亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的不良反应及防治策略总结2026

亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的不良反应及防治策略总结2026新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE）由围生期窒息引起，是新生儿神经功能障碍和死亡的主要原因之一[1-2]。亚低温治疗是目前公认的治疗HIE的标准方法，2010年部分国家将其纳入常规治疗。我国2011年发布了亚低温治疗方案。2019年一项全国范围的新生儿HIE研究显示，有54%的医院应用了亚低温治疗，而仅27%的医院完全遵循了推荐的治疗方案[3]。我国于2022年发布了关于亚低温治疗新生儿HIE的专家共识[4]。但其潜在不良反应仍需临床高度重视。现系统综述亚低温治疗HIE相关不良反应的类型、机制及防治措施，为其规范应用提供依据。1、亚低温治疗新生儿HIE的胎龄安全性及神经保护争议亚低温治疗的神经保护效果与安全性具有明显的胎龄依赖性。我国2022年专家共识明确指出，其标准适应证为胎龄≥35周、患有中重度HIE的新生儿[4]，多项高质量随机对照试验和荟萃分析表明在出生6h内启动亚低温治疗，可显著降低足月及近足月患儿在18～24月龄时发生死亡或严重残疾的风险[5-6]。然而，对于胎龄<35周的早产儿，亚低温治疗的有效性与安全性目前尚存争议，现有研究多集中于33～35周的晚期早产儿群体。Faix等[7]开展的一项随机对照试验显示，在该胎龄范围内，亚低温治疗并未降低18～22月龄时的死亡或残疾风险，反而可能与更高的全因死亡率相关。相反，Moran等[8]研究表明，亚低温并未显著增加颅内出血或死亡率。这种胎龄依赖性的差异主要源于足月儿与早产儿的生理及病理特点不同：足月儿体温调节机制相对成熟，能够维持稳定的低温状态，其脑损伤多发生于对低温较为敏感的基底核-丘脑区域；而早产儿体温调节能力不完善，需依赖外部设备控温，脑损伤则以白质损伤为主。低温可能抑制少突胶质细胞分化与髓鞘形成，加之其心血管及消化系统发育不成熟，更易发生低血压和坏死性小肠结肠炎[7,9]。基于目前证据，临床实践应采取分层管理策略：对胎龄≥35周的中重度HIE患儿，应遵循共识建议，在出生6h内启动亚低温治疗（全身或选择性头部降温，维持33.5～34.0℃持续72h），并积极处理常伴随的惊厥发作[4,6]；对33～35周的早产儿，应综合评估其围生期缺氧史、脑病严重程度及器官功能状态，排除存在严重先天性畸形或血流动力学显著不稳定的患儿[7]；对胎龄<33周的早产儿，强烈不建议在临床试验范围外常规应用亚低温治疗[3]。治疗期间需使用伺服控制设备将核心体温精确维持在目标范围（如33.5℃），早产儿尤应避免温度波动过大，以降低继发性神经损伤风险[9]。复温期间应通过振幅整合脑电图监测痫性发作，其异常表现与2岁时不良神经结局相关[10]，早产儿还需在出生7～21d完成头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI)，以评估脑白质损伤[7]。此外，应每12h监测血糖、凝血功能及电解质水平，警惕低血压和肺动脉高压的发生[7]。尽管有研究探讨将治疗时间延长至120h可能使部分严重脑病早产儿获益，但仍需密切关注并评估颅内出血风险[7,9]。复温期如出现痫性发作，首选苯巴比妥治疗，难治性发作可联合左乙拉西坦[7,10]。2、亚低温治疗对新生儿心血管系统的影响及管理亚低温治疗期间，新生儿可能出现心排出量（cardiacoutput,CO）降低、血压波动、心率减慢及心律失常等心血管并发症，这些变化与低温对心肌和血管的直接影响及HIE本身的原发性心功能损害密切相关。低温通过抑制窦房结功能、降低心肌电生理活动频率，导致CO下降[11]。同时，低温升高肺血管阻力、引发中度心动过缓致左心室充盈不足及每搏量降低，并抑制抗利尿激素分泌，改变血管阻力与血容量，间接影响心肌代谢。此外，缺氧缺血导致的心肌灌注减少、收缩力降低也是原发性损伤因素[12-14]。李建波等[11]研究证实，亚低温诱导期新生儿心率、CO及心指数显著下降，总外周阻力明显升高。低温诱发的外周血管收缩虽有助于维持平均动脉压（meanarterialpressure,MAP），但过度收缩可能干扰器官灌注，加重缺血风险。心律失常是需高度重视的不良反应。Zhang等[15]的荟萃分析表明，亚低温治疗显著增加心律失常总体发生风险（RR=2.42，RD=0.02）。其中窦性心动过缓最常见，其他类型包括房室传导阻滞、室性期前收缩等，可能与低温干扰心肌离子通道功能及延长心室复极有关[16]。Manabe等[16]证实，治疗性低温会以温度依赖的方式延长心室复极（表现为QTc间期延长），且体温与QTc、JTc及Tpe/QT比值存在负相关，表明致心律失常风险增加。然而，Bellos等[17]在其荟萃分析中未发现心律失常发生率显著增加，提示风险可能与监测强度和人群差异有关。心律失常处理取决于是否引起血流动力学紊乱，需干预的情况包括：（1）心率持续低于60次/min，并伴有血流动力学不稳定（如低血压、灌注不足等临床表现）；（2）出现症状性心律失常（如导致CO进一步下降）；（3）复温期间新发的心律失常，可能提示心肌应激性增加[18]。治疗期间必须密切监测核心体温，目标为（33.5±0.5）℃[19]，复温阶段可能提高心率和心脏代谢，潜在增加CO[18]。治疗前需全面评估心功能，对伴有低血压或CO降低的新生儿及时进行容量复苏，维持MAP稳定在≥40mmHg（1mmHg=0.133kPa）。整个治疗过程中需持续血流动力学监测，通过阻抗法或超声心动图监测CO，若其下降超出预期生理性波动范围，可能影响脑血流动力学、加重脑损伤，提示组织低灌注风险升高，须立即干预[11,14,20]。心律失常及血流动力学紊乱首先需立即检查并纠正电解质紊乱（如低镁血症、低钾血症）、酸中毒及低氧血症。当MAP<40mmHg时，在充分容量复苏后使用多巴胺，能有效使MAP平均升高9mmHg，且大多数婴儿对多巴胺单药治疗有反应[21]。心动过缓是对低温和窒息的典型反应，可能具有心脏保护作用，但持续血流动力学不稳定可能需要使用正性肌力药物或血管加压药物[18]。值得注意的是，治疗性低温期间的心率与神经发育结局独立相关，心率较低且每搏量较高与更好的预后相关[20]。建议进行持续、无创监测，以指导个体化管理并优化结局[11,18]。3、亚低温治疗对新生儿血液系统的影响及干预接受亚低温治疗的新生儿常出现凝血功能障碍、血小板减少及出血，凝血异常多表现为凝血酶原时间（prothrombintime,PT）、活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime,APTT）延长，国际标准化比值（internationalnormalizedratio,INR）升高以及纤维蛋白原（fibrinogen,Fib）水平降低。尤其是重度HIE新生儿的PT、APTT延长，同时Fib水平降低[22]。在低温治疗期间的多个时间点，HIE新生儿的血小板计数和血红蛋白水平显著降低[23]。来自中低收入国家的荟萃分析进一步表明，亚低温治疗与血小板减少和出血风险显著升高相关[17]。这些凝血异常不仅影响治疗效果，还与低血压、肾衰竭等严重并发症相关，显著增加死亡及脑损伤的风险[24]。围生期缺氧缺血性疾病可通过多种机制触发全身性炎症反应，进而导致凝血功能障碍。围生期缺氧可诱发全身炎症反应及胎儿炎症反应综合征，通过缺氧诱导因子等途径影响血小板功能，干扰细胞内钙稳态与活化过程[25-26]。同时，低温可抑制凝血级联反应中酶的活性，减少血栓素A2生成，改变血小板膜糖蛋白表达，从而进一步损害血小板黏附与聚集功能[27-28]。此外，HIE新生儿常伴严重代谢性酸中毒，乳酸升高延长凝血时间，加重凝血功能障碍[29]。新生儿本身凝血系统尚未成熟，天然抗凝物水平低、纤溶活性弱，窒息易诱发弥散性血管内凝血，低温干预可能加剧这一恶性循环[17,30-31]。治疗全程仔细监测至关重要，凝血功能评估需持续监测PT、APTT、INR及Fib水平，警惕出血风险。凝血功能异常时需针对性补充凝血因子。Fib降低时输注冷沉淀或新鲜冰冻血浆；Dahlberg等[32]研究表明，在PT-INR为1.3～1.9的危重症患者中，给予维生素K后，其PT-INR的下降幅度略大于对照组，因此PT-INR延长时需要补充维生素K或凝血酶原复合物。对于血小板计数<25×109/L且伴有出血倾向的新生儿，应启动预防性血小板输注，维持血小板计数在安全阈值之上[33-34]。4、亚低温治疗引发的新生儿电解质代谢紊乱及处理接受亚低温治疗的HIE新生儿常出现电解质代谢紊乱，且其机制较复杂。低镁血症发生率达81.3%且多在出生6～36h出现，因低温抑制细胞膜离子泵活性致镁离子内流增加和肾脏重吸收减少，且HIE多器官损伤会加剧代谢失衡[35-36]。低钠血症发生率从治疗前的48%升至76%，与抗利尿激素分泌异常综合征及液体管理不当相关[37]。Baştuğ等[36]证实，接受治疗性低温疗法的HIE患儿与对照组相比，血清钙水平显著降低，血清磷水平显著升高，同时钙、镁和磷的尿排泄量增加，影响了血清电解质水平。低温可能因抑制甲状旁腺激素活性致低钙血症或因钙内流减少引发高钙血症，高磷血症则与肾脏排泄功能下降和细胞损伤释磷有关[36,38]。缺氧缺血会导致细胞能量代谢障碍，三磷酸腺苷生成不足使钠-钾泵功能受损，进而引起细胞内钠潴留及钙镁转运异常[35]。低温对内分泌系统的抑制会进一步加剧电解质紊乱[39]。低温引发肾血流量减少及肾小球滤过率降低导致磷、镁排泄出现障碍，HIE合并的急性肾损伤会进一步降低电解质调节能力[36]。早期肠内营养可维持肠道屏障功能，肠外营养需动态调整钙、镁、磷的补充剂量[36,40]。研究表明，有必要对高危新生儿进行基线电解质评估，以便制定适当的风险分层和管理策略，从而实现最佳结局[35]。亚低温诱导期及维持期（尤其前72h）需密集监测电解质，复温期可延长监测间隔[36]。重点关注低镁血症高发时段，适当增加监测频率[35]。结合尿电解质排泄分数及体温、血流动力学、尿量等指标综合判断，对合并急性肾损伤的新生儿进行强化监测[36,40]。当存在低钙血症时，尤其是伴有神经或心血管症状时，需进行静脉补钙。尽早纠正低钙血症对于预防癫痫发作或心功能障碍等并发症至关重要[35]。需警惕亚低温治疗抑制钙内流可能引发的高钙血症倾向及肾损伤风险[36]。当出现低镁血症时推荐静脉缓注硫酸镁，补充镁剂有助于改善神经预后且其安全性良好[35-36]。轻度高磷血症可通过调整营养配方中的磷含量实现，重度者则需使用磷结合剂，并需监测继发性低钙血症的风险[36]。症状性低钠血症应使用高渗盐水快速纠正并实施液体负平衡管理[41]，同时需注意亚低温引起的液体潴留对电解质平衡的叠加影响[42]。5、亚低温治疗对新生儿药物代谢的影响及用药调整低温可通过降低代谢率、干扰器官功能及抑制酶活性影响药物吸收、分布、代谢和排泄，其所致血管收缩及血浆蛋白结合率下降可增加药物分布容积（volumeofdistribution,Vd），如低温治疗时右美托咪定Vd较常温新生儿增加约20%，可能与其α-酸性糖蛋白结合量减少相关[43]。低温也会抑制肝脏细胞色素P450酶的活性，使其实质清除率降低，肝脏血流量减少也会进一步削弱其代谢能力[43-44]。HIE自身引发的多器官损伤与低温效应叠加，造成药物代谢个体差异更为显著[45]。亚低温状态会显著影响药物肝肠代谢及肾脏排泄[46]，应优先选择受低温影响小、肝肾代谢少的药物。亚低温会明显降低庆大霉素和阿米卡星这类经肾脏排泄药物的清除率，如果不调整剂量，这些药物可能会蓄积至中毒水平[47]；右美托咪定在低温下Vd增大、清除率降低，需调整负荷剂量以快速达到有效浓度[43]；吗啡等药物在低温下代谢速率减慢，需控制起始剂量并警惕活性代谢物蓄积[46]。由于亚低温使肠黏膜血流变少、口服药物吸收效率变低[46]，应优先选用静脉给药，若是必须采用肠内给药时，需评估肠道通透性[46]。亚低温与肝酶诱导剂联合使用时会改变药物的相互作用[46]，使用肾毒性药物时应监测血药浓度，尽可能避免使用，因为在低温状态下，药物积累和肾损伤的风险会增加[47]。例如右美托咪定等治疗窗较窄的药物需在临床中定期监测血药浓度[43]。器官功能及代谢指标的监测至关重要，其中血肌酐、丙氨酸转氨酶等肝肾功能指标可作为调整药物剂量的关键依据[46]；同时要密切留意复温期的代谢改变，及时调整药物剂量[46]。持续监测心率、血压、电解质及凝血功能等指标可以为合理用药提供全面参考[46]。药物蓄积时需立即根据药代动力学调整给药间隔及剂量[43]；药物过量所致不良反应需即刻采取对症处理以保障新生儿安全[46]。多学科合作并制定个体化方案是提高疗效的有效途径，由新生儿科、临床药师以及临床药理学家组建的团队可以基于生理药代动力学模型来预测药物的暴露情形，结合实时监测数据，为复杂病例制定专属的给药方案[44,46]。6、亚低温治疗引发的新生儿皮肤不良反应及护理亚低温治疗期间出现的皮肤不良反应主要包括皮下脂肪坏死（subcutaneousfatnecrosis,SFN）、水肿和压力性损伤，这些与低温的生理效应及新生儿皮肤结构特点密切相关。SFN常表现为与冷却设备接触区域的触痛性硬化皮下结节[48-49]，多发生于出生第1周，并可进一步发展为血肿或需外科处理的组织坏死[48]。其病理机制可能与低温诱导新生儿脂肪组织中饱和脂肪酸结晶有关，HIE相关的微循环障碍和凝血功能异常可加重这一过程[49]。低温还可增加血液黏滞度并影响体液平衡，促进全身或局部水肿发生；抗利尿激素异常分泌进一步加剧液体潴留。受压部位（如枕部、背部）水肿可影响局部血供，甚至诱发新生儿硬肿症等严重皮肤病变[50-51]。此外，持续脑电图电极监测联合低温相关皮肤水肿会增加压疮风险，表现为接触部位红斑、溃疡甚至坏死，尤其在皮肤与硬质表面或器械长时间接触时易发[50]。冷却装置与皮肤接触不仅造成机械压迫，低温本身也可引起血管收缩和血流减缓，加重局部缺氧缺血，形成恶性循环[48]。新生儿皮肤薄、角质化程度低，对物理和热刺激的防御能力较弱，更易发生低温及机械性损伤[52-53]。低温期间液体管理不当可导致组织水肿，使皮肤张力增高、脆性增加[52-53]。复温期的血管扩张可能引起再灌注损伤，进一步损害皮肤完整性[53]。全身低温因体表接触冷源范围大，更易引