颅咽管瘤指南

颅咽管瘤指南1疾病概述与流行病学颅咽管瘤是起源于颅咽管上皮残余细胞的良性颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）2021版中枢神经系统肿瘤分类将其归为WHOⅠ级肿瘤，属于鞍区常见的先天源性肿瘤。该病全球年发病率为0.5~2/100万人，占所有颅内原发肿瘤的1.2%~4%，是儿童鞍区肿瘤的首位病理类型，占儿童颅内肿瘤的6%~9%。颅咽管瘤发病呈明显双峰分布：第一发病高峰为5~14岁的儿童青少年，约占所有颅咽管瘤的30%~50%；第二发病高峰为40~60岁的成人，占50%~70%，男性发病率略高于女性，男女比约为1.4:1。我国每年新增颅咽管瘤病例约1万~1.5万例，由于该病位于鞍区核心，毗邻下丘脑、垂体、视神经、颈内动脉等重要结构，治疗难度大，远期并发症多，是中枢神经系统肿瘤中对生存质量影响最大的良性肿瘤之一。2病因与病理分型目前颅咽管瘤的发病机制已经明确，根据病理特征和分子分型分为两类，二者发病机制、临床特点完全不同：2.1造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）占所有颅咽管瘤的75%左右，可发生于任何年龄，儿童颅咽管瘤90%以上为该类型。造釉细胞型起源于胚胎发育过程中颅咽管残留的鳞状上皮组织，95%以上存在CTNNB1基因（编码β-连环蛋白）的功能获得性突变，导致Wnt通路异常激活，促进肿瘤发生。该病理类型多呈囊性或囊实性，生长速度偏快，容易出现钙化和囊变，与周围下丘脑、垂体等结构粘连较为紧密。2.2乳头型颅咽管瘤（PCP）占所有颅咽管瘤的25%左右，几乎仅发生于成人，成人颅咽管瘤约40%~50%为该类型。乳头型起源于垂体柄鳞状上皮化生，90%~95%存在BRAFV600E体细胞突变，该突变导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路持续激活，驱动肿瘤生长。该病理类型多为完全实性，极少发生钙化，边界相对清楚，与周围结构粘连程度较轻。颅咽管瘤绝大多数为散发病例，家族性颅咽管瘤不足1%，仅少数病例合并家族性腺瘤性息肉病、结节性硬化等遗传综合征，目前尚未发现明确的环境致病因素。3临床表现颅咽管瘤的临床表现与肿瘤大小、生长方向、对周围结构的压迫程度直接相关，绝大多数患者在确诊前已经出现3~6个月的症状，常见临床表现可分为以下五类：3.1内分泌功能障碍是颅咽管瘤最常见的首发症状，确诊时内分泌功能障碍的发生率高达80%~90%，主要原因是肿瘤压迫垂体、下丘脑，导致垂体激素合成分泌减少。不同激素缺乏的发生率依次为：生长激素（GH）缺乏（70%~75%）、促性腺激素（LH/FSH）缺乏（60%~65%）、促甲状腺激素（TSH）缺乏（50%~55%）、促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏（40%~45%）、中枢性尿崩症（20%~30%）。不同人群的内分泌症状差异显著：儿童患者最常见的表现是生长发育迟缓，约1/3的患儿因身高远低于同龄儿童就诊，可伴随青春期发育延迟，表现为第二性征不发育；成人患者最常见的表现是性功能下降，表现为性欲减退、不孕不育、月经紊乱，其次为乏力、怕冷、体重增加等甲状腺功能减退症状。中枢性尿崩症可发生于任何年龄，表现为多饮、多尿、夜尿增多，每日尿量可达3000ml以上。少数患者可因肿瘤刺激垂体出现一过性垂体功能亢进，发生率不足5%。3.2视力视野障碍发生率为60%~80%，肿瘤向上生长压迫视神经、视交叉导致，最常见的视野缺损是双颞侧偏盲，表现为双侧视野的颞侧一半缺失，患者常出现行走时撞人撞物，早期容易漏诊。若肿瘤压迫一侧视神经，可出现单侧视力下降，严重者可导致失明。长期压迫可导致视神经原发性萎缩，视乳头水肿，若合并颅内压增高还可出现继发性视乳头水肿。3.3颅内压增高症状发生率约为25%~35%，儿童患者更多见，多因肿瘤体积较大阻塞室间孔，导致梗阻性脑积水，表现为持续性头痛、恶心呕吐、视乳头水肿，严重者可出现意识模糊、嗜睡，儿童可表现为头围增大、囟门不闭。3.4下丘脑损害症状肿瘤累及下丘脑可出现一系列代谢和精神症状，最常见的是下丘脑性肥胖，发生率约为20%~40%，表现为短期内体重快速增加，食欲亢进，主要与肿瘤损伤摄食中枢导致饱感缺失有关；其次可表现为嗜睡、体温调节异常、记忆力下降、情绪改变，严重者可出现昏迷。3.5其他邻近结构损害症状肿瘤向鞍旁生长可压迫颅神经，导致动眼神经麻痹、复视、面部疼痛麻木；向额叶生长可导致癫痫、精神异常；向颞叶生长可导致偏身感觉障碍、癫痫发作。4诊断与鉴别诊断4.1诊断标准颅咽管瘤的诊断需要结合临床表现、影像学检查、内分泌检查综合判断，典型病例不难诊断：①临床表现：儿童生长发育迟缓、多饮多尿，成人视力下降、性功能减退；②影像学检查：鞍区囊性/囊实性/实性病灶，伴钙化（造釉型）；③内分泌检查提示不同程度垂体功能减退。4.2影像学检查影像学是颅咽管瘤诊断的核心，推荐所有怀疑鞍区肿瘤的患者常规行头颅CT平扫+增强MRI检查，两种类型的影像学特征差异显著：（1）造釉细胞型：CT平扫可见90%以上的病灶存在钙化，多数为团块状、蛋壳样钙化，囊性部分呈低密度，实性部分呈等密度；MRI检查显示病灶多为囊性或囊实性，囊性部分T1加权像可呈低信号或高信号（与囊液中胆固醇、蛋白含量有关），T2加权像呈高信号，增强扫描后囊壁呈环形强化，实性部分均匀强化，多数肿瘤会压迫视交叉、向上突入第三脑室。（2）乳头型：CT平扫仅不到10%的病灶可见钙化，多为实性均匀等密度；MRI检查显示病灶多为完全实性，边界清楚，位于鞍上垂体柄处，T1加权像呈等信号，T2加权像呈稍高信号，增强后均匀明显强化。对于怀疑复发的患者，可行PET-CT检查区分肿瘤复发和放疗后坏死，提高诊断准确率。4.3内分泌检查所有确诊颅咽管瘤的患者术前必须完善全面的垂体功能评估，检查项目包括：①垂体前叶激素：生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、8点皮质醇、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（女性）、睾酮（男性）；②垂体后叶功能：血清钠、血钾、尿比重、尿渗透压，怀疑尿崩者可行禁水-加压素试验明确。4.4鉴别诊断颅咽管瘤需要与鞍区常见疾病鉴别：（1）垂体腺瘤：成人多见，多以内分泌亢进（泌乳素瘤、生长激素瘤）为首发表现，钙化发生率不足10%，很少出现囊性变，多从鞍内向鞍上生长，鉴别不难。（2）拉克氏囊肿：先天性鞍内囊性病变，多无明显症状，影像学显示为完全囊性，囊壁薄，无强化，极少钙化，无内分泌症状，容易鉴别。（3）鞍区脑膜瘤：起源于鞍结节、蝶骨平台，多为实性，均匀强化，可见脑膜尾征，钙化多为沙粒样，内分泌功能障碍少见，不难鉴别。（4）生殖细胞肿瘤：好发于儿童青少年鞍区，可表现为多饮多尿、视力下降，血清肿瘤标志物AFP、HCG升高，极少钙化，对放化疗敏感，鉴别不难。（5）视神经胶质瘤：儿童多见，起源于视神经，早期表现为视力下降，影像学显示视神经增粗，沿视神经通路生长，极少钙化，可合并神经纤维瘤病Ⅰ型，容易鉴别。5治疗原则与方案选择颅咽管瘤的治疗目标是：尽可能控制肿瘤生长，保护下丘脑、垂体、视神经功能，减少治疗并发症，提高长期生存质量。治疗方案需要根据肿瘤大小、位置、病理类型、患者年龄、身体状态个体化选择。5.1手术治疗手术是颅咽管瘤的一线治疗方案，首次手术的切除程度直接影响局部控制率。目前手术分为神经内镜经鼻入路和开颅手术两类：（1）神经内镜经鼻入路：适用于鞍内型、鞍内鞍上延伸型、第三脑室底生长的颅咽管瘤，是目前首选的手术入路。该入路无需牵拉脑组织，可直接暴露肿瘤和视神经、垂体柄，对正常结构损伤小，围手术期并发症少。数据显示，对于符合适应症的颅咽管瘤，神经内镜经鼻入路的全切除率可达70%~85%，术后视力改善率可达60%~70%，围手术期死亡率不足1%。（2）开颅手术：适用于肿瘤向鞍旁广泛生长、突入额叶颞叶、体积较大的第三脑室内颅咽管瘤，常用入路包括翼点入路、额下入路、经胼胝体-透明隔-室间孔入路等，开颅手术的全切除率约为50%~70%，围手术期死亡率约为2%~3%。目前手术治疗的理念已经更新：不再一味追求强行全切除，若肿瘤与下丘脑、颈内动脉、视神经紧密粘连，强行全切除会导致严重的下丘脑损伤，围手术期死亡率可达5%~10%，术后严重远期并发症发生率超过30%。因此对于粘连严重的病例，推荐行次全切除或大部分切除，残留小部分肿瘤术后辅助放疗，可获得与全切除相当的长期生存率，且生存质量显著提高。5.2放射治疗放疗是颅咽管瘤重要的辅助治疗手段，适应症包括：①次全切除或部分切除术后的残留肿瘤；②复发肿瘤无法再次手术；③不能耐受手术的高龄或身体状态差的患者。目前常用的放疗技术包括：（1）调强适形放疗（IMRT）：是目前术后辅助放疗的主流技术，可精准覆盖肿瘤病灶，减少周围正常组织受量，总剂量推荐为50~54Gy，分割为25~30次，常规分割剂量为1.8~2Gy/次。数据显示，次全切除术后辅助调强放疗的10年局部控制率可达80%~90%，10年总生存率可达85%以上，与全切除无显著差异。（2）立体定向放射外科（SRS）：包括伽马刀、射波刀等，适用于直径小于3cm的局限性残留或复发肿瘤，局部控制率可达70%~80%，5年无进展生存率约为75%，优点是单次治疗，疗程短，对周围正常组织损伤小。（3）质子重离子放疗：质子放疗的物理剂量分布优势明显，可显著降低视神经、下丘脑、垂体、颞叶的受照剂量，减少远期副作用，尤其适合儿童患者和年轻患者，可降低内分泌损伤、第二肿瘤的发生风险，目前数据显示质子放疗的局部控制率与光子放疗相当，远期副作用发生率降低约30%~40%。放疗的远期副作用主要包括：新发内分泌功能缺陷（10年发生率约50%~60%）、视神经损伤（发生率约3%~5%）、颞叶放射性坏死（发生率约2%~4%）、颅内第二原发肿瘤（10年发生率约2%~5%），规范的精准放疗可显著降低副作用发生率。5.3药物治疗（1）内分泌替代治疗：是所有颅咽管瘤患者（无论是否手术）都需要长期甚至终身接受的治疗，直接决定患者的生存质量：①生长激素缺乏：儿童患者应尽早给予重组人生长激素替代治疗，促进身高增长，维持正常生长发育，剂量为0.1~0.15U/kg/d，睡前皮下注射，治疗期间定期监测身高、IGF-1和肿瘤复发情况；成人GH缺乏合并乏力、肥胖、生活质量下降者也可小剂量替代治疗。②甲状腺功能减退：给予左甲状腺素钠替代治疗，从小剂量开始，逐渐加量，监测甲状腺功能调整剂量，需要注意的是：合并肾上腺皮质功能减退者，必须先补充糖皮质激素，再补充甲状腺激素，避免诱发肾上腺危象。③肾上腺皮质功能减退：首选生理剂量氢化可的松替代治疗，剂量为10~30mg/d，模仿生理分泌节律，早餐后服用2/3剂量，晚餐后服用1/3剂量，应激状态（发热、手术、外伤）需要将剂量增加2~3倍。④中枢性尿崩症：首选去氨加压素治疗，根据尿量调整剂量，控制每日尿量在2000ml左右即可，避免过量导致低钠血症。⑤性腺功能减退：育龄期患者可给予性激素替代治疗，改善第二性征，提高性功能，有生育需求者可给予促排卵、促精子生成治疗，提高生育概率。（2）靶向治疗：是近年颅咽管瘤治疗的重要进展，仅适用于BRAFV600E突变阳性的乳头型颅咽管瘤，推荐用于复发、无法手术的乳头型颅咽管瘤。目前常用方案为BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼）单药或联合MEK抑制剂（考比替尼、曲美替尼）治疗，多项临床研究显示，该方案的客观缓解率可达60%~70%，约30%的患者可获得完全缓解，肿瘤显著缩小，副作用可控，常见副作用为皮疹、乏力、关节痛，发生率约为20%~30%，多为1~2级。造釉细胞型颅咽管瘤目前尚无获批的靶向药物，多个针对Wnt通路的临床试验正在进行中。5.4其他治疗对于年龄较大、不能耐受手术的囊性颅咽管瘤，可选择Ommaya囊置入术，抽吸囊液降低肿瘤压力，随后囊内注射博来霉素、干扰素-α控制肿瘤生长，该方法的局部控制率约为50%~70%，可延缓肿瘤生长，适用于高危患者。6并发症管理6.1围手术期并发症围手术期最常见的并发症是下丘脑损伤，表现为尿崩症、电解质紊乱（高钠血症或低钠血症）、高热、意识障碍，处理原则为：①严密监测尿量、血清电解质，每12~24小时复查一次，及时纠正水电解质紊乱；②尿崩症给予去氨加压素控制尿量，保证液体出入量平衡；③合并肾上腺皮质功能不全者给予足量糖皮质激素补充，防治肾上腺危象；④高热患者给予物理降温，维持体温稳定，严重下丘脑损伤导致昏迷者需要加强护理，防治肺部感染、深静脉血栓等并发症。其他围手术期并发症包括脑脊液漏（经鼻手术发生率约3%~5%），轻微脑脊液漏可保守治疗，严重者需要手术修补。6.2远期并发症（1）下丘脑性肥胖：是最常见的远期并发症，发生率约30%~50%，处理原则为早期干预，控制每日总热量摄入，增加有氧运动，结合内分泌科代谢调整，严重肥胖者可考虑减重手术改善代谢。（2）认知功能障碍：儿童患者发生率约20%~30%，与下丘脑损伤、放疗影响有关，表现为记忆力下降、注意力不集中、学习能力下降，需要早期进行认知康复训练，改善认知功能。（3）复发：颅咽管瘤复发多发生在术后5~10年，复发后治疗方案的选择：首次复发如果身体条件允许，可首选再次手术，全切除后仍可获得长期生存；无法再次手术者可给予放疗或靶向治疗，控制肿瘤生长。7长期随访与日常管理颅咽管瘤是良性肿瘤，生长缓慢，术后复发可发生在10年甚至20年以后，因此需要终身随访：①术后2年内每3~6个月复查一次头颅增强MRI，完善全垂体功能检查；②术后2~10年每1~2年复查一次；③10年以后每2~3年复查一次。随访过程中不仅要监测肿瘤复发，还要定期评估内分泌