小细胞肺癌治疗新进展专家讲座

小细胞肺癌

治疗新进展

小细胞肺癌治疗新进展第1页概述肺癌发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康从生物学行为角度可将其分为小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC)和非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC)近年来NSCLC研究如火如荼，相比之下SCLC进展较为滞后小细胞肺癌治疗新进展第2页概述SCLC占肺癌15-20%吸烟与发病亲密相关男女发病率相当生物学特征：倍增时间短，恶性度高，全身转移早临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES)局限期占40%，广泛期占60%自然病程短，局限期MST为12W，

广泛期

MST为6W小细胞肺癌治疗新进展第3页概述---性别对预后影响美国底特律HenryFord医疗系统Movsas---Mata分析性别是影响不能手术小细胞肺癌患者生存最主要原因，女性较男性更含有生存优势,男性死亡风险显著高于女性（HR=1.22)JThoracOncol.小细胞肺癌治疗新进展第4页概述SCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差。LS-SCLC标准治疗当前是化放疗联合治疗RR65%~90%(CR45%~75%)MST约17个月5年生存率12-25%ES-SCLC标准治疗是化疗RR70%~85%(CR20%~30%)MST仅约7个月5年生存率1%~2%小细胞肺癌治疗新进展第5页小细胞肺癌分期及争议

小细胞肺癌当前共有三种分期方法*美国癌症联合委员会与国际抗癌联合会委员会(AJCC/UICC)TNM分期*美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期*国际肺癌研究组织(IASLC)分期

小细胞肺癌治疗新进展第6页(AJCC/UICC)TNM分期TNM分期是非小细胞肺癌采取分期方法该方法制订普通多基于病变能否被手术切除,因手术能否切除与非小细胞肺癌预后显著相关不过多年来大量证据显示SCLC经过单纯手术和/或放疗等局部治疗方法并不能提升患者长久生存,而化疗、放疗加入综合治疗后却显著改进了小细胞肺癌预后,尤其是后者故该分期方法有其不足小细胞肺癌治疗新进展第7页美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期

小细胞肺癌预后和治疗并不由原发肿瘤或转移淋巴结大小或数目决定,而是基于病变是否能被包含在放疗野内所以小细胞肺癌分期当前仍常沿用美国退伍军人肺癌协会(VALG)小细胞肺癌分期方法,局限期定义为病变局限于一侧胸腔并限于放射野内,反之为广泛期

DarlingGE.Stagingofthepatientwithsmallcelllungcancer.ChestSurgClinNAm,1997,7:81-94.,小细胞肺癌治疗新进展第8页国际肺癌研究组织(IASLC)分期

分期一直沿用非小细胞肺癌TNM分期系统,因前6版TNM分期依据数据仅来自于美国一个研究中心,故循证医学证据不充分当前所应用第7版TNM分期是IASLC1999年始发起一项国际性项目,意在经过对肺癌病人进行国际多中心数据研究分析以修订既往TNM分期系统,其已提交AJCC/UICC,并被采纳IASLC推荐对SCLC采取TNM分期,并将TNM分期系统中I～III期定义为局限期,而TNM分期系统中IV期定义为广泛期小细胞肺癌治疗新进展第9页国内小细胞肺癌分期LS-SCLC定义为:病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁上淋巴结，但不能有显著上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液ES-SCLC定义为:超出局限期病变(显著上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液)

局限期相当于TNM分期I－III期

广泛期相当于IV期小细胞肺癌治疗新进展第10页LS-SCLC治疗小细胞肺癌治疗新进展第11页局限期SCLC治疗局限期SCLC治疗经历了几个发展阶段20世纪70年代以前手术治疗20世纪70年代前后局部治疗由手术转向区域放疗20世纪70－80年代全身化疗广泛应用20世纪90年代后区域与全身兼顾化放疗结合综合治疗小细胞肺癌治疗新进展第12页局限期SCLC治疗基本标准化疗是最基本治疗放疗起着巩固治疗作用疗效好者能够考虑辅予手术治疗小细胞肺癌治疗新进展第13页SCLC惯用化疗方案（一)EPVP-16100-120mg/m2,d1-3PDD75-100mg/m2,d1

（EC)或CBPAuc6,d1CAVCTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg/m2,d1VCR2mg,d1

CAECTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg//m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3小细胞肺癌治疗新进展第14页IPCTP-1160mg/m2d1,8,15(IC)PDD60mg/m2（CBPAuc6)d1IEPIFO1200mg/m2,d1-4VP-1675mg/m2,d1-4PDD20mg/m2,d1-4IECIFO5g/m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3CBP300-400mg/m2,d1SCLC惯用化疗方案（二)

上述方案每3-4周重复

有效率：局限期70-90％

，广泛期55-75%小细胞肺癌治疗新进展第15页SCLC最正确治疗方案?70年代CAV80年代EP90年代DDP+新药?小细胞肺癌治疗新进展第16页最正确治疗方案—探索?80年代日本Fukuoka研究,直接对比EP与CAV方案治疗初治LS-SCLC疗效146例患者,化疗4周期后序贯放疗结果MSTCAV组11.7MEP组12.4M2年生存率CAV组12％EP组15％

两组疗效无显著差异CAV组白细胞降低和神经毒性较显著

小细胞肺癌治疗新进展第17页最正确治疗方案—探索?80年代Sundstrom等随机III期临床研究，比较EP与CAV方案治疗初治SCLC疗效LS患者214例，3周期化疗后接收同期化放疗（含2周期化疗)，CR者接收预防性脑照射结果MST：CAV组9.7M，EP组14.5M（P=0.001)2年生存率：CAV8％，EP25％5年生存率：CAV3％，EP10％（P=0.0001)EP方案有显著生存优势小细胞肺癌治疗新进展第18页最正确治疗方案—探索?两项关于SCLC化疗荟萃分析提供了相关循证医学证据第一个荟萃分析—顺铂作用?统计19个临床研究，4054例患者比较含铂方案与不含铂方案降低1年死亡风险20％(P=0.002)1年生存率绝对提升4.4％治疗毒性相关死亡未增加

确证了顺铂在治疗SCLC中主要性小细胞肺癌治疗新进展第19页最正确治疗方案—探索?第二个荟萃分析--顺铂和/或依靠泊苷作用？统计36个临床研究，7173例患者，分析含顺铂和/依靠泊苷方案治疗SCLC患者价值只含依靠泊苷比同时不含顺铂和依靠泊苷方案治疗（17个研究共3454例患者)有生存优势，HR=0.72(P<0.001)；同时含顺铂和依靠泊苷方案治疗比不含顺铂和依靠泊苷方案治疗（9个研究共1945例患者)有生存优势，HR=0.57(P<0.001)；同时含顺铂和依靠泊苷方案治疗比只含依靠泊苷或替尼方案（9个研究共1663例患者)有生存优势，HR=0.74(P<0.001)。

确证了顺铂和/或依靠泊苷方案治疗SCLC有显著生存优势小细胞肺癌治疗新进展第20页治疗SCLC标准方案在一系列治疗LS-SCLC或ES-SCLC研究中，EP方案皆显示出良好疗效:

疗效LS-SCLCES-SCLCRR75%－90%60%－80%CR50%－60%15%－40%MST12M－15M8M－13MEP方案成为治疗SCLC标准方案小细胞肺癌治疗新进展第21页提升疗效深入探讨标准方案近期疗效好，远期疗效不理想---新路径?非交叉耐药化疗方案交替治疗巩固或维持治疗增加药品剂量或密度剂量强度化疗80年代末至90年代开展上述大量临床研究，绝大多数未能证实显著优势，不推荐常规使用小细胞肺癌治疗新进展第22页LS-SCLC交替化疗和非交替化疗、序贯化疗随机临床系列研究作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

放疗

组1组2例数

组1组2组1组2作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

放疗

组1组2例数

组1组2组1组2作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

放疗

组1组2例数

组1组2组1组2作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

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组1组2组1组2作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

放疗

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组1组2组1组2作者,年代

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入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

放疗

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组1组2组1组2作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

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组1组2组1组2作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

放疗

组1组2例数

组1组2组1组2作者,年代

方案比交

入组病

中位生存(月)2年生存率(％)P值

放疗

组1组2例数

组1组2组1组2

大多数研究为阴性结果,只有个别研究取得阳性结果。

交替化疗可考虑在特定人群进行选择。

小细胞肺癌治疗新进展第23页LS-SCLC化疗时限与疗程数随机临床研究作者,年代

方案比较

入组病

中位生存(月))P值

放疗

组1组2例数

组1组2作者,年代

方案比较

入组病

中位生存(月))P值

放疗

组1组2例数

组1组2作者,年代

方案比较

入组病

中位生存(月))P值

放疗

组1组2例数

组1组2

一线治疗有效或稳定者在4－6周期化疗后继续维持治疗未能显示生存优势,可能仅对部分选择性病人有益。

小细胞肺癌治疗新进展第24页

增加药品剂量或密度剂量强度化疗20世纪80年代以来，关于高剂量化疗(HDC)联合自体造血干细胞移植(ASCT)治疗SCLC研究HDC+ABMT(自体骨髓移植)/APBSCT(自体外周血造血干细胞移植)主要应用于:复发耐药解救治疗、一线冲击治疗、后续强化治疗作为后续强化治疗对于诱导到达CRLS-SCLC患者可能受益与常规治疗一样，局部复发问题未能处理小细胞肺癌治疗新进展第25页放射治疗在LS-SCLC应用20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提升2、3年生存率5.4%,提升局部控制率25%。确立了化放疗联合为标准治疗地位化放疗联合方式？诱导化疗后同时化放疗时机?关于预防性全脑放疗（PCI）----价值？时机？

剂量？小细胞肺癌治疗新进展第26页LS-SCLC化放疗联合最正确治疗模式M.D.Anderson癌症中心学者比较了1985－年间415例LS-SCLC接收诱导化疗＋放疗、同时化放疗及诱导化疗＋同时化放疗三种模式治疗效果联合方式

诱导化疗＋放疗

同时化放疗

诱导化疗＋同时化放疗MST18M27M39M5年OS11%31.5%29.2%

放射性肺炎(>Ⅱ)11%22%26%结论：含同时化放疗综合治疗模式优于序贯模式诱导化疗＋同时化放疗模式最正确诱导化疗周期

周期数0周期1周期2周期3周期5年OS31.5%36.4%25.3％12%

体重减轻30%5%14％9%

放射性肺炎(>Ⅱ)22%25%36％9%结论：1周期诱导化疗＋同时化放疗模式含有最正确获益/风险比。与近期

报道荟萃分析结果一致。

小细胞肺癌治疗新进展第27页PCI随机研究作者方案病例数2年脑转移(%)2年生存率(%)3年生存率(%)ArrigdaPCI(+)145402923

PCI(-)1496721.516CregorPCI(+)194302521

PCI(-)120541911

结论:PCI降低了局限期SCLC病人2年累计脑转移发生率,改进了2年和3年生存率。

小细胞肺癌治疗新进展第28页PCI随机研究Auperin等对987例局限期病人进行Meta分析

3年脑转移(%)3年生存率(%)

PCI(+)526例25.320.7PCI(-)461例58.615.3结论:PCI降低了局限期SCLC病人3年累计脑转

移发生率，

改进了3年生存率。

小细胞肺癌治疗新进展第29页PCI进行最正确时机PCI时间病例数(CR/PR/MR)2年无病生存(%)2年总生存(%)5年无病生存%)5年总生存(%)化疗完成前80(63/14/3)25.337.519.517.3化疗完成后83(63/16/4)36.148.134.622.8P值

0.0560.13＜0.050.26

结论:PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好小细胞肺癌治疗新进展第30页

PCI最正确剂量LePechoux等针对局限期SCLC接收PCI剂量进行了研究研究者将完全缓解局限期SCLC患者随机分为标准剂量组（总剂量25Gy/10fx/12d)和大剂量组

（总剂量36Gy)主要研究终点是脑转移发生率中位随访时间38个月结果两组间脑转移和其它转移发生率无统计学差异PCI总剂量25Gy当前仍是标准剂量ASCO

小细胞肺癌治疗新进展第31页拓扑替康替换预防性全脑照射预防性全脑照射对于化疗有效SCLC患者作用是必定。不过部分患者拒绝或不宜进行预防性全脑照射Rossd等研究---认为拓扑替康是能够透过血脑屏障化疗药品,可替换预防性全脑照射

RossHJ,MayoClinic,ScottsdaleAZ.Topotecanconsolidationafteretoposideplatinumforlimitedstagesmallcelllungcancerpatientswhodonotreceiveprophylacticcranialirradiation.JClinOncol,,27(suppl):7553.小细胞肺癌治疗新进展第32页拓扑替康替换预防性全脑照射拓扑替康1.5mg/m2第1-5天，21天为1个周期，共4个周期该方案用于经过含EP方案同时放化疗后最少达部分缓解以上，且未经预防性全脑照射局限期SCLCⅡ期临床研究20例患者入组，最终脑转移发生率为30%，中位生存期为25.9个月，中位无进展生存期（PFS)为462天这一研究对于化疗有效但拒绝或不宜进行预防性全脑照射SCLC患者提供了新选择小细胞肺癌治疗新进展第33页LS-SCLC手术治疗在SCLC治疗中,化疗占主导地位,而在一些情况下手术也有一定作用Varlotto等进行了肺叶切除对于早期SCLC生存期方面作用回顾性分析,总共有随访期>3个月1615例早期SCLC患者VarlottoJM,RechtA,FlickingerJC,etal.Effectoflobectomyonsurvivalinearly-stagesmallcelllungcancer:Aretrospectiveanalysis.JClinOncol,,27(suppl):7585.小细胞肺癌治疗新进展第34页结果早期SCLC患者未加放疗肺叶切除或更大切除在中位生存期方面要优于单纯区段切除或楔形切除患者和单纯放疗患者（44个月vs29个月，P=0.03；44个月vs20个月，P=0.0001)肺叶切除或更大切除后进行术后辅助放疗患者生存期与未进行术后辅助放疗患者相比短但未达统计学差异（34个月vs44个月，P=0.17)未进行术后辅助放疗区段切除或楔形切除患者相对于单纯放疗患者有更加好中位生存期（29个月vs20个月，P=0.003)，但相对于进行术后辅助放疗区段切除或楔形切除患者中位生存期无统计学上差异（29个月vs35个月，P=0.1)所以对于没有纵隔淋巴结转移早期SCLC患者最正确手术治疗方式是行肺叶切除且不加术后辅助放疗小细胞肺癌治疗新进展第35页LS-SCLC手术治疗中科院肿瘤医院：回顾性分析124例SCLC接收手术结果

分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期

例数2123805年OS60.2%54.6%－威尔逊(Wilson)汇报：SEER数据库中247例Ⅰ－Ⅱ期SCLC接收肺叶切除后，肺门淋巴结阴性和阳性5年OS分别为49％和24％，术后胸部放疗对OS无影响结论：对早期淋巴结阴性SCLC患者，手术是一个有效选择小细胞肺癌治疗新进展第36页LS-SCLCNCCN指南CT1-2N0M0纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后,可选择手术完全切除后,无淋巴结转移者,EP方案化疗4-6周期有淋巴结转移者,术后需化放疗联合治疗完全切除者辅助化疗后推荐PCI小细胞肺癌治疗新进展第37页LS-SCLCNCCN指南非CT1-2N0M0PS评分0－2分,化放疗联合治疗,优先选择早期同期化放疗(于化疗第1或2第周期开始)PS评分3－4分,以全身化疗为主,依据治疗反应决定放疗是否同期化放疗优先选择EP方案,CE可作为替换方案化放疗后评价CR者或胸部X线示放射疤痕或CT显示肿块小于10％初始病变者,PS评分0－2分者,进行PCI高龄、PS差、有神经功效损害者,不推荐PCI小细胞肺癌治疗新进展第38页ES-SCLC治疗小细胞肺癌治疗新进展第39页ES-SCLC一线治疗化疗是ES-SCLC主要治疗伎俩EP方案是标准一线化疗方案有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30%有效维持时间短，多数患者在化疗停顿6个月内疾病进展是否有更加好治疗方案？小细胞肺癌治疗新进展第40页新药方案是否优于EP方案?

治疗SCLC有效新药有:TAXTPTNVBAmrubicinDOCCPT-11GEMJM-216

有效率23-50%，中位生存6.6-11月

新药方案主要由:TAX，DOC，TPT，CPT-11，GEM

与PDD，CBP，VP16等联合

有效率56%-100%小细胞肺癌治疗新进展第41页IPVSEPⅢ随机试验（ES)----JCOG9511CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4Vs例数7777有效率89%P=0.0164%MST12.8mP=0.0029.4m2YS19.5%5.2%G3-4粒细胞66%P<0.000292%G3-4腹泻16%P<0.00010结论:IP在有效率和生存方面优于EP,可作为ES-SCLC一线选择NodaK.NEog︱JMed..346.85-91Japan小细胞肺癌治疗新进展第42页

IPVSEPⅢ随机试验（ES)---SWOG0124（671例)

Natale等报道了比较IP与EP一线治疗广泛期SCLCIII期随机临床研究CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4VsIP方案EP方案P值缓解率（CR+PR,％)4+55=591+54=55无进展生存期（月)5.75.20.03总生存期（月)9.78.91年生存率（％)3933结果:两个方案毒性反应、缓解率和总生存期相当。但IP方案血液系统毒性更低，而胃肠道反应较EP方案显著。ASCO小细胞肺癌治疗新进展第43页ES-SCLC一线治疗进展CPT-11是否能够改进ES-SCLC患者ORR和OSJCOG9511,北美/澳大利亚试验与S0124三项研究结果比较JCOG9511日本北美/澳大利亚试验S0124IP组EP组P值IP组EP组P值IP组EP组P值(n=77)(n=77)(n=221)(n=110)(n=336)(n=335)ORR(%)84.467.5P=0.024843.6P>0.056057P>0.05PFS(月)6.94.8P=0.003

4.14.6－5.75.2P=0.03MS(月)12.89.4P=0.0029.310.2P=0.749.78.9P=0.711Y(%)58.437.734.935.239332Y(%)19.55.28.07.9结论：S0124研究结果提醒IP方案与EP方案疗效相当，即使没能再现日本JCOG9511试验结果，但毒性方面JCOG9511显著大于S0124，这里可能存在不一样种族在剂量强度与疗效关系上差异，IP方案对亚洲人群依然是一个很好方案ASCO小细胞肺癌治疗新进展第44页ES-SCLC一线治疗进展ES-SCLC二线治疗标准药品托泊替康是否可成为一线用药D.F.Heigener汇报一项Ⅲ期临床试验结果:比较TP与EP方案一线治疗ES-SCLC疗效、患者生活质量和安全性

TPT1mg/m2d1-5VP-16100mg/m2d1-3PDD75mg/m2d1VsPDD75mg/m2d,q3wq3wTP组EP组P值(n=346)(n=334)ORR(%)55.545.5P=0.01中位TTP（月）7.06.0P=0.004中位OS（月）10.39.4P=0.3结论：TP组缓解率、中位TTP及生活质量改进均显著优于与EP组，TP方案能够作为SCLC一线治疗新选择。ASCO小细胞肺癌治疗新进展第45页ES-SCLC一线治疗进展Ishimoto等进行了氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLCⅡ期临床研究（IshimotoO,InoueA,SugawaraS,etal.FinalresultofphaseIIstudyofamrubicin(AMR)combinedwithcarboplatin(CBDCA)forelderlypatientswithsmallcelllungcancer(SCLC).JClinOncol,,27(suppl):8054）36例≥70岁患者入组，氨柔比星35mg/m2第1、2.3天，卡铂按AUC为4计算，第1天使用，总有效率为89%（其中完全缓解1例），中位生存期为18.6个月，3级及以上中性粒细胞下降为100%，3级及以上中性粒细胞降低性发烧为14%，没有治疗相关性死亡发生结论：氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC疗效尚可，但中性粒细胞降低发生率太高，不主张常规应用小细胞肺癌治疗新进展第46页SCLC二线化疗药品TAXDOCGEMCPT-11TPTAmrubicin

小细胞肺癌治疗新进展第47页拓扑替康在SCLC二线治疗中疗效研究者

给药方式

敏感复发/耐药复发

有效率O,Brien口服

都有7％Eckhardt口服

敏感18％Eckhardt静脉

敏感22％VonPawel口服

敏感23％VonPawel静脉

敏感15％VonPawel静脉

敏感24％1998年11月,美国FDA同意TPT用于治疗一线化疗失败SCLC小细胞肺癌治疗新进展第48页氨柔比星VS拓扑替康Ⅱ期随机试验（二线)氨柔比星40mg/m2d1-3q3w拓扑替康1.5mg/m2d1-5q3wVs例数50例25例有效率34%3.8%PFS4.6m3.5mG3-4粒细胞45%61%血小板27%39％HGB14%13%

结论:氨柔比星在有效率和生存方面有显著优势JotteJCO小细胞肺癌治疗新进展第