儿童自身免疫性脑炎诊治进展总结2026

儿童自身免疫性脑炎诊治进展总结2026自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）是一类具有高度异质性的中枢神经系统炎症性疾病，且因其发病率日益增加而受到医学界高度重视

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1]。儿童AE（pediatricautoimmuneencephalitis，PAE）急性或亚急性起病，临床以精神行为异常、记忆障碍与癫痫发作等神经精神症状为主要表现

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2-3]。PAE患儿在临床表现、辅助检查结果、共病情况、治疗应答及预后方面均与成人AE存在显著差异

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4]。由于延迟免疫治疗会恶化预后并增加永久性神经认知缺损的发生风险，临床亟需提高对PAE的早期识别与及时干预能力。1神经功能多模态监测的理论基础与技术体系全球脑炎年发病率约13/10万，其中非感染性病因占比超过50%

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5]。免疫异常是非感染性脑炎的首要致病因素，AE的患病率已与感染性脑炎相近

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6-7]。在儿童群体中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎检出率已超过单一病原体所致病毒性脑炎

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6]。AE可累及全年龄段人群，部分亚型好发于儿童及青壮年。现有数据显示，PAE发病率约1.54/百万，女童更为多见；与成人相比，PAE合并潜在肿瘤的风险显著降低

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8]。2神经当前，PAE诊断主要参考2016年国际脑炎协会提出的可疑AE诊断标准，需同时满足以下3条：（1）亚急性（<3个月）发作的工作记忆缺失（短时记忆丧失）、意识状态改变或精神症状；（2）至少具备以下症状中1项：新的中枢神经系统定位症状；不伴基础疾病新发癫痫发作；脑脊液白细胞增多（白细胞>5×10

6/L）；磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）提示脑炎改变：多局限于单侧或双侧颞叶内侧的T2加权FLAIR高信号（边缘性脑炎）或累及灰质、白质或二者均累及的多发病灶，符合脱髓鞘或炎症改变；（3）排除其他原因

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9]。血清和（或）脑脊液检出神经元特异性自身抗体可确诊AE。2020年，Cellucci等

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4]提出了PAE的“诊断共识”，从5个方面评估，将PAE分为可能的AE、拟诊的抗体阴性AE和确诊的抗体阳性AE。AE与感染性脑炎、神经系统脱髓鞘疾病、遗传代谢及线粒体疾病、药物中毒、遗传性白质脑病和精神类疾病临床表现有一定重叠性

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10-11]。因儿童大脑尚处于发育阶段，记忆与行为评估与成人存在较大差异，PAE临床表现呈现高度异质性，诊断较成人更为困难。PAE需高度重视与感染诱发脑病综合征、热性感染相关性癫痫综合征区分。感染诱发脑病综合征由病原体直接诱发，无自身抗体参与，头颅MRI多表现为双侧对称性异常信号；热性感染相关性癫痫综合征以难治性癫痫持续状态为核心表现，精神行为异常少见，多在感染后数天内发病。神经元特异性自身抗体阳性是PAE确诊的重要依据。最常见PAE自身抗体亚型依次为：抗NMDAR抗体，抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）抗体、抗谷氨酸脱羧酶65（glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）抗体、抗γ-氨基丁酸A/B型受体（γ-aminobutyricacidtypeA/Breceptor，GABAAR/GABABR）抗体。抗NMDAR、抗MOG抗体相关PAE合计占全部抗体阳性PAE的90%，是临床最常见两类抗体亚型

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12]。不同亚型抗体在脑脊液与血清中的诊断敏感度有较大差异。抗NMDAR脑炎脑脊液抗体检测的敏感度及特异度均高于血清，脑脊液抗体阳性可作为确诊依据；而抗MOG抗体则与之相反

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13-14]。60%~80%的PAE患者脑脊液可见轻至中度淋巴细胞增多，白细胞计数<100×10

6/L，蛋白水平呈轻中度升高或正常，葡萄糖浓度正常

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15]。50%~60%的患者免疫球蛋白G指数升高，合并脑脊液寡克隆带阳性，如抗NMDAR脑炎、抗GABABR脑炎

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16]。多种神经元表面抗体相关脑炎患者可出现脑脊液常规指标完全正常，因此，脑脊液常规无异常改变并不能排除本病，应同时进行血液和脑脊液抗体检测

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17]。所有患儿均需完善头颅MRI平扫或增强检查。超过半数PAE患者初诊时头颅MRI未见异常

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4]，需动态复查随访。部分患儿随病情进展可出现炎性病灶，表现为T2加权及FLAIR序列高信号，病程数月后还可能出现脑萎缩改变。不同抗体亚型对应的MRI检出率存在差异，其中抗MOG脑炎、抗GABAAR脑炎患者更易检出MRI异常病灶

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18-19]。神经影像学异常并非局限于颞叶及大脑皮质，部分抗NMDAR脑炎还可累及海马、额叶、胼胝体、基底核、脑干等部位。针对成人AE的小样本回顾性研究显示，功能性正电子发射断层显像、单光子发射计算机断层显像可检出脑功能异常，但上述检查在PAE患儿中的应用经验十分有限

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20]。超过80%的AE患者脑电图可呈现异常改变，主要表现为局灶性或弥漫性慢波活动、痫样放电，临床表现为癫痫发作及非惊厥性癫痫持续状态。与成人相比，儿童的脑电图表现更可能是广泛而非局灶性的。抗NMDAR脑炎患儿中，近半数可记录到极度δ刷，即节律性δ波叠加高频β波，该特征性波形是抗NMDAR脑炎的特异性脑电图模式，有助于早期识别和预测疾病严重程度及预后

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21]。3多模态监测实施中的挑战与未来方向3.1抗NMDAR脑炎抗NMDAR脑炎是最常见的PAE亚型，占PAE病例的80%

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22]。NMDA受体参与突触传导、认知与记忆调控，约40%的抗NMDAR脑炎病例发生于18岁以下人群，儿童发病率为0.07/10万~0.085/10万，女性患儿占比80%

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23]。现有研究证实，抗NMDAR脑炎与单纯疱疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、新型冠状病毒等感染相关

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24-26]。患儿发病前有病毒感染前驱症状，与成人以精神症状首发不同，低龄患儿常以癫痫、运动障碍等神经系统症状为首发表现。该病进展迅速，90%患儿在发病1个月内相继出现精神异常、记忆障碍、癫痫、运动障碍、意识及自主神经功能异常等多种症状

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27]。约30%青春期女性合并卵巢畸胎瘤，男性睾丸肿瘤极为罕见

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28]。临床建议常规开展肿瘤筛查，及时切除肿瘤可改善预后

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29]。经规范治疗后，80%的患者2年内可基本康复，但认知、精神症状可能持续存在，整体复发率为20%~25%

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27-28，30]。约27%单纯疱疹病毒性脑炎在急性期后2~16周可继发AE

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24]，基于上述临床特点，单纯疱疹病毒性脑炎患儿经规范抗病毒治疗后病情一度好转，后续再次出现急性/亚急性脑病、精神行为异常、自主神经功能紊乱、癫痫发作、运动障碍任一表现时，需高度警惕继发AE可能，建议完善AE相关抗体检测。3.2抗MOG脑炎MOG是特异性表达于中枢神经系统的髓鞘蛋白，约1/3的获得性脱髓鞘综合征患儿中发现了MOG抗体，临床以急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、横贯性脊髓炎为主要表现

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31-32]。多数患儿通常呈单相病程，20%~34%的患儿出现复发，视神经炎是最常见的复发表型

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32]。2013至2018年一项大型前瞻性研究显示，脑炎患儿中MOG抗体阳性率达34%，检出比例高于其余各类神经元抗体总和，凸显了该指标在PAE诊断中的重要价值

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19]。部分NMDAR抗体阳性患儿可合并MOG抗体阳性，且多伴中枢神经系统脱髓鞘改变，免疫治疗有效率可达85%

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19，33]。由于多数患儿为单相病程，长期免疫维持治疗仅应用于复发病例。3.3抗体阴性AE抗体阴性AE指血清、脑脊液抗体均为阴性，但脑脊液、头颅MRI、脑组织活检三项检查中至少两项存在炎症证据

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34]。结合国内外诊断标准，疑似抗体阴性AE需同时满足：（1）亚急性起病，出现记忆障碍、意识改变或精神行为异常。（2）排除边缘性脑炎、急性播散性脑脊髓炎等经典AE综合征。（3）血清及脑脊液未检出特异性抗体，且至少满足以下两项条件：①存在自身免疫性脑炎的异常头颅MRI改变；②脑脊液细胞数增多、脑脊液特异性寡克隆区带阳性或脑脊液IgG指数升高；③脑活检显示炎性浸润并排除其他病变（如血管炎或肿瘤）。（4）全面评估并排除其他病因

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34]。3.4儿童重症AEAE病情轻重差异较大，轻症仅表现为行为异常，重症可进展至昏迷、癫痫持续状态。约60%神经元表面抗体相关AE患儿因气道受累、癫痫、意识障碍、中枢性低通气综合征、自主神经功能紊乱等原因需转入PICU治疗

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35-36]。其中低通气是PICU住院独立风险因素，超过50%的患者需要呼吸支持，部分需要气管切开

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35]。自主神经功能障碍是AE患者第二常见的并发症，由于脑干自主神经中枢和节前神经（交感/副交感神经）紊乱，导致“自主神经风暴”，约45%患者出现高热、过度换气、心动过速、心动过缓及其他心律失常

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37]。笔者单位的临床研究观察到，重症PAE多为学龄期儿童，抗NMDAR脑炎为主要亚型，急性期以发热、意识障碍与精神行为异常为主要表现，约1/4患儿并发中枢性低通气综合征，1/5发生癫痫持续状态，近一半患儿出院时存在神经功能受损表现（见《中国小儿急救医学》同期研究论文）。4小结PAE治疗以免疫干预、控制癫痫、改善精神症状、保护神经功能为核心，合并肿瘤者需行外科手术及抗肿瘤治疗。重症PAE患儿常合并难治性惊厥、急性颅内压增高、心血管功能紊乱或中枢性低通气综合征等，需尽早启动器官功能支持治疗。4.1一线免疫治疗所有初发PAE患儿均首选一线免疫治疗，早期干预是改善预后、减少后遗症的关键。一线方案包括糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）、血浆置换（plasmaexchange，PE），通过抑制异常免疫应答、清除致病性自身抗体终止神经免疫损伤。一般情况下，PAE患儿可常规给予糖皮质激素与IVIG联合治疗，重症PAE则联合采用糖皮质激素冲击治疗与IVIG或PE。儿童急性期甲泼尼龙冲击剂量为20~30mg/（kg·d），单日最大剂量不超过1000mg，常规连用3d，重症可延长至5d或减半量[10mg/（kg·d）]，使用3d后逐步减量

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38]。国内指南推荐激素总疗程约6个月

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39]，国际共识指出儿童抗NMDAR脑炎激素疗程为3~12个月，中位疗程6个月

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29]；抗体阴性疑似AE患儿试验性激素治疗建议控制在3个月以内。首次激素冲击后1个月内不建议再次冲击治疗。一线免疫治疗反应欠佳者可间隔1个月后再次序贯激素联合IVIG治疗，但实施前应充分评估用药风险。PE作为重症AE的重要救治手段，每日或间隔1日，连续数次症状改善后延长间隔时间（一般需要3~5次）。研究显示，甲泼尼龙联合IVIG或PE对不同抗体亚型患者整体疗效相近，但抗NMDAR脑炎采用甲泼尼龙联合PE对神经功能的改善效果更突出

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40]。上海市儿童医院PICU的经验是PE用于常规治疗效果不明显的儿童重症抗NMDAR脑炎，可改善病情，降低抗NMDAR抗体水平，是重症抗NMDAR脑炎的有效治疗措施

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41]。前瞻性队列研究显示，48.7%的抗NMDAR脑炎患儿对初始一线治疗应答不佳，年龄≤3岁、合并意识障碍、中枢性低通气综合征、言语异常、治疗前改良Rankin量表（modifiedRankinscale，mRS）评分≥4分是治疗应答不良的危险因素，对此类患儿及时追加免疫治疗可改善远期预后

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42]。4.2二线免疫治疗二线药物主要包括利妥昔单抗、环磷酰胺，适用于一线规范治疗2周后症状无改善的患儿。国内外大样本队列研究显示，二线免疫治疗无法改善AE整体人群的远期预后，但对一线免疫治疗应答不佳的亚组患者，二线方案可有效优化其临床转归、改善远期结局

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30，43-44]。利妥昔单抗是目前临床应用最广泛的二线免疫药物，在多种AE中展现出良好的疗效与安全性。常规剂量为375mg/m²，每周输注1次，根据外周B细胞水平连用2~4个周期，目前也逐步用于危重患儿的早期干预，尤其适用于症状危重、PAE诊断依据充分的患者；治疗3~6个月后完全恢复至基线状态，无需长程免疫维持；症状改善不佳或复发患儿，可选用利妥昔单抗规律追加（根据B细胞恢复情况，最长间隔为6个月），吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤进行维持治疗，疗程不少于1年，复发患儿建议维持1~2年

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38]。二线药物存在起效延迟特点，多数患儿用药数周后症状开始缓解，部分患者（以抗NMDAR脑炎为主）起效周期更长，需连续用药2~3个月，一定程度上增加了疗效评估与方案调整的难度。4.3三线治疗经一、二线治疗无效的难治性PAE，经综合评估后可尝试托珠单抗、硼替佐米、低剂量白细胞介素-2、达雷妥尤单抗等三线药物治疗。目前上述药物多为少量个案报道，循证证据等级有限，其临床疗效尚不明确

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45-46]。甲氨蝶呤鞘内注射在儿童患者中曾被报道，国内共识将其作为添加治疗方案之一。PAE病因复杂，针对临床拟诊PAE及新型抗体相关表型患儿，建议早期启动规范一线免疫治疗。对于一线治疗无效的病例，需对患儿病情综合评估后审慎选择二线及更高层级免疫方案。4.4抗癫痫治疗早期免疫治疗联合抗癫痫药物可快速控制发作，显著改善预后。临床常规选择广谱抗癫痫药物如苯二氮类、丙戊酸钠、拉莫三嗪和托吡酯等。抗富亮氨酸胶质瘤灭活蛋白1（leucine-richglioma-inactivated1，LGI1）抗体脑炎优先选用钠通道阻滞剂，如卡马西平、奥卡西平、拉考沙胺、苯妥英钠。重症癫痫可联合两种不同作用机制的药物；癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态需按照相应指南处理，必要时气管插管保护气道后给予丙泊酚或罗库溴铵等药物协助控制惊厥。药物难治性癫痫可评估迷走神经刺激术、癫痫灶切除术等外科干预方式，病情进入恢复期后可逐步减停抗癫痫药物。4.5器官功能支持重症PAE常合并癫痫持续状态、急性颅内压增高、心血管功能紊乱、中枢性低通气综合