CN119462612A 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 （柳韩洋行）

201980033332.02019.05.16制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新本发明提供了制备具有5_HT4受体激动剂活本发明还提供了所述二氨基嘧啶衍生物的盐酸22.根据权利要求1所述的式1化合物的盐酸盐的晶型A示出了在229℃至235℃之间的吸热峰。3.一种制备根据权利要求1或2所述的式1包括(p)使通过向有机溶剂中的式1的化合物添加盐酸而获得的反应混合物回流；(q)冷却5.根据权利要求4所述的式1的化合物的盐酸图示出了在229℃至235℃之间的吸热峰。6.一种制备根据权利要求4或5所述的式1的化合包括将根据权利要求1所述的式1的化合物的盐酸盐的晶型A暴露于40％以上的相对湿度条3[0001]本申请是申请日为2019年5月16日、中国专利申请号为2基)6丙基嘧啶4基)吡咯烷3基)乙酰胺。式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受示，制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法包括使式(I)化合物与POCl3反应以制备式(II)的化合物；使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下反应以制备式4[0009]在反应方案1的方法中，通过与过量的POCl3在100℃以上的高温下进行反应来制产生了大量的式(III)的化合物与嘧啶环的2位结合的结构异构杂质(structural使用不适合工业批量生产的柱色谱法进行纯化[0014]为了开发能够解决制备式1的化合物或酸加成盐的现有技术方法的问题的新方5选地(b)使式1的化合物与酸反应以制备式1的化合物的酸加6[0030]根据本发明的又一方面，提供了一种制备式2的化合物或其盐的方法，该方法包[0038]根据本发明的另一方面，提供了一种制备式1的化合物的该方法包括(p)使通过向有机溶剂中的式1的化合物添加盐酸获得的反应混合物回流；(q)7[0042]根据本发明的另一方面，提供了一种制备式1的化合物的8可以包括(a1)使式3的化合物脱保护以形成(S)一3一乙酰氨基吡咯烷；和(a2)通过向步骤℃至130℃,优选80℃至90℃的温度下进行。[0059]在本发明的方法中，步骤(b)中使用的酸可以是适合于形成所需的酸加成盐的常[0060]在本发明的方法中，式2的化合物或其盐可以通过包括以下步骤的方法制备或形92硝基苯胺与氰胺在酸性条件下反应来制备式5的化合物。式5的化合物的盐可以是1(4120℃的温度下进行。1C5醇个实施方案中，步骤(ii)的反应混合物不经式2的化合物或其盐的分离而可以直接用于步物的盐酸盐的晶型A可以具有在229℃至235℃之间，优选在232±2℃处示出吸热峰的差示[0086]在本发明的范围内，本发明还包括一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型A的方使通过向有机溶剂中的式1的化合物添加盐酸而获得的反应混合物回流；(q)冷却由步骤回流可以在50℃至120℃,优选55℃至70℃的温度下进行。[0087]在另一方面，本发明提供了一种式1的化合物的盐酸盐的晶型B，其XRPD图谱在物的盐酸盐的晶型B可以具有在229℃至235℃之间，优选在232±2℃处示出吸热峰的差示[0091]在本发明的范围内，本发明还包括一种制备式1的化合物的盐酸盐的晶型B的方1的化合物的盐酸盐的晶型A暴露于40％以上的相对湿度条件，以将其水分含量控制至约[0097]将1(4氨基3硝基苯基)胍半碳酸盐(110.0g，0.486mol)、3氧代己酸甲酯磺酰氯(9.7g，0.038mol)在N,N一二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入三乙胺(4.2g，用CuKα辐射(n.-1.5406⃞),在40kV和40mA下操作采集X射线粉末衍射(XRPD)图谱。通过以止温度300℃；加热速度10℃/分钟。结果，在229℃至235℃之间观察到吸热峰。起始温度(onsettemperature)为230.4℃,在233.0℃观察到最大峰值。基)吡咯烷3基)乙酰胺盐酸盐的晶型A在具有40％相对湿度的湿室中暴露5小时以上，以[0121]按照与实施例7相同的方法对所得产物进行X射线粉末衍射(XRPD)分析和差示扫(onsettemperature)为229.4℃,在232.2℃观察到最大峰值。嘧啶4基)吡咯烷3基)乙酰胺盐酸盐(无定形形式，测试化合物1)和实施例7中制备的(S)N(1(2((4氨基3硝基苯基)氨基)6丙基嘧啶4基)吡咯烷3基)乙酰胺盐酸