要求，考核合格率达到100%后方可上岗；持续培训每年不少于20学时，内容包括最新监管政策、工艺优化要求、风险防控要点，每年至少开展1次生物安全事件、产品质量事件应急处置演练，培训与考核结果纳入人员岗位资质档案。洁净区操作人员更衣程序应当经过确认，A级洁净区操作人员更衣确认每年至少开展2次，每次更衣后表面微生物监测合格率需达到100%；B级洁净区操作人员更衣确认每年至少1次，合格率不低于98%，不合格人员应当重新开展操作培训，经再次确认合格后方可进入洁净区操作。第二章厂房设施与设备管理2.1分区与布局要求生产车间应当按功能独立划分生产区、质量控制区、生物安全防护区、物料存储区、废弃物品处理区，各区域设置物理隔断，人流、物流分开，避免交叉污染与交叉流。高致病性病原体制品、血液制品、疫苗类产品应当采用独立生产厂房、独立生产设施与空气净化系统，不得与其他品类生物制品共线生产；非高风险生物技术产品、诊断试剂如需共线生产，应当开展充分的共线兼容性验证，确认交叉污染残留量低于临床每日最大使用剂量的1/10000，且无活性成分干扰风险，经省级以上药品监管部门批准后方可实施。2.2洁净度与生物安全等级要求无菌生物制品的灌装、冻干、轧盖等直接接触产品的操作应当在A级洁净区开展，A级区背景环境为B级；上游发酵、细胞培养、纯化等工艺环节根据工艺特性分别对应C级或D级洁净区。涉及活病原体操作的生产区域应当至少符合生物安全二级（BSL-2）防护等级要求，高致病性病原体制品生产区域应当符合BSL-3及以上防护等级要求。洁净区环境参数应当符合以下要求：A级洁净区悬浮粒子（动态）≥0.5μm限值为3520个/m³、≥5μm限值为20个/m³，沉降菌（φ90mm平皿，暴露0.5小时）限值为<1CFU，浮游菌限值为<1CFU/m³；B级洁净区悬浮粒子（动态）≥0.5μm限值为35200个/m³、≥5μm限值为290个/m³，沉降菌限值为<5CFU，浮游菌限值为<10CFU/m³；C级、D级洁净区参数不得低于GMP生物制品附录要求。2.3环境监测管理A级区每班次开展浮游菌、沉降菌、悬浮粒子、表面微生物全项监测，悬浮粒子动态监测频次不低于1次/30分钟；B级区每周至少开展1次全项环境监测，悬浮粒子动态监测频次不低于1次/2小时；C级、D级区每月至少开展1次全项环境监测。企业应当结合历史监测数据、工艺特性制定环境监测警戒限、纠偏限，警戒限不得超过GMP规定限值的80%，纠偏限不得超过GMP规定限值，超出警戒限应当启动风险排查，超出纠偏限应当启动偏差调查，确认对产品质量无影响后方可继续生产。2.4设备管理直接接触产品的生产设备、容器具应当采用316L不锈钢或无渗出、无吸附、耐腐蚀的药用级高分子材质，不得与产品发生反应、吸附有效成分或释放杂质。每批次使用后应当按照经过验证的清洁规程开展清洁消毒，清洁验证的微生物残留限度不得超过10CFU/25cm²，总有机碳（TOC）残留限度不得超过100ppb，活性成分残留量低于临床每日最大剂量的1/10000。生物反应器、层析柱等专用设备应当建立全生命周期台账，记录每批次使用时间、物料处理量、清洁消毒情况、使用寿命，层析柱循环使用次数、保存期限应当经过验证，超过验证上限不得使用。冷链存储、运输设备应当定期校准，校准周期不超过12个月，温湿度监测数据实时上传，至少存储5年，温度偏差超过±0.5℃时自动触发报警。第三章物料与耗材管理3.1供应商管控所有生产用物料、耗材应当建立供应商审计与质量评估制度，关键物料（菌毒株、细胞株、原料血浆、佐剂、除菌级滤芯、直接接触产品的包装材料）的供应商应当每2年开展1次现场审计，审计内容包括生产条件、质量体系、检验能力，审计合格后方可纳入合格供应商名录。物料供应商变更应当按照变更管理要求开展全流程验证，经质量受权人批准、按要求报监管部门备案或获批后方可正式启用。3.2活性物料管控生产用菌毒株、细胞株应当建立三级种子库（主种子库、工作种子库、生产种子），种子库的建立、检定、存储、领用应当符合《中国药典》现行版生物制品生产用菌毒种/细胞株检定规程要求。主种子库、工作种子库应当在-70℃及以下超低温环境或液氮气相环境存储，每5年开展1次全项检定，确认活性、遗传稳定性、无外源因子污染；生产种子传代次数不得超过验证的最高限定代次，每次领用、传代、使用情况应当如实记录，剩余活性物料退回存储时应当重新检定活性，符合要求后方可入库。原料血浆来源应当符合《单采血浆站管理办法》要求，每一份血浆应当开展艾滋病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒螺旋体核酸检测，检测灵敏度不低于10IU/ml，阳性血浆按医疗废物规范处置，不得投入生产；混浆后应当再次开展病毒检测，确认阴性后方可投产。3.3原辅材料与耗材管控培养基、缓冲液、佐剂、稳定剂等原辅材料应当按注册核准的质量标准开展进厂检验，检验合格后方可入库使用。除菌级滤芯使用前应当开展完整性测试（起泡点或扩散流测试），合格率100%后方可使用，同一批次滤芯不得跨品种使用，用于同一品种的重复使用滤芯的使用次数、消毒方式应当经过验证，每次使用后、再次使用前应当重新开展完整性测试，不合格的滤芯不得使用。直接接触产品的包装材料应当开展相容性验证，验证内容包括可提取物、浸出物检测、吸附性考察，确认包装材料不会影响产品质量后方可使用，包装标签内容应当与监管部门核准的说明书一致，标签印刷错误的物料不得投入使用。第四章生产过程控制4.1工艺验证管理所有生产工艺应当经过连续3批及以上商业化规模的工艺验证，确认工艺的稳定性、重复性，关键工艺参数波动范围、产品关键质量属性批间差异（RSD）不得超过5%，验证报告经质量受权人批准后方可正式投产。当生产工艺、原辅材料、生产设备、生产场地发生变更时，应当根据变更等级开展相应的工艺验证，必要时重新开展连续3批全工艺验证。4.2批次管理同一批次生物制品应当为同一生产周期、使用同一批次原料、按照同一工艺规程生产的均质产品，批次号编制规则应当包含生产年份、生产线编号、生产批次序号，实现唯一可识别。批生产记录应当真实、准确、完整、可追溯，内容包括每一步工艺的操作时间、操作人员、关键工艺参数、物料使用量、环境监测数据、中间产品检验结果，记录不得随意涂改，如需更正应当签注姓名、日期，更正后内容清晰可辨。批生产记录至少保存至产品有效期后1年，无有效期产品记录至少保存5年。4.3关键工艺环节管控（1）细胞培养/发酵环节：培养温度、pH值、溶氧量、搅拌转速等关键参数实时在线监测，每2小时手动记录1次，参数偏差超出验证范围时立即启动偏差调查，确认对产品质量无影响后方可继续生产；培养结束后立即取样检测细胞活性、目的产物表达量、微生物/外源因子污染情况，检测合格后方可进入下一工序。（2）纯化环节：每一步纯化的洗脱峰范围、蛋白纯度、杂质残留量作为关键质量属性管控，宿主蛋白残留量不得超过100ng/剂，宿主DNA残留量不得超过10ng/剂，内毒素含量不得超过0.5EU/剂，支原体、外源病毒检测为阴性，合格后方可进入下一工序。（3）病毒灭活/去除环节：应当采用至少2种不同原理的病毒灭活/去除工艺（如低pH孵放+纳米膜过滤、干热灭活+S/D处理），灭活工艺的时间、温度、pH值等参数实时在线监测，灭活结束后取样开展病毒灭活效果验证，指示病毒滴度下降值不得低于4log10，确认灭活完全后方可进入下一工序。（4）无菌灌装环节：灌装量偏差不得超过标示装量的±1%，每15分钟抽样检查1次装量，A级区动态微生物监测覆盖整个灌装过程，灌装过程中出现的掉瓶、破瓶及时清理，避免污染其他产品；灌装后产品按工艺要求及时进入冻干或冷链存储环节，常温暴露时间不得超过验证的最长时限，通常不得超过4小时。4.4生产过程污染防控生产过程中产生的不合格中间产品、废弃活性物料应当单独存放，标注明显标识，经121℃高压灭菌30分钟以上或采用其他验证合格的灭活方式处置后，按医疗废物要求转运处置，不得随意丢弃。生产区排放的空气应当经过两级以上高效过滤器过滤，排放口每季度监测1次病原微生物残留，确认符合生物安全要求。第五章质量控制与质量保证5.1质量标准管理生物制品中间产品、成品质量标准不得低于《中国药典》现行版对应要求，未收入药典的品种应当符合国家药品监督管理局核准的注册标准，质量标准应当涵盖有效成分含量、纯度、活性、微生物限度、无菌、内毒素、异常毒性、热原、杂质残留等全部关键质量属性。5.2检验管理检验方法应当经过验证，确认方法的专属性、准确性、精密度、灵敏度符合要求，检验用仪器设备、对照品、标准物质应当定期校准，在有效期内使用。每批次产品应当按照质量标准开展全项检验，检验记录真实完整，原始数据可追溯，检验不合格的产品不得放行。5.3批签发管理纳入批签发管理的疫苗、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂等生物制品，每批次生产完成后应当向批签发机构提交批生产记录、批检验记录、工艺验证报告等资料，经批签发合格后方可上市销售，批签发不合格的产品应当在监管部门监督下销毁，不得流入市场。5.4留样与质量回顾管理每批次成品留样量不少于全项检验所需量的2倍，存储条件与产品说明书规定的存储条件一致，留样保存至产品有效期后1年，无有效期产品留样至少保存5年；中间产品留样量不少于关键项目检验所需量，保存时间至少至对应批次产品上市后1年。企业每年应当对所有生产品种开展年度质量回顾分析，内容包括工艺参数稳定性、质量属性波动情况、偏差与变更处理情况、投诉与不良反应情况、环境监测数据、检验结果趋势分析，年度质量回顾报告经质量受权人审核批准，针对发现的问题制定整改措施，跟踪落实整改效果。5.5药物警戒管理企业应当建立符合《药物警戒质量管理规范》要求的药物警戒体系，配备至少2名专职药物警戒人员，主动收集、分析、评价上市后产品的不良反应信息，严重不良反应应当在72小时内上报属地药品监管部门与卫生健康部门，针对不良反应信号及时开展风险评估，必要时启动产品召回、工艺优化、说明书修订等措施。第六章偏差、变更与CAPA管理6.1偏差管理生产、检验、储运过程中出现的任何偏离工艺规程、质量标准、管控要求的情况都应当如实记录，24小时内启动偏差调查。偏差分为微小偏差、重大偏差：微小偏差为对产品质量无影响、未违反法规要求的偏差，调查期限不超过7个工作日，经质量管理部门审核批准后关闭；重大偏差为可能影响产品质量、涉及生物安全风险的偏差，调查期限不超过30个工作日，调查应当明确根本原因，制定纠正措施，经质量受权人批准后关闭，重大偏差调查处理报告应当报属地药品监管部门备案。6.2变更管理涉及生产工艺、质量标准、物料供应商、生产场地、生产设备、检验方法的变更应当按等级分类管控：微小变更（如非关键物料供应商变更、包装标签文字非实质性变更）由质量管理部门审核批准后实施；中等变更（如关键工艺参数范围调整、次要生产设备变更）应当开展相关验证，经质量受权人批准后实施，按要求报监管部门备案；重大变更（如生产工艺路线变更、生产场地搬迁、核心原料供应商变更）应当开展充分的验证与稳定性考察，按要求报监管部门批准后方可实施。6.3CAPA管理针对偏差、变更、投诉、不良反应、质量回顾中发现的系统性风险，应当启动纠正预防措施（CAPA），明确责任部门、完成时限、验证要求，实施完成后对效果开展评估，确认问题得到解决、同类风险不会再次发生，CAPA记录纳入质量档案长期保存。第七章储运与冷链管理7.1存储管理生物制品应当按照说明书规定的温度条件存储，冷藏制品存储温度为2-8℃，冷冻制品存储温度为-15℃及以下，特殊品类按注册核准的条件存储。存储区域温湿度连续监测，每