儿童阵发性交感神经过度兴奋研究进展

儿童阵发性交感神经过度兴奋研究进展【摘要】阵发性交感神经过度兴奋（PSH）是获得性脑损伤之后继发出现的一种自主神经功能障碍综合征，表现为心动过速、高血压、呼吸急促、出汗、发热及肌张力增高等。PSH起病隐匿、发作常有某种诱因，呈突发性，易与癫痫发作相混淆导致误诊及治疗延误。现综述儿童PSH的临床表现、发病机制、诊断及治疗，旨在为早期识别与规范化管理提供理论依据。阵发性交感神经过度兴奋（paroxysmalsympathetichyperactivity，PSH）是一种自主神经功能障碍综合征，表现为反复发作的交感神经过度活动，包括心动过速、高血压、出汗、发热及肌张力增高等，通常由外界刺激所诱发产生［1］。PSH曾被称作自主神经风暴等，2014年国际共识对其概念与诊断标准进行统一后，PSH逐渐成为神经重症医学领域的研究热点［1］。与成人相比，儿童PSH不确定性和复杂性更高。从病因角度分析，成人PSH多继发于创伤性脑损伤，而儿童更多为非创伤性获得性脑损伤，如感染性脑炎、自身免疫性脑炎及缺氧缺血性脑损伤等［24］。研究显示，缺氧缺血性脑损伤患儿发生PSH的比例为30%~38%，在儿童PSH中占据较大比例［5］。颅内出血、缺血性脑卒中、脑肿瘤以及代谢性疾病等也可能是PSH的潜在病因［67］。儿童PSH的临床表现基本和成人相同，一般在急性脑损伤后几天至几周内发病，多见于意识开始恢复的阶段。神经影像学检查尚缺乏PSH特异性表现，影像改变多反映原发脑损伤本身，但有研究提及间脑、脑干、深部灰质核团及中央自主神经网络相关白质传导束受累可能与PSH相关［8］。基于此，对儿童PSH的研究进行梳理，重点放在临床诊疗过程中的关键问题上，以期为进一步规范临床管理和开展相关研究提供参考。一、发病机制1.离断理论：交感神经活动受大脑皮质及以下相关结构共同调控，因此PSH的发生可能与中枢自主神经系统之间的连接网络受损有关，而非单一局灶性损伤所致［9］。弥漫性或多灶性脑损伤更易破坏上述调控网络的完整性，进而提高PSH发生的概率。相关通路受损时，皮层对皮层下及脊髓交感反射的抑制能力下降，在外周受到刺激时出现过度活跃的交感反应，表现为心率、血压等的阵发性升高。2.兴奋或制比模型学说：脑损伤后大脑皮层对间脑、脑干及脊髓的下行抑制作用减弱，导致那些本来被抑制的交感反射去抑制，使脊髓兴奋性环路活动增强［10］。因此即使是轻微甚至无害的外界刺激都可能被过度放大，出现交感神经亢进。机体虽能利用抑制性递质暂时缓解症状，但这种调节机制往往不稳定，有反复倾向，在临床上表现为阵发性发作［11］。3.神经内分泌学说：在发生脑损伤后垂体功能会受影响导致下丘脑促皮质激素释放激素增多，应激反应增强，在PSH发作期间，血液中的儿茶酚胺含量大幅上升，交感神经兴奋性增高，临床上表现为心率、血压等阵发性升高［12］。在发作间歇期时，上述激素水平虽有所下降，但难以恢复至稳定基线，仍然存在波动现象。4.中性粒细胞胞外诱捕网学说：中性粒细胞胞外诱捕网是活化中性粒细胞释放的一种网状DNA蛋白复合物，可促进炎症细胞募集、激活小胶质细胞、破坏血脑屏障及加重神经元损伤［7］。PSH可继发于感染性脑炎、自身免疫性脑炎等非创伤性脑损伤，持续存在的神经炎症可能导致自主神经调控网络功能异常，从而增加PSH发生的风险。5.儿童PSH可能的发病机制：神经系统在儿童时期仍在发育过程中，急性脑损伤易引起异常神经网络形成，皮层对下丘脑及脑干自主神经区的抑制作用并不完全，交感神经更易被异常激活［13］。儿童PSH大多发生在脑炎后，小胶质细胞活化、炎性因子增多都可能干扰自主神经调节，交感神经兴奋倾向更明显［14］。二、诊断与鉴别诊断2014年，由Baguley等［1］提出PSH的统一诊断框架，发布标准化评估工具——PSH评估量表。该工具由两部分构成：（1）临床特征量表可对心率增快、呼吸急促、血压升高、发热以及肌张力升高这些交感神经兴奋表现的严重程度进行量化；（2）诊断可能性工具用于评估上述表现与PSH特征的符合程度。两部分评分相加可反映PSH诊断的可能性。PSH评估量表基本是以成人的生命指标设计的，不完全适用于儿童。各年龄阶段的儿童基础生命体征有较大差异，故有研究对原框架作修正，以年龄分界将有关指标按各自等级划入一定阈值范围，借以改善评分对儿童的适用性［15‑16］。对儿童改良的PSH临床特征量表是按年龄分别对心率、呼吸、收缩压做0~3分的分级，与体温、出汗及肌张力状态综合判断。最终评分为临床特征评分与诊断可能性评分之和，<8分提示发生可能性低，8~16分提示存在可能性，≥17分高度提示PSH。儿童PSH应与癫痫发作鉴别，强直性癫痫发作本身可以导致肌张力增加、心率加快或血压上升。但癫痫常无明显出汗、长期呼吸急促或自主神经反复异常。遇到诊断困难的患儿，脑电图是鉴别的重要工具。某些感染能造成发热、心动过速、呼吸急促，与PSH症状有部分重叠，但感染类疾病多具有确定的病原学依据、炎症指标升高，较重者以低血压为主，而PSH发作多为刺激性高血压。三、PSH临床管理策略1.一般治疗：主要是减少刺激、降低交感神经兴奋性及减轻靶器官损伤。治疗过程中应尽可能避免潜在诱因，如吸痰、翻身、体位改变、疼痛、噪声、强光及不必要的医疗操作等。对于刺激敏感的患儿，可适当优化护理流程，必要时予以镇静［17］。PSH发作常伴呼吸急促、过度通气，引起脑灌注不足，病情严重者可行机械通气。交感神经持续兴奋会增加机体代谢率和能量消耗，应加强营养供给，提倡早期肠内营养并根据代谢需求调整热量摄入［18］。通过上述措施可降低交感神经异常兴奋程度，为后续药物治疗创造条件。2.药物治疗：尚无标准的PSH药物治疗方案，大体上依据症状进行个体化用药，对儿童PSH应注意药物的安全性和耐受性。PSH药物治疗根据目标分为急性发作期治疗和维持期预防治疗。急性发作期的治疗目的在于迅速控制交感神经亢进，减少继发性脑损伤。（1）阿片类受体激动剂通过激活μ受体抑制中枢神经系统下传通路，减弱交感神经兴奋，有镇静、镇痛及控制心率和血压的作用，适用于疼痛刺激诱发的发作［19］。长期或大剂量使用易导致呼吸抑制、低血压及药物依赖等不良反应，需根据发作频率及严重程度调整剂量。吗啡剂量<3月龄50~100μg/kg、3月龄~<1岁100~150μg/kg、1~<5岁150~200μg/kg、5~<18岁200~300μg/kg，每4~6小时给药1次，单次最大剂量10mg［20］。（2）苯二氮卓类药物通过增强抑制性神经递质的传递，发挥镇静、抗惊厥及肌肉松弛作用［15，19，2122］。地西泮适用于肌张力增高或躁动的患儿。不良反应有过度镇静和呼吸抑制，影响意识状态及神经功能恢复评估。地西泮口服1.0~2.5mg/次或40~200μg/（kg·次），最大剂量10mg/d［20］。（3）α2受体激动剂通过抑制中枢交感神经输出，降低外周血管阻力及血儿茶酚胺浓度。右美托咪定有镇静、镇痛作用，呼吸抑制较轻，适用于需要持续镇静伴交感兴奋的患儿［15］。但应注意观察心动过缓、低血压等情况发生。右美托咪定负荷剂量0.5~2.0μg/kg于10min内静脉输注，随后以0.5~1.5μg/（kg·h）持续静脉泵注维持［23］。对于频繁发作或急性药物控制后仍反复发作的患儿需要进行预防性治疗。（1）β受体阻滞剂能抑制交感神经及儿茶酚胺对心血管系统效应，调节心率和血压。普萘洛尔为脂溶性非选择性药物，可透过血脑屏障，适用于持续性心动过速、高血压的患儿，但需警惕心动过缓、低血压及低血糖等风险［15，2425］，0.5~1.0mg/（kg·d）口服，分2~3次给药［20］。（2）γ氨基丁酸衍生物如加巴喷丁通过调节电压依赖性钙通道、减少兴奋性神经递质释放，适用于长期管理［15，26］。回顾性研究显示［19］，其可在较轻程度的镇静情况下减少发作次数，更适用于长期康复阶段；3~12岁推荐起始剂量10~15mg/（kg·d），分3次给药，维持剂量为25~35mg/（kg·d）（≥5岁）或40mg/（kg·d）（3~4岁），必要时可增加至50mg/（kg·d）［11］。巴氯芬可抑制脊髓神经元活动来降低肌张力，适用于异常姿势的患儿，国外研究推荐口服巴氯芬作为初始治疗，鞘内注射一般用于严重痉挛或常规治疗无效者。需注意嗜睡、肌无力及胃肠道反应，停药避免骤减［15，27］。巴氯芬起始剂量0.3mg/（kg·d），分2~4次给药，维持剂量0.75~2.00mg/（kg·d），<8岁每日最大剂量40mg，≥8岁日最大剂量60mg［11，28］。（3）α2受体激动剂如可乐定可降低中枢交感神经活动，适用于持续自主神经紊乱但不宜长期镇静的患儿［15］，维持剂量0.2~0.4μg/（kg·h）［11，28］。PSH症状复杂，单一药物很难改善所有症状，多用联合治疗［29］。尚无证据证明某一类药物优于其他方案，治疗上以患儿主要症状来选择。肌张力增高者可采用巴氯芬联合加巴喷丁；心率、血压变化大可联合普萘洛尔或可乐定；由刺激或疼痛诱发的发作可用阿片类药物［15］。两种药物治疗仍无法控制可考虑右美托咪定持续输注等方案［15］。儿童PSH药物治疗应按个体情况设计，要顾及神经发育、意识改善及康复全过程，不能机械地套用成人方案，临床应结合患儿具体情况及相关指南个体化调整剂量。特殊治疗：对于药物治疗效果不佳的患儿也可采用非药物及神经调控治疗［30］。高压氧治疗可改善脑组织灌注，理论上有利于神经修复［31］。但因缺少高质量临床证据支持，高压氧治疗仍不是PSH的标准治疗方法，疗效待观察与确认。星状神经节阻滞以抑制交感神经的输出缓解PSH各类症状。个案报道显示其可减少发作并维持长期控制［32］。随机对照研究结果表明，右侧超声引导星状神经节阻滞联合常规治疗可降低PSH评估量表评分、缩短发作持续时间［33］。四、预后PSH多提示预后不良，而原发脑损伤、疾病严重程度及治疗时机都可影响预后结果。PSH预后相关研究基本以成人创伤性脑损伤为主，有部分结论表明PSH与长期功能恢复不良相关，但尚不能明确这种联系是由于PSH对神经修复的阻碍，还是PSH仅作为较重原发损伤的次级表现［3，34］。儿童缺氧性脑损伤研究亦说明PSH患儿预后不良的可能性较高［35］。由不同病因引起的脑损伤在范围、康复潜能及治疗方式方面各有差异，亦可能影响PSH患儿的长期预后。若发作多、病程长或症状重，则功能恢复失败的概率更高［34］。即使PSH已缓解，某些患儿仍可能遗留肌张力增高及运动障碍，也有部分患儿治疗后可较好地恢复神经功能。早期识别并及时干预有助于控制症状、减少潜在继发损伤，但其对长期功能恢复的影响仍需进一步研究证实。就短期临床结局而言，PSH患儿住院时间久、机械通气时间延长、气管切开及肠内营养支持需求增加，感染、肌肉萎缩等并发症亦常见［35］。儿童PSH的预后要从原发疾病、脑损伤程度、发作频率及严重程度等诸方面综合判断。参考文献[1]BaguleyIJ,PerkesIE,Fernandez-OrtegaJF,etal.Paroxysmalsympathetichyperactivityafteracquiredbraininjury:consensusonconceptualdefinition,nomenclature,anddiagnosticcriteria[J].JNeurotrauma,2014,31(17):1515-1520.DOI:10.1089/neu.2013.3301.[2]KirkKA,ShoykhetM,JeongJH,etal.Dysautonomiaafterpediatricbraininjury[J].DevMedChildNeurol,2012,54(8):759-764.DOI:10.1111/j.1469-8749.2012.04322.x.[3]MeyfroidtG,BaguleyIJ,MenonDK.Paroxysmalsympathetichyperactivity:thestorma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