颌骨弥漫性硬化性骨髓炎的研究进展及诊疗策略总结2026

颌骨弥漫性硬化性骨髓炎的研究进展及诊疗策略总结2026颌骨弥漫性硬化性骨髓炎（diffusesclerosingosteomyelitisofthejaw，DSO）是口腔颌面外科领域极具挑战性的疾病之一［1］，好发于下颌骨，上颌骨亦有罕见病例报道［2］。临床表现为慢性、反复发作的疼痛、肿胀和张口受限，影像学可见弥漫性骨破坏、骨硬化与骨膜成骨［3］。由于病因不明且细菌培养多为阴性，DSO不被视为经典感染性疾病，而更可能与异常自身炎症反应相关［4］。长期以来，基于“骨髓炎”称谓的传统手术与非甾体抗炎药、抗菌药物治疗效果不佳且复发率高。随着对疾病本质认识的深化，特别是其与滑膜炎痤疮脓疱病骨肥厚骨髓炎综合征（SAPHO综合征）的关联及骨免疫调节机制的揭示，DSO的诊疗策略正逐步迈入精准医疗的新阶段。本文基于最新文献，系统梳理DSO的病因、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗进展。一、病因与发病机制DSO的病因与发病机制尚未完全明确，目前普遍认为它是由多种因素共同作用、多种机制参与的慢性非化脓性炎性骨病。其发生发展涉及自身免疫异常、骨代谢失衡、潜在微生物触发、遗传倾向，以及局部生物力学因素等的复杂交互作用。与SAPHO综合征的关联：DSO与SAPHO综合征在临床与病理上存在密切联系［57］。DSO常被视为SAPHO综合征在颌面骨骼的局部表现，相当比例的患者伴有或后续出现SAPHO综合征的其他特征，如掌跖脓疱病、胸肋锁骨肥厚症、重度痤疮或无菌性关节炎等［4，

8］。30%~60%的DSO患者符合SAPHO综合征诊断标准（因病例选择和诊断标准不同存在差异），但也有部分患者表现为单纯颌骨受累而无其他部位症状。一项队列研究纳入446例下颌骨DSO患者，研究发现，47.3%（211/446）的患者伴有全身骨关节或皮肤病变（综合征型），52.7%为单纯颌骨受累（单纯型）。与综合征型相比，单纯型DSO患者发病中位年龄更小（分别为13、25岁），女性比例更高（分别为69.8%、45.5%），骨钙素水平更高（分别为49.73、21.69ng/ml）。研究提示单纯型和综合征型可能是同一疾病的不同阶段或亚型［9］。这种强关联性提示DSO并非孤立的颌骨疾病，而更可能是一种系统性自身炎症性疾病在颌骨的局部体现。为从全身免疫调节角度治疗DSO提供了重要理论依据［4，

10］。核因子⁃κB受体活化因子配体（receptoractivatorofnuclearfactor⁃κBligand，RANKL）/NF⁃κB受体激活蛋白（receptoractivatorofNF⁃κB，RANK）/骨保护素（osteoprotegerin，OPG）通路异常：DSO的核心病理过程是骨免疫稳态的破坏。其中，RANKL/RANK/OPG通路的失调被认为是关键环节。Montonen等［11］研究表明，在DSO病变组织中，RANKL的表达显著上调，而其诱骗受体OPG的表达相对不足，导致RANKL/OPG比值升高。该失衡状态强力驱动破骨细胞过度活化与分化，引发异常的骨吸收；同时机体启动代偿性但紊乱的过度新骨形成，最终导致在影像学和组织学上骨质溶解与骨硬化并存的特征性表现［3，

12］。3.机体炎症状态与细胞因子网络：多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、白细胞介素（interleukin，IL）1、IL6等在病变局部构成复杂的炎症微环境。这些因子不仅加剧免疫炎症反应，也进一步放大骨吸收信号，形成“炎症骨破坏”的恶性循环［4，

11］。这也解释了为何针对这些细胞因子的生物制剂和抑制破骨细胞的药物能在一定程度上控制疾病活动［11，

1314］。骨免疫微环境的重塑：DSO病变中，长期的慢性炎症不仅通过RANKL通路和细胞因子网络驱动骨代谢紊乱，还引起了骨组织局部微环境的整体改变。Jia等［15］病理学研究显示，病变骨髓腔内可出现不同程度的纤维化，正常造血组织被纤维血管组织取代，这一改变与转化生长因子β等免疫相关促纤维化因子的局部表达升高有关。影像学上，弥漫性骨硬化是DSO的特征性表现，反映了在免疫骨交互失衡背景下骨重塑紊乱和细胞外基质沉积［12］。此外，Knowles和Athanasou［16］的研究揭示慢性炎症状态可导致局部组织缺氧，缺氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）通路可能参与调节破骨细胞活性和免疫细胞功能，但相关机制在DSO中尚缺乏直接研究证据。纤维化、硬化、缺氧等微环境改变与免疫细胞浸润和炎症因子网络形成正反馈循环，共同推动疾病的慢性化和难治性。未来需要更多针对骨微环境组分（如HIF、基质金属蛋白酶、促纤维化因子等）的研究阐明其在DSO发病中的具体作用。其他潜在诱因与加重因素：①微生物触发假说，尽管DSO并非典型的细菌感染性疾病，但低毒力病原体（如痤疮丙酸杆菌、放线菌属）作为初始触发因素的观点仍被广泛探讨［1718］。部分患者对长期、小剂量大环内酯类抗生素治疗有效，间接支持了微生物可能扮演“扳机”角色的假说［19］。②遗传易感性，Eyrich等［20］的报道显示部分病例存在家族聚集现象。近期研究也开始关注自身抗体及维生素B6代谢异常在发病中的潜在作用［21］。③局部生物力学因素，由咀嚼肌功能紊乱导致的局部异常应力被认为是DSO的潜在诱发或加重因素［2223］。异常的力学负荷可能通过影响局部骨改建和神经信号传导，在易感个体中促成或加剧骨骼的炎症与硬化过程［24］。二、临床特征1.临床表现：（1）流行病学与人口学特征：DSO临床罕见，好发于青少年及年轻成人，儿童中亦有报道［25］。总体上下颌骨DSO女性患者占比50%~75%，尤其在合并SAPHO综合征及年轻患者中更明显［26］。（2）核心症状与体征：①疼痛与肿胀，最突出症状，典型表现为反复发作、周期性的单侧或双侧下颌骨疼痛，发作时可伴有弥漫性肿胀［3，

27］。②张口受限，急性发作期或慢性炎症持续时常见，主要由咀嚼肌炎性浸润、反射性痉挛或病变侵犯下颌支及髁突所致［24］。③局部体征，受累区口腔黏膜压痛，但通常无化脓性瘘管［与慢性化脓性骨髓炎（chronicsuppurativeosteomyelitis，CSO）的重要鉴别点］［3，

27］。病程较长者可能出现面部不对称［28］。病程特点：DSO的症状可持续数月、数年甚至数十年，包括急性加重期和缓解期［3，

2930］。与SAPHO综合征相关的关节与皮肤表现：问诊时需特别关注掌跖脓疱病、重度痤疮或化脓性汗腺炎病史［3132］；前上胸壁（胸肋锁骨区域）疼痛或肿胀，以及脊柱、骶髂关节炎［68］。部分患者可伴颞下颌关节严重受累，甚至强直［3334］。影像学检查DSO的影像学表现具有特征性但非特异性。①锥形束CT或螺旋CT，典型表现为弥漫性、边界不清的骨硬化和骨溶解，骨质密度不均，可见骨皮质增厚或破坏及骨膜成骨［12］。②核素骨显像，评估病变代谢活动，筛查全身其他骨骼是否受累，对SAPHO综合征诊断有提示价值［35］。③MRI，常规序列可敏感检测骨髓水肿及软组织炎症。磁共振弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）及其定量参数表观弥散系数（apparentdiffusioncoeffecient，ADC）在鉴别诊断中具有独特优势。Muraoka等［36］研究表明，DSO的平均ADC值［（1.22±0.04）×10-3

mm2/s］显著高于CSO［（1.06±0.09）×10⁻³mm2/s］。以ADC值≥1.19×10⁻³mm²/s作为截断值区分DSO与CSO，CSO的敏感度高达100%，特异度为92%。3.实验室检查：通常无特异性发现。白细胞计数、红细胞沉降率和C反应蛋白多在正常范围或仅轻度升高，有助于与急性细菌性骨髓炎鉴别［3，

17］。三、病理特征组织学检查是确诊DSO并与其他颌骨骨质破坏硬化性疾病相鉴别的关键依据。骨组织的核心改变：①骨硬化与结构紊乱，反应性新骨形成导致骨皮质增厚、骨小梁增粗且排列紊乱［11］。②活跃的骨改建，破骨细胞的数量和活性也增加。骨小梁表面可见吸收陷窝；增厚的骨小梁边缘常可见成排的、活跃的成骨细胞［15］。Montonen等［11］研究证实，病变组织中RANKL和骨吸收相关酶（如组织蛋白酶K）表达上调。③局灶性骨溶解，在弥漫硬化的背景中，呈“虫蚀样”或“蜂窝状”，内含纤维血管组织，无坏死组织或脓液［5，

12］。④无死骨形成，与慢性化脓性骨髓炎的关键鉴别点［15］。⑤骨膜反应，骨膜下新骨形成，与原有皮质骨融合。2.炎症反应特征：低程度慢性无菌性炎症，浸润细胞主要为淋巴细胞和浆细胞，中性粒细胞罕见，不形成微脓肿［15］。细菌培养多为阴性。3.关键的阴性特征与鉴别诊断：DSO病理诊断的关键在于缺乏脓肿形成、死骨形成、中性粒细胞聚集等特征［15］。DSO与以下疾病的鉴别：CSO有死骨、中性粒细胞浸润和微脓肿［15］。骨纤维异常增殖症（fibrousdysplasiaofbone，FD）有“中国文字”样编织骨，骨髓腔为纤维性间质，缺乏慢性炎性细胞浸润；常伴GNAS基因激活突变［37］。繁茂性骨发育不良有致密无细胞板层骨团块，几乎无炎性细胞浸润和活跃骨改建［22，

38］。巨颌症多发于儿童，下颌角区对称性膨胀，组织学为富于细胞性纤维组织伴多核巨细胞。骨化纤维瘤边界清楚，影像学呈混合密度，组织学为纤维性间质中含骨小梁或牙骨质小体。药物相关性颌骨坏死（medicationrelatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）有双膦酸盐或地舒单抗用药史，影像学以骨坏死、死骨形成为主，而非弥漫性硬化。四、诊断与鉴别诊断DSO诊断需综合临床、影像学和病理学表现，核心在于排除其他类似疾病。诊断依据：临床表现为反复发作、周期性的单侧或双侧下颌骨疼痛和肿胀，病程迁延。锥形束CT/CT见弥漫性、边界不清的骨破坏或硬化，可伴骨膜反应；MRIDWI显示ADC值升高（≥1.19×10⁻³mm²/s有助于与CSO鉴别）。活检组织显示为慢性炎症细胞浸润及活跃的骨改建，无脓肿、死骨形成。排除CSO、FD、颌骨恶性肿瘤、MRONJ等。五、治疗与管理：从经验到精准DSO的治疗目标是控制疼痛、抑制炎症活动、延缓骨破坏、改善功能、防止复发。目前策略已转变为以药物治疗为主的综合管理模式。2001年Montonen等［39］报道双膦酸盐（氯屈膦酸二钠）有效，2014年Marí等［4］发表抗TNF治疗系统综述，2018年起地舒单抗开始用于临床，2020年后MRIDWI鉴别诊断得到确立［36］。1.药物治疗：（1）双膦酸盐（首选治疗）：双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性和诱导其凋亡，已成为DSO的核心治疗药物。系统评价与荟萃分析证实，双膦酸盐治疗DSO的总体疼痛缓解率可达70%~90%［40］。2025年发表的临床研究进一步证实了唑来膦酸在成人DSO中的疗效，Kusumoto等［41］开展的单臂回顾性研究纳入18例成人DSO患者，结果显示所有患者疼痛均得到有效抑制，中位起效时间仅1d，首次给药至复发的中位时间为29个月；单次给药有效者中位缓解期长达80个月，而需多次给药者为32个月（P<0.001）。不良反应主要为流感样症状（72.2%），随访期间未观察到MRONJ。另一项包含139例抗骨吸收剂治疗病例的文献综述显示，MRONJ的总缓解率达95%，作者认为双膦酸盐因作用持续时间更长、MRONJ风险更低而优于地舒单抗［42］。双膦酸盐治疗DSO的系统评价证据也在不断积累。Villafort等［43］对130例接受双膦酸盐治疗的DSO患者进行系统综述，报告临床症状完全缓解率为80.76%（105/130），其中静脉用帕米膦酸钠应用最广，长期疗效稳定。Howlader等［44］按照PRISMA指南进行的系统评价纳入了1项随机对照试验和9个病例系列，结论指出双膦酸盐是下颌骨CNO/SAPHO的有效治疗手段，且对儿童骨骼生长影响极小、MRONJ风险低。双膦酸盐（尤其是唑来膦酸）和地舒单抗有引起MRONJ的风险。启动治疗前，必须由口腔颌面外科医师进行全面口腔检查，完成必要的拔牙、牙周治疗等侵入性操作，待创口愈合后再开始用药。治疗期间每3~6个月进行口腔随访，保持良好的口腔卫生，避免择期牙槽骨手术。如需拔牙，应与风湿免疫科和（或）肿瘤科医师协商，考虑药物假期。一旦发生MRONJ，应按照分期指南进行保守治疗或手术治疗。靶向与生物制剂（二线及三线治疗）：①地舒单抗（抗RANKL单抗），对双膦酸盐疗效不佳或不耐受的难治性病例可选用。多个病例报告显示能快速显著缓解顽固性疼痛［1314，

50］。注意低钙血症及停药后“反弹”现象。目前相关研究仍以个案报道或小样本病例系列为主，缺乏大样本前瞻性研究验证。②TNFα抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗等），对合并SAPHO综合征的DSO患者显示良好前景［4］。同样缺乏前瞻性试验证据。③JAK抑制剂（托法替布等），JAK抑制剂通过精准抑制JAKSTAT信号通路，从上游阻断多种促炎细胞因子的效应。该通路在多种骨溶解疾病中扮演关键角色［51］。Wang等［52］显示JAK抑制剂与双膦酸盐联用可在长期随访中实现深度和持续缓解［52］。目前相关研究仍为个案报道，缺乏大样本前瞻性研究验证，需进一步探索，不宜过度夸大疗效。其他药物：①非甾体抗炎药用于轻度疼痛的初始对症处理。②糖皮质激素可用于急性期短期控制严重炎症，不作长期维持［10］。③大环内酯类抗生素（如罗红霉素）主要利用其免疫调节作用，对部分患者有效［19］。除大环内酯类外，常规抗生素（青霉素类、头孢类等）对DSO无效，不推荐使用。2.物理治疗与咬合干预：基于DSO可能与咀嚼肌过度使用及慢性肌腱骨膜炎相关的病因假说［5］，咬合干预（稳定性𬌗垫）联合肌肉放松训练、物理治疗等，可减轻异常肌肉应力，打破疼痛肌肉紧张恶性循环［30，

53］。适用于伴有夜磨牙症、紧咬牙、咀嚼肌压痛等颅颌功能紊乱症状的患者。3.手术治疗：常规不推荐手术。手术适应证极其有限：仅适用于药物治疗无效且出现严重并发症（如病理性骨折、严重颌骨畸形）的患者。研究显示，去皮质术和下颌骨节段性切除术对非细菌性DSO治疗无效，术后复发率高，75%的患者在去皮质术后1年内复发［54］，甚至移植的腓骨也可出现病变［55］。因此，DSO的治疗应以非手术治疗为主，建议由风湿免疫科与口腔颌面外科共同管理，前者负责系统性药物治疗和全身病情评估，后者负责诊断、鉴别诊断及局部并发症处理