CN119452102A 鉴定受试者中的路易体痴呆的方法 （接纳疗法有限公司）

2024.12.13PCT/EP2023/0684652023.07.04WO2024/008759EN2024.01.11提供了一种用于鉴定受试者中的路易体痴22.根据权利要求1所述的方法，其中，所述甲基化模式是在表6所示的ND1基因的所有或其中，所述D环区中所述CHH位点的至少一个位点的低甲基化指示受试者患有路易体痴酸的线粒体DNA序列。其中，所述组合是使用用于确定与鉴定所述受试者中的3(a)接收与所述受试者的线粒体DNA的D_环区和/或ND1基因中的甲基化模式相关的数并且其中，所述甲基化模式是在(vi)表6所示的ND1基因的CHH位点的至少一个中确定计算的，所述分类模型被配置成将步骤(a)中的一个或多个位点的甲基化模式与任选地所4[0005]表观遗传机制(诸如DNA甲基化)调节脑转录物组并在神经退行性变中起关键作的启动子和内含子1的甲基化变化(DeBonietal.,2011；Desplatsetal.,2011；(2020)总结了在DLB中的不同甲基化研究，这些研究鉴定出了涉及APOE和SNCA基因两者的[0007]在一项广泛的表观基因组研究中，分析了几种组织和病症，Fernandezetal.etal.(2016)利用全基因组亚硫酸氢盐测序开发了一队列的死后脑样品，以鉴定一组在5DLB和其他神经退行性病症中被差异甲基化的基因。他们能够在一个更大的队列中使用亚硫酸氢盐焦磷酸测序来验证这些发现，当与对照相比时，这导致了PD和DLB受试者共有的个显著差异甲基化位置使用正则化回归的LASSO方法，并使用判别分析来鉴定区分DLB和PDD病例的最佳预测因子(Nasamr明确的结果，因为DLB和其他神经退行性疾病的甲基化模式的意义和潜在的相似性或差异对死后受试者脑样品的分析，所述结果对应于非常早期的研究阶段。此外，在Blanchet2022)提出了迟发型AD患者与对照组相比的线粒体甲基化模式，并随后比较了诊断为轻度[0014]WO2015/144964A2中公开了使用线粒体标志物来诊断其他神经退行性疾病，诸如然一些研究已经鉴定出了来自DLB受试者的样品中某些位置/区的甲基化与患有其他神经6退行性疾病的受试者和对照受试者相比的差异，但是其他研究表明了DLB和其他神经退行位点的甲基化通常被认为与CpG位点的甲基化不相关或不太相关，这可能导致有偏倚的结的引物。此外，本文使用的引物在检测从血液样品中提取的mtDNA的甲基化方面异常有效[0018]本文的工作实例提供了详细的实验数据，证明了对用于检测和计算mtDNA甲基化ĸ分别测量正确分类的个体的比例以及预测和真实标签之间的一致性。建立随机森林模型7个成分，按照与实施例2中描述的相同方法构建模型。也就是说，为了选择最合适的模型理受试者的个体信息来鉴定受试者中的路易式足够稳健以区分DLB患者和健康对照。当可以获得更大数量的样品并且可以将不同的神[0025](a)在包括线粒体DNA的所述受试者的样品中确定所述线粒体DNA的D一环区和/或[0033](a)在包括线粒体DNA的所述受试者的样品中确定所述线粒体DNA的D一环区和/或[0040](b)将步骤(a)中确定的一个或多个位点的甲基化模式任选地与受试者的至少一8试者指定痴呆分类状态。本发明的其他方面涉及用于使用上述方法来监测受试者中DLB进[0042]本发明的其他方面涉及用于确定线粒体DNA甲基化模式以鉴定受试者中的DLB的[0050]图1示出了对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)在CpG背景下的ND1基因中的[0051]图2示出了包括对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)的每个个体在CpG背景下[0052]图3示出了对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)在CHG背景下的ND1基因中的[0053]图4示出了包括对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)的每个个体在CHG背景下[0054]图5A5D示出了对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)在CHH背景下的ND1基因[0055]图6示出了包括对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)的每个个体在CHH背景下[0057]图8示出了包括对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)的每个个体在CpG背景下9[0059]图10示出了包括对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)的每个个体在CHG背景[0061]图12示出了表示包括对照受试者(n＝18)和DLB受试者(n＝18)的每个个体在CHH[0065]图16示出了对照受试者(n＝42)和DLB受试者(n＝42)在CpG背景下的D环区中的每[0066]图17示出了对照受试者(n＝42)和DLB受试者(n＝42)在CHG背景下的D环区中的每[0067]图18示出了对照受试者(n＝42)和DLB受试者(n＝42)在CHH背景下的D环区中的每试者获得的存在来自线粒体的适于检测甲基化模式的遗传物质的登录号NC_012920.1保存在GenBank数个或两个末端进一步包括大约50个额外碱基对的[0082]CpG位点：如本文使用的该术语将该单链线性序列与双链序列的胞嘧啶和鸟嘌呤化状态的确定。CHG位点的甲基化模式的确定可以通过本领域技术人员已知的多种方法进未甲基化的碱基在尿嘧啶碱基处或另一种在碱基配对行为方面不同于胞嘧啶的碱基处被粒体DNA的样品中，未甲基化的胞嘧啶碱基而非甲基化的胞嘧啶碱基的转化是用转化剂进啶或另一种在杂交特性方面对胞嘧啶是可区别检测的碱基的试剂。转化剂具体是硫酸氢甲基化的胞嘧啶而非甲基化胞嘧啶的其它试剂也可用于本发明的方法中，诸如亚硫酸氢(quetiapine))。DLB的治疗可以包括对已经被鉴定为具有患DLB的高风险但尚未处于痴呆或不存在。根据本发明的实例的分类模型对具有DLB的受试者和不具有该病的受试者进行分类。不具有DLB的受试者不一定是健康的受试者，而可能患有其他疾病诸如阿尔茨海默[0096]监督机器学习方法：该术语是指使用训练集来生成期望的输出以开发模型的方[0103]本发明的一个方面涉及用于鉴定受试者中的DLB的方法，包括在来自所述包括线[0110]一种用于鉴定受试者中的DLB的计算机实现的方法可以包括接收来自受试者样品模式是在选自由以下组成的组的至少一个位[0127]每个甲基化位点中的甲基化模式的统计学显著性可以根据显著性组的阈值(即，或其中在ND1基因中所述CHH位点中的至少一个位点中的低甲基化指示受试者患有DLB。替[0134]ND1基因中所述CHH位点中的至少一个位点的甲基化水平或低甲基化没有显著差[0136]本文所述的方法可用于诊断受试者中的DLB，并且可在临床上用于通过为任何特与疗法相匹配来改善临床结局，并且还可以改善对临床试验所需的患者的选择的准确度，是一种计算机实现的方法，该方法包括在来自所述包括线粒体DNA的受试者的样品中确定者进行DLB治疗的方法)还包括对受试者施用[0149]因此，本发明的另一方面涉及一种用于选择合适的疗法来治疗具有DLB的受试者[0156]替代地，本发明的这一方面可以被制定为根据DLB的存在或不存在对受试者进行于根据DLB的存在或不存在对受试者进行分类)还包括当受试者已被分类为患有DLB时，对[0159]本发明的另一方面涉及用于治疗受试者中的DLB的方法，特别是计算机实现的方应用于来自受试者样品的线粒体DNA的D一环区和/或ND1基因的甲基化模式来确定，其中，DSC选自具有DLB的受试者或不具有DLB的受试者。在实施方式中，当将受试者指定为存在[0177](i)在施用之前，通过将分类模型应用于来自受试者样品的线粒体DNA的D一环区[0207]本发明的另一方面涉及一种用于监测受试者中DLB的进展的方法，特别是一种计及[0209](b)将步骤(a)中确定的甲基化模式与疾病的早期获得的所述甲基化模式进行比加，和/或D环区中所述CHH位点中的至少一个位点中的低甲基化没有增加表明该治疗有D环区中所述CHH位点中的至少一个位点中的低甲基化增加表明该[0223](b)将步骤(a)中确定的一个或多个位点的甲基化模式与受试者的至少一个临床[0224]其中，所述组合是使用用于确定与受试者中DLB的存在相关的评分的分类模型进[0238]“临床痴呆评定量表”是通过对患者和消息的半结构化采访获得的全局总结，其[0239]具有CDR为0.5的受试者被诊断为轻度认知损数日常生活活动的能力的受试者记忆丧失或其他认[0242]本文所述的线粒体DNA位点的甲基化模式可以使用本领域已知的任何方法或本领[0247]在一些实施方式中，确定甲基化模式包括在ND1区中确定选自由以下组成的组中包括确定表5中的D环区的所有CHH位点的甲基化[0255]在一些实施方式中，确定甲基化模式包括确定表2中的ND1基因的CpG位点中的至[0256]在一些实施方式中，确定甲基化模式包括确定表4中的ND1基因的CHG位点中的至[0257]在一些实施方式中，确定甲基化模式包括确定表6中的ND1基因的CHH位点中的至化模式包括确定表6所示的ND1基因的所有CHH位点的[0258]在一些实施方式中，确定甲基化模式包括确定表6中的ND1基因的CHH位点中的至2中的ND1基因的CpG位点中的至少一个的和/或表4中的ND1基因的CHG位点中的至少一个的甲基化模式。具体地，确定甲基化模式进一步包括确定表2中的ND1基因的所有CpG位点的述CpG位点中的至少一个位点中的甲基化水平没有显著差异，并且ND1基因中的所述CHG位点中的至少一个位点中的甲基化水平没有显著差异指示受试者患有D[0259]在一些实施方式中，确定甲基化模式包括确定表1、3和5中所示的D_环区的所有[0263]在一些实施方式中，基于亚硫酸氢盐处理的技术包括但不限于基于序列的分析、括但不限于甲基化特异性变性梯度凝胶电泳(MS_DGGE)、甲基化特异性解链曲线分析(MS_但不限于联合亚硫酸氢盐限制性分析法(COBRA)和Methyligh线分析(MS_MCA)、甲基化特异性高分辨率解链(MS_HRM)、联合亚硫酸氢盐限制性分析法酶测序(MRE_seq)、限制性标记基因组扫描(RLGS)、甲基化_DNA免疫沉淀MeDIP或MeDIP_seq、使用甲基化_CpG结合结构域(MBD)蛋白的甲基化捕获、ChIP测定、甲基化芯片中，亚硫酸氢盐测序包括用亚硫酸氢盐处理样品的步骤和通过PCR对亚硫酸氢盐处理的样(#MS_102_3003，Illumina)、MiSeqreagent试剂盒v2_500_循环数(#MS_102_2003，[0269]可以使用本领域任何已知的方法对样品进行测序。测序的平台包括但不限于Roche、Illumina、LifeTechnologies、Polonator、HelicosBioscience、PacificOxfordNanopore和NanostringTec施方式中，文库定量是使用由ThermoFisherScientific生产的Qubit3.0荧光计和由dsDNAHS测定试剂盒#Q32854以及QubitTMdsDNA[0271]应当理解，在本发明中的使用荧光定量方法的文库定量可以使用包括来自除一种合适的荧光计的实例是但不限于由DeNovix生产的QFX荧光计和由Promega生产的QuantusTM荧光计。其他合适的dsDNA荧光试剂盒的实例是但不限于由Promega生产的家的DeNovixdsDNA荧光定量试剂盒和其他常见的市售测定一起使用。[0272]在本发明的实例中，使用DSS(测序数据的离散度收缩)Bioconductor包进行用以[0273]在本发明的实例中，建立差异从手术材料或活检获得。在一些实施方式中，活检可以是来自先前疗法线的归档组织饰。在更特定的实施方式中，经修饰的线粒体DNA序列已经通过亚硫酸氢盐处理进行了修[0291]在实施方式中，甲基化模式是使用能够特异性杂交和扩增以下的寡核苷酸来确[0294]在特定的实施方式中，甲基化模式是使用长度在15至100个核苷酸之间至少一种IDNO:3和SEQIDNO:4组成的组的至[0296]本发明的另一方面涉及长度在15至100个核苷酸之间的寡核苷酸，该寡核苷酸包[0297]本发明的另一方面涉及长度在15至100个核苷酸之间寡核苷酸用于确定线粒体ND1基因的线粒体DNA序列的甲基化模式的用途。在另一实施方式中，本发明涉及具有SEQIDNO:4的寡核苷酸用于确定包括ND1基因的线粒体DNA序列的甲基化模式的自SEQIDNO:1和SEQIDNO:2的寡核苷酸用于确定甲基化模式以诊断或鉴定受试者中的述寡核苷酸用于确定甲基化模式以诊断或鉴定受试者中的DL如上定义的试剂盒用于确定线粒体DNA的甲基化模式以诊断或鉴定受试者中的DLS的用途。[0302]根据本发明提供的试剂盒还可以包括描述本文公开的方法或其实际应用的小册存储这种指令并将其传递给最终用户的任何介质都是可以考虑的。这种介质包括但不限组成的组：MiSeqreagent试剂盒v3_600_循环数(#MS_102_3003，Illumina)、MiSeqreagent试剂盒v2_500_循环数(#MS_102_2003，Illumina)和MiSeqreagentNano试剂盒[0305]本文所述的方法能够诊断或鉴定受试者中的DLB。由受试者的临床变量产生的信考虑受试者的至少一个临床变量或将本文所述的甲基化模式与受试者的至少一个临床变[0316]神经心理学测试可以有助于对认知损害的水平进行分层且在临床医生怀疑DLB的[0317]一些神经心理学测试是临床痴呆评定量表(CDR)、临床痴呆评定总和量表(CDR_[0319]在受试者被诊断为MCI且诊断不明确的情况下，可以考虑以下神经心理学变量：[0320]CDR为0.5的受试者被诊断为MCI，这范围为0至18，该评分是通过将上述用于计算CDR全局评分的领域计分表评分(domainbox非神经阻滞剂不耐受。这一变量对应于DLB患者对在关于患锥体外系症状的神经阻滞剂药乏外部视觉刺激的情况下具有真实视觉感知的性质的医学成像技术获得的测试。在一些实施方式中，临床变量选自由以下组成的组：MRI、是一种使用强磁场和无线电波来产生身体内部的[0336]“DaTSCAN”(多巴胺转运蛋白扫描)是分类变量，其包括两个可能的类别：阳性[0337]正电子发射体层成像(PET)是一种测量身体组织的细胞的代谢活性的核医学程[0343]“APOE”是包括多类别的分类变量，该多类别对应于载脂蛋白E的不同基因型：[0344]“alE4”是分类变量，其对应于将APOE基因型向以下类别的重新分类：0(包括[0348]在一些实施方式中，临床测试变量是磁共振成像(MRI)、多巴胺转运蛋白扫描DLB的受试者和不具有DLB的受试者。这些类与患有DLB的受试者和未患有DLB的受试者相于从来自受试者的样品获得的甲基化模式的数据和/或关于受试者的临床变量的数据，将受试者鉴定为属于由具有DLB的受试者和不具有DLB的受试者组成的组中的类别，并且其试者样品中获得的甲基化模式的数据，将受试者鉴定为属于由具有DLB的受试者和不具有[0358](a)在包括线粒体DNA的受试者的样品中确定线粒体DNA的D_环区和/或ND1基因中[0365](b)将步骤(a)中确定的一个或多个位点的甲基化模式任选地与受试者的至少一随机森林和bagging集成算法的实现)、Treebag(袋装法(bagging)，即，引导聚集算法StochasticNeighborEmbedding)、非线性多维缩放(NonlinearMultidimensional(LocallyKinearEmbedding[0370]在一些实施方式中，用训练集来训练分类模型或已经用该训练集包括与多个受试者相关的多个样品中的如本文所定义的甲基化位点的线粒体甲[0371]在另一实施方式中，用训练集来训练分类模型或已经用[0381](1)创建虚拟变量过程是为了处理分类数据而进行的。基本上，通过使用所谓的[0382](2)执行移除零方差和接近零方差的变量过程是为了移除显示单个唯一值的变[0383](3)执行数据拆分过程是为了随机分成两个主要子集：一个子集用于执行模型训[0384](4)将中心化和定标过程应用于训练数据集的连续特征(变量)是为了评估中心化认为是研究连续和/或序数变量之间的关系，但也有方法研究二分变量和连续变量之间的[0387]可以应用的其他特征选择方法是遗传算法(GA)、L1正则化逻辑回归、拉索回归[0389](6)检查和可视化训练数据集是在已经执行了先前的预处理任务之后执行的过[0396](2)在中心化和定标中，使用来自训练数据集的连续变量是为了评估中心化和定[0397](3)执行鉴定和移除相关变量以降低变量之间的相关性水平。执行基于例如斯皮[0398](4)检查和可视化训练数据集包括对训练数据集应用探索性数据分析(EDA)以便[0403]在一些实施方式中，分类模型使用指示用于鉴定受试者中的DLB的每个甲基化模受试者中的DLB的每个甲基化模式和/或每个临床变量的(相一种经确定的甲基化模式的每一个和/或至少一个临床变量的每一个与其确定的权重相关[0405]就关于不同位点的线粒体甲基化模式的变量而言，对鉴定受试者中的DLB贡献最[0406]在那些方面中，每个分类模型中包括的变量将取决于每类模型，并且可以使用根据变量在每个特定情况下的重要性/贡献来选择的变量来构建分[0407]本文描述的分类模型可以包括甲基化模式和/或临床变量的不同集和组合。分类模型根据与每个甲基化模式和/或临床变量(即，确定的权重)相关联的贡献或重要性来选在另一实施方式中，确定的权重为至少1。特别地，确定的权重选自由以下组成的组：1、中的DLB包括将以下进行组合或考虑以下：与至少0.5的确定的权重相关的甲基化模DLB包括将以下进行组合或考虑以下：与至少1的确定的权重相关的甲基化模式和/或临床DLB包括将以下进行组合或考虑以下：与至少2的确定的权重相关的甲基化模式和/或临床中的DLB包括将以下进行组合或考虑以下：与至少2.5的确定的权重相关的甲基化模式DLB包括将以下进行组合或考虑以下：与至少5的确定的权重相关的甲基化模式和/或临床由分类模型组合的甲基化模式和/或临床变量根据它们确定的权重进行选择，并且确定的[0428]在上文中，与甲基化模式或临床变量相关的权重的范围为0至100，或者选自0至实施方式中，评价每个分类器正确表征训练群体中未用于生成分类器的那些受试者的能[0434](a)提供或接收与受试者的线粒体DNA的D一环区和/或ND1基因中的甲基化模式相计算或确定的，该分类模型被配置成将步骤(a)中的一个或多个位点的甲基化模式与任选[0443]本发明的另一方面涉及一种用于获得与鉴定受试者中的DLB相关的评分的计算机[0453]本发明的另一方面涉及一种用于获得与鉴定受试者中的DLB相关的评分的计算机数据中推导出受试者的线粒体DNA的D_环区中的甲基化模式和/或ND1基因中的甲基化模收集或以其他方式获得生物样品并执行本文公开的分析方法以诊断[0465]可以利用单个架构来实现一个或多个服务器，该服务器可以根据当前需要的协[0470]计算机程序产品包括但不限于：嵌入在计算机可读介质中的源代码和目标代码[0471]计算机程序产品包括涵括可由计算设备或系统的处理器执行的程序代码的计算[0475]此外，一些实施方式可以是存储在几乎任何种类的计算代医学诊所/机构、以及提供与患者健康状态的全部或任何部分相关的普通和/或专门治的生物标志物)的存在或不存在的程序。检查还可包括用来获得临床变量数据的程序诸如[0482]医疗保健提供者可以实施或指示其他医疗保健提供者或患者执行以下活动：例临床变量的定量、应用分类模型、对分析/测量/定量样品/临床变量之后获得的结果的提其与获得样品/临床变量的医疗保健提供者或临床实验室相同或不同。分类模型可以由医队列B对应于西班牙圣塞瓦斯蒂安(SanSebastián)FundaciónCITA基金会(Centrode的说明书，使用wizard@基因组DNA纯化试剂盒(#A1620，Promega)从人全血样品中分离DNA的简单方法。使用顺磁珠粒进行DNA样品捕获、洗涤和纯化。按照制造商的说明使用Maxwell@RSC血液DNA试剂盒(#AS1400，Promega)。用来自ThermofisherScientific的NanoDropTMOne分光光度计测定纯化DNA的质量和数Research)，用亚硫酸氢盐试剂处理总DNA(300ng)的样品。为了获得更好的亚硫酸氢盐转获得目的mtDNA扩增子及其用于IlluminaMiSeq于序列SEQIDNO:1_4，还含有悬突的Illumina衔接子。当设计目的区的引物时，如ThermofisherScientific)染色的1.5％琼脂糖凝胶上电泳分析3μL的每种PCRIllumina的特异双端标签和10μL的无核酸酶水。使用来自AppliedBiosystemsTM的[0515]使用来自Thermo液EB制备4nMPhiX文库稀释液(每次运行必须包括最少5％的PhiX以用作这些低多样性文[0520]对5μL的4nMPhiX文库重复相同的步骤以变性和稀释PhiX，得到20pM的PhiX变性[0521]将210μL的20pM变性的扩增子文库与390μL预冷的HT1缓冲液混合以600μL的最终[0522]最后，将25％的变性的PhiX文库和75％的变性的扩增子文库组合成600μL的最终[0542]1)探索性数据分析(EDA)旨在描述每个表型组、背景和区的样品和位置水平的测线表示，该虚线显示甲基化百分比的总体平均值。第二种类型的图，平均值和置信区间(95％)图表示CTL和DLB中每位受试者的所有位置的甲基化百分比的平均值及其置信区间软件包进行用以比较各组(即，具有DLB的受试[0556]在DLB受试者(N＝18)和对照受试者(N＝18)之间比较了在以下三个不同的背景下用于验证分类模型(20％的样品)。在每个类中进行随机采样过程以保持数据的总体类分最大平均绝对相关的变量从数据集中移除。另一方面，广义线性模型(GLM)适用于每个变[0582]ĸ：在重新采样结果上平均的科恩未加权ĸ统计(Cohen’sunweightedKappa[0588]在DLB受试者(N＝42)和对照受试者(N＝42)之间比较了在以下三个不同的背景下[0602]ADmit队列(15位受试者)：贝勒维奇大学医院(HospitalUniversitaride[0604]CITA队列(3位受试者)：研究和高级治疗中心(CenterforResearchand[0605]临床医院(HospitalClínic)队列(3位受试者)：巴塞罗那的临床医院(Hospital[0606]MAP_AD队列(24位受试者)：来自西班牙巴塞罗那的贝勒维奇大学医院(Hospital斯皮塔莱特综合医院(HospitalGeneraldel'Hospitalet)以及DespíMoisèsBroggi圣胡安医院(HospitaldeSantJoa该定标因子应用于两个数据集以生成用于执行分类模型的训练和测试过程的归一化数据FN总[0665]数据拆分生成了用于训练模型过程的69位受试者的第一子集和用于测试分类模[0667]训练过程的结果表明，性能最好的似估计值以及用于评估分类性能的相关指标可[0678]DeBoni,L.,Tierling,S.,Roeber,S.,Walter,J.,Giese,A.,&Kretzschmar,H.A.(2011).Next_generationsequencingrevealsregionaldifferencesoftheα_synucleinmethylationstateindependentofLewybodydisease.NeuroMolecular[0679]Desplats,P.,Spencer,B.,Coffee,E.,Patel,P.,Michael,S.,P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