短链脂肪酸对卵巢功能的影响机制研究进展总结2026

短链脂肪酸对卵巢功能的影响机制研究进展总结2026卵巢是女性生殖内分泌系统的核心器官，其功能是维持女性正常生育力与全身内分泌稳态的生理基础。卵巢主要有两大功能：一是生殖功能，即产生生殖细胞（卵母细胞）以延续物种。该过程始于原始生殖细胞的前体在胚胎期从体细胞系分化并迁移至生殖嵴，随后新形成的卵母细胞将增殖并进入减数分裂；最终，绝大多数卵母细胞会闭锁死亡，仅有极少数能完成排卵并受精。二是内分泌功能，即合成并分泌以雌、孕激素为主的类固醇激素及肽类生长因子，这对维持卵巢功能、调控下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）轴以及促进第二性征的发育至关重要［1］。因此，卵巢功能失调与多种疾病相关，如早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）、多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）等生殖内分泌疾病［2-3］。目前研究认为卵巢功能主要受遗传、免疫、环境等因素调控［4］。随着肠道微生物领域的研究不断深入，大量证据显示肠道微生物与卵巢功能之间存在密切联系［5］。在现有研究基础上，“肠-卵巢轴”被视为一条能够调控卵巢功能的新机制［6］。该轴是一个由肠道微生物群、循环代谢产物以及卵巢靶点构成的复杂双向通信网络，通过神经内分泌通路、胆汁酸代谢、短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）代谢和免疫代谢调节等综合中介途径实现。现有大量临床研究和动物实验均证实肠道微生态失衡是POI、PCOS等生殖内分泌疾病发生发展的关键因素［7-9］，而重塑肠道微生态可显著恢复卵巢正常生理功能［10］。“肠-卵巢轴”概念为认识卵巢功能及相关疾病提供了新的视角，SCFAs作为“肠-卵巢轴”的关键介质，其具体作用方式和潜在分子机制仍有待进一步阐明［11］。因此，本文旨在对SCFAs作为关键信使调控卵巢功能的作用机制研究进展进行综述。一.SCFAs概述SCFAs是一类由肠道微生物发酵不可消化多糖产生的有机羧酸，其碳链长度少于六个碳原子。其中，乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4）是结肠中含量最丰富的SCFAs，作为微生物代谢的关键产物，在宿主代谢、免疫调节以及生殖健康中起到重要作用［12］。乙酸、丙酸和丁酸在丰度和功能上存在差异，三者在结肠中的摩尔比通常为60∶20∶20，这一比例会受到饮食结构、微生物群组成等多种因素的影响［13］。SCFAs在结肠中产生后，超过90%的SCFAs会被宿主肠道吸收［14］，并作为结肠上皮细胞的能量来源。相较于乙酸和丙酸，丁酸是结肠上皮细胞能量来源的首选，其代谢会增加耗氧量并维持厌氧环境，从而有助于缺氧诱导因子-1α的稳定，进而维持肠道上皮屏障完整。此外，丁酸还能通过增强紧密连接蛋白的基因表达、促进黏蛋白分泌来维护肠道上皮屏障完整，并通过增加肠道调节性T细胞水平、诱导上皮细胞产生转化生长因子-β1等机制对肠道免疫平衡起到关键的调节作用。未被结肠细胞利用的SCFAs（主要是乙酸、丙酸）经门静脉循环转运至肝脏，其中，乙酸成为合成胆固醇及长链脂肪酸等分子的原料，丙酸成为肝细胞糖异生的前体，发挥其相应作用。少量丁酸进入肝脏后，会经过肝细胞的氧化代谢，以防止其进入体循环后浓度过高而引发全身系统性毒性。除此以外，仍有少量乙酸和丙酸进入体循环被外周组织吸收［15］。SCFAs通过两种核心机制发挥生物学功能：一是通过激活分布于免疫、脂肪及内分泌等细胞表面的G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptors，GPCRs）调节生理活动；二是作为组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDACs）的抑制剂，通过表观遗传修饰途径对基因表达进行长效调节［16］。二.SCFAs对卵巢功能的影响机制SCFAs主要通过调节炎症反应、改善氧化应激、调控激素平衡以及调控能量代谢等机制影响卵巢功能（图1），现就上述机制分别阐述如下。1.调节炎症反应：近年研究表明，慢性低度炎症与PCOS、子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）等疾病的卵巢功能障碍有关［17］。在PCOS模型中，SCFAs可通过组蛋白修饰与RNA修饰两种表观遗传途径调节炎症反应。在组蛋白修饰层面，PCOS大鼠卵巢组织中核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）、肿瘤坏死因子-‍α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）及巨噬细胞迁移抑制因子等炎症介质水平显著升高，且同时发现HDAC2水平显著升高，其与NF-κB水平升高强相关；乙酸治疗后HDAC2水平显著降低，同时伴随炎症介质水平下降，表明乙酸可能通过抑制HDAC2而抑制NF-‍κB介导的炎症反应，从而缓解卵巢局部炎症状态［18］。在RNAm6A修饰层面，PCOS肥胖患者血清丁酸水平降低，其与肠道菌群紊乱密切相关，表现为理研菌科丰度降低、链球菌科丰度升高；补充丁酸可通过抑制m6A甲基转移酶样蛋白3的表达，降低炎症相关基因FOS样抗原2的m6A甲基化水平和mRNA表达，进而下调NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3的表达，减少卵巢颗粒细胞中白细胞介素-6和TNF-α等炎症因子的产生［19］。除上述表观遗传调控外，SCFAs还可通过其他机制抑制卵巢炎症反应。研究发现，PCOS患者卵巢组织中存在单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞大量异常浸润［20-21］，且GPR43在这些免疫细胞表面高表达［22］，而SCFAs可通过特异性结合并激活免疫细胞表面的GPR43，有效抑制巨噬细胞的促炎性活化状态，以显著减少促炎细胞因子的分泌［23］，因此推测SCFAs亦可能通过GPR43介导机制抑制炎症反应，从而改善卵巢局部的免疫微环境。这一推测在EMS模型中得到了有力旁证：研究发现丁酸对异位病灶生长与细胞增殖的抑制作用可能高度依赖于GPR43的激活，使用相应受体拮抗剂会使其保护作用消失，但作者未做进一步的机制研究［24］。此外，另一项针对POI的研究也表明了SCFAs与炎症之间的关联，研究显示人胎盘间充质干细胞干预POI大鼠后，其肠道内己酸的丰度显著回升，并伴随卵巢局部促炎因子的同步下调，但其具体因果关系仍需要通过更深入的机制研究进一步验证［25］。2.改善氧化应激：氧化应激被认为是导致卵巢颗粒细胞凋亡和卵母细胞质量下降的主要原因之一［26］。从氧化应激的细胞学来源看，线粒体电子传递链功能障碍是其关键环节，研究发现，哺乳期母猪体重过度下降可显著下调卵巢颗粒细胞与卵泡膜细胞中线粒体呼吸链复合物关键亚基的表达，导致氧化磷酸化效率降低、腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）合成减少，进而诱发氧化应激并损害有腔卵泡的正常发育，而补充丁酸能够有效逆转上述病理变化［27］。除上述体内模型外，SCFAs对氧化应激损伤的改善作用在体外卵母细胞实验中也得到了证实：过氧化氢直接诱导的卵母细胞氧化应激可导致成熟率下降，并造成减数分裂过程中染色体排列紊乱和纺锤体形态异常等细胞骨架水平的病理改变，而乙酸、丙酸与丁酸均可显著改善上述变化；值得注意的是，上述效应可能存在SCFAs类型上的机制差异，研究显示乙酸和丙酸主要通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信号通路的激活发挥作用，而丁酸对PI3K/Akt通路无明显改善，提示其效应可能经由其他途径介导［28］。SCFAs改善氧化应激在卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）和PCOS等疾病模型中亦有体现。在POF小鼠中发现，桑椹果胶能够调节其肠道菌群组成、提高粪便中SCFAs水平，伴随抗氧化酶（如超氧化物歧化酶）活性的提升、氧化损伤标志物（如丙二醛）水平的降低。进一步通过抗生素鸡尾酒及粪菌移植实验发现上述桑椹果胶抗氧化作用依赖于肠道菌群，因此桑椹果胶通过调节肠道菌群组成、促进SCFAs产生，提升机体抗氧化能力，抑制氧化应激诱导的卵巢颗粒细胞凋亡［29］。此外，另有一项研究发现养精疏肝汤同样能够调节POF小鼠肠道菌群组成、提高粪便中SCFAs水平、提升抗氧化酶活性以及降低氧化损伤标志物水平，进一步机制研究发现POF小鼠卵巢组织中SIRT1、核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，NRF2）和血红素加氧酶‍-1（catalysisofhemeoxygenase-1，HO-1）蛋白表达显著降低，同时Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-likeECH-associatedprotein1，KEAP1）表达增加，养精疏肝汤干预能够逆转上述变化，因此，养精疏肝汤可能通过作用于SIRT1介导的KEAP1-NRF2-HO-1信号通路来增强机体的抗氧化能力并改善卵巢功能障碍［30］。尽管养精疏肝汤干预与肠道菌群重塑之间的相关性已经建立，但仍需进一步实验验证肠道菌群在介导养精疏肝汤治疗作用中的必要性，并阐明SCFAs在“肠道微生物-代谢物-卵巢”轴中的作用。在PCOS患者卵泡液中发现丁酸浓度显著降低且伴随颗粒细胞铁死亡现象，表现为活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）异常升高，以及溶质载体家族7成员11（solutecarrierfamily7member11，SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）等抗氧化基因的表达下调，进一步机制研究表明，在诱导发生铁死亡的体外卵巢颗粒细胞中补充丁酸可通过激活SLC7A11/GPX4抗氧化信号通路来逆转上述变化以抑制铁死亡［31］。3.调控激素平衡：激素的平衡是维持正常卵巢周期、卵泡发育与排卵的核心调控因素。SCFAs被证实可以通过多种途径调控卵巢激素平衡。一项在猪模型中的研究表明，肠道菌群来源的SCFAs能够通过激活卵巢周围性腺白色脂肪组织上的GPR43，浓度依赖性地刺激瘦素分泌，升高的瘦素继而通过激活卵巢颗粒细胞内的PI3K/Akt信号通路，抑制细胞凋亡，从而减少卵泡闭锁、促进卵泡发育和成熟，最终提高排卵率和产仔数［32］。该发现不仅确立了SCFAs-瘦素轴作为连接肠道环境与生殖内分泌的关键通路，也从机制上解释了肠道微生物代谢物如何通过调节特定激素的分泌，进而精细调控卵巢功能与生育结局。除了GPR43介导的脂肪因子调节途径，SCFAs还可以通过激活GPR41，调节肠道内分泌激素进而纠正HPO轴的紊乱。一项针对来曲唑诱导的PCOS大鼠模型的研究发现，通过饲喂丁酰化淀粉以在远端肠道特异性释放丁酸，能够通过激活GPR41刺激肠黏膜固有层细胞分泌酪酪肽［33］，而现有研究通过体内外等实验证实酪酪肽可直接靶向HPO轴，进而抑制异常升高的黄体生成素分泌［34］，最终改善PCOS的疾病表型［33］。此外，另有一研究发现不同浓度的丁酸对激素的调控作用不同，具体表现为在猪颗粒细胞中，5mmol/L和10mmol/L丁酸显著抑制孕酮分泌，促进雌二醇分泌，0.05mmol/L丁酸显著促进孕酮分泌，对雌二醇分泌没有明显的促进作用。综合以上结果，选择能够同时显著影响孕酮和雌二醇分泌的最低有效剂量5mmol/L作为处理剂量进行进一步的机制研究，发现该剂量丁酸显著下调了猪颗粒细胞中环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）的含量，并伴随着其下游部分类固醇合成相关基因表达降低，这种抑制作用可被cAMP激活剂逆转。另外10mmol/L丁酸显著上调猪颗粒细胞中GPR41/43mRNA的表达，鉴于GPRs与其配体结合时可刺激或抑制cAMP的产生，该研究提示丁酸经由cAMP信号通路调控猪颗粒细胞中孕酮和雌二醇的合成，这一过程可能通过GPR41/43介导［35］。此外，丁酸还可能通过表观遗传修饰途径调控卵巢细胞的激素平衡。例如在高雄激素PCOS患者的卵巢颗粒细胞中，雄激素通过激活其受体，上调谷氨酰胺转运蛋白溶质载体家族1成员5的表达，增强了谷氨酰胺的摄取，导致细胞内谷氨酰胺代谢产物α-酮戊二酸积累，进而增强HDAC5的表达。HDAC5活性的增加会降低组蛋白的乙酰化水平，从而抑制芳香化酶基因表达，进而破坏芳香化酶介导的雄激素向雌激素的转化，加剧雄激素稳态失衡、导致卵泡发育障碍［36］。而另有研究已证实丁酸能够显著抑制HDAC5的活性［37］。基于此，我们推测丁酸可能通过靶向抑制HDAC5活性，逆转这种异常的表观遗传抑制状态，恢复卵泡发育所需基因的表达，这为SCFAs改善PCOS提供了新的潜在机制。4.调控能量代谢：SCFAs作为关键的代谢产物与能量底物，通过作用于细胞内的能量感应网络，在维持卵巢生理功能及改善病理状态中发挥着核心作用。研究表明，雌性哺乳动物的HPO轴中存在精密的能量感应机制，其中AMP活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）和SIRT1作为关键的“能量传感器”，能够感知机体的代谢状态并直接调控卵泡生长［38］。SCFAs可以通过作用于这些能量传感器影响卵巢：在猪卵母细胞的体外成熟培养基中添加乙酸，能够通过激活AMPK信号通路，上调磷酸化乙酰辅酶A羧化酶和SIRT1的表达，并下调脂肪酸合酶和乙酰辅酶A合成酶1的表达，进而促使卵母细胞内ATP和脂质含量下降，并降低了线粒体膜电位及线粒体局部的ROS水平，这些改变使卵母细胞处于一种代谢静息保护状态以免受过度的氧化应激损伤，最终改善了卵母细胞的发育潜能［39］。除乙酸外，丁酸也被证实能够通过SIRT1信号轴调控能量代谢，研究发现PCOS大鼠存在代谢紊乱，主要表现为体重显著增加、胰岛素抵抗及线粒体功能障碍，进一步机制研究表明PCOS大鼠脂肪组织中SIRT1及线粒体ATP合酶和线粒体融合蛋白2水平显著降低，丁酸治疗可通过上调SI