袖状胃切除术后体重恢复的生物学机制与阶梯式管理策略

袖状胃切除术后体重恢复的生物学机制与阶梯式管理策略【摘要】袖状胃切除术是治疗重度肥胖有效的手段之一，然而术后远期体重恢复，严重影响了该技术的临床获益。体重恢复不是由单个原因导致，而是在能量负平衡状态下的多种系统的协同性防御结果。本文首先对袖状胃切除术后体重恢复的流行病学和定义进行梳理，在此基础上详细介绍了袖状胃切除后体重恢复背后的生物学机制：脂肪细胞、免疫细胞的“代谢记忆”，构成了组织层面的易感基础；肠道菌群—肠—脑轴的重塑参与能量吸收以及食欲中枢的再编程；瘦体重丢失及其带来的代谢适应，从能耗和食欲两个方面驱动体重回升；下丘脑食欲调控网络的结构和功能改变则形成了持续摄食增加的神经基础。这些机制之间互相联系并最终促使能量平衡向着正的方向偏移。在此基础上提出了一个“生活方式强化到药物干预再到内镜与修正手术”的三阶梯管理策略，并重点综述了GLP-1受体激动剂及修正手术在袖状胃切除后体重恢复中的应用证据和疗效差异。本综述意在给临床医生提供一个从机制认识到分层干预的整合框架，帮助减重外科走向长期慢病管理的模式转变。【关键词】袖状胃切除术；体重恢复；代谢记忆；肠道菌群；GLP-1受体激动剂肥胖症已经成为世界范围内的公共健康问题，并且与2型糖尿病和心血管疾病以及许多类型的恶性肿瘤风险增加相关联[1]。而目前，在已有的干预手段中，由于袖状胃切除术（sleevegastrectomy，SG）操作相对简单、减重效果确切，成为全世界实施量最多的减重术式[2]。但随着时间推移，一个不容忽视的事实是，相当一部分患者在术后2～5年出现了不同程度的体重恢复（weightregain，WR），影响着手术的远期成功率[3]。长期以来，人们认为WR的发生与患者依从性差或者术式的选择有关，这显然是过于片面而没有建设性的认识。事实上，WR是机体在经历了快速而且大幅度的体重下降之后所启动的一系列多层次、多系统内稳态防御反应，理解其背后的生物学本质是我们制定有效防治策略的前提。随着近几年来表观遗传学、免疫学、微生物组学以及神经影像学等领域的发展，我们逐渐揭开了WR背后复杂调控网络。因此，本研究拟通过总结SG术后WR的现有机制证据并在此基础上，对目前的防治策略进行归纳及评价（尤其是GLP-1受体激动剂和修正手术），最后提出一个以机制为导向的阶梯式的临床管理路径，期望能给临床带来一定的指导意义。一、体重恢复的定义与流行病学WR的界定是临床评估和学术研究的基础。但是目前还没有一个全球统一的标准。在早期的研究中，“从术后最低点回升超过15%”，这个标准来自于一篇广受引用的综述[3]，非常容易理解且易于实施。但是这种界定也有不足之处，没有考虑到患者的术前BMI不同，相同的百分比对于超重基数大的人来说意义不大；未区分体重成分，肌肉量的恢复与脂肪的再蓄积对健康的危害完全不同。最近由美国代谢和减重外科学会（ASMBS）、国际肥胖和代谢病外科联盟（IFSO）共同发表的一份共识声明对文献中使用的一些定义进行了整理归纳，如：（1）百分比定义：体重从最低点回升大于10%，或者＞15%或者>20%；（2）BMI定义：术后BMI回升到＞35kg/m2或者>30kg/m2；（3）多余体重减少百分比（%EWL）下降超过20%或降到50%以下[4]。这种多样化的定义体现了WR的复杂性和提示临床医生在评估时应该考虑患者的个体情况。在流行病学方面，由于定义不同以及随访时间长短及研究人群中存在较大差异，报告的WR发生率为20%～70%[4]，大多数研究表明术后一年内体重下降最快，在此之后逐渐平稳下来，并且WR的高峰大多发生在术后第二到第四年[5]。通过识别出WR高危因素（例如：术前BMI更高；术后最低点BMI更低;合并糖尿病）来对患者进行早期干预[6]。二、体重恢复的核心生物学机制SG术后WR是机体对外界强加能量负平衡的一种代偿性的反应，主要涉及到细胞和微生物以及器官与系统的机制网络。1.组织驻留的“代谢记忆”体重减轻之后，机体组织特别是脂肪组织仍然保留了对于过去肥胖状态的分子印记。Hinte等发表于Nature的研究表明，在减重2年以后，人体中的脂肪细胞中与代谢有关的基因（如IGF1，GPX3）表达依然存在异常，并且主要是通过组蛋白修饰、染色质可及性来实现这一变化[7]。因此，这些具有表观遗传记忆的脂肪细胞会更加容易受到高脂饮食的影响，其脂质储存的能力更强；有该记忆的脂肪细胞再遇到高脂环境的时候，脂滴扩张的速度更快[7]。与此同时，在脂肪组织内也并没有随着体重下降而变得“正常”，持续存在M1型促炎巨噬细胞浸润以及Tregs的耗竭形成了一个低度慢性炎症的状态[8]。Javaid等发现了其中的分子基础是NLRP3炎症小体的持续活化，形成了“TNFα-NLRP3-LCN2”的正反馈环路，不断地放大促炎信号[9]。这种持续的低度炎症不仅可以直接导致局部胰岛素抵抗，其所分泌TNF-α，IL-6等细胞因子还可以透过血脑屏障，干扰中枢的瘦素信号通路，参与到中枢食欲调节的紊乱中来[10]。另外还有一项动物研究表明了一种骨髓来源的CD7+单核细胞在减重之后会被动员到脂肪组织，并且通过分泌FGL2来促进米色脂肪产热起到“保护性的”代谢作用，但是随着时间的流逝这组细胞会逐渐进入到静息状态，保护的作用也会随之降低，机体对于能量正平衡的抵御能力也随之下降[11]。2.肠道菌群-肠-脑轴的再编程SG术后，肠道菌群的组成和功能会发生剧烈的变化，并且这些改变的方向与体重变化有关：一般而言，术后菌群呈现多样性的增加以及“肥胖相关”的菌群（例如厚壁菌门/拟杆菌门的比例下降），从而帮助降低肠道从食物中提取能量的能力[12]。但如果菌群没有成功地建立起这种“低产能”，则意味着患者会从相同的饮食中获得更多的能量，为WR埋下了隐患[13]。除了影响能量摄入外，菌群产生的代谢产物也是连接肠道与大脑的重要信号物质之一：短链脂肪酸（SCFAs）。SCFAs不仅可以作为局部的能量底物，还能通过血液循环或者迷走神经影响中枢；比如乙酸盐等SCFAs可以调节下丘脑神经元上的饥饿素受体（GHSR）和GLP-1受体（GLP-1R）[14]，直接参与到中枢的食欲调控中去。而SCFAs和次级胆汁酸等代谢物也能刺激肠道L细胞分泌厌食激素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、酪酪肽（PYY），这些激素可以通过“肠-脑轴”的信号通路到达下丘脑，共同组成了一条从肠道微生物到大脑食欲中枢的调控链条[15]。当发生菌群失调的时候，乙酸盐产生增多，并且经过门静脉进入肝脏成为了脂肪从头合成的底物，它也有可能会通过刺激副交感神经来影响胃的动力以及饥饿素的分泌[16-17]。功能影像学还发现菌群重塑会影响下丘脑与岛叶、前扣带回等认知脑区的功能连接，可能减弱了认知控制对于本能摄食冲动的压制作用[18]。3.瘦体重丢失与代谢适应SG术后快速减重并不是只针对脂肪，瘦体重（fat-freemass，FFM）同时丢失也是一个被严重低估的问题[19]。其中，骨骼肌是静息能量消耗（RMR）最主要的贡献者之一，因此，瘦体重的丢失会直接影响到RMR的下降；有研究表明，每丢失1kg瘦体重，则每天RMR大约减少19.7至24.5kcal[20]。如果此时的能量摄入没有改变，那么这就会直接促使脂肪的再蓄积发生，并且更关键的是，瘦体重大量的丢失本身就是一种非常强的食欲刺激信号。一项前瞻性的研究显示：在减重期间FFM丢失的比例越大，随访时空腹饥饿素水平就越高、自主能量摄入也会相应的增多，而且后续的WR幅度也更大[21-22]。更为复杂的是，个体之间还存在着“代谢适应”上的不同。一些女性在减重之后，她们的单位瘦体重的静息代谢率（RMR/FFM）恢复得非常慢，表现出了一种低活跃表型，这种表型与随后的脂肪恢复速度密切相关并可能与FGFR1信号通路的多态性有关[23]。这意味着，在术后管理中不能只关注体重数字，还要关注体成分、代谢效率变化。4.中枢食欲调控网络的持久改变SG术后的患者常常抱怨自己食欲旺盛，这并非意志力薄弱所致，而是在下丘脑食欲调控网络发生了可塑性的改变之后所呈现出来的客观事实。有研究发现，在动物模型上，热量限制引起的体重下降会导致下丘脑室旁核的促甲状腺激素释放激素（TRH）神经元被激活并与下游的刺鼠相关肽（AgRP）神经元之间建立功能强化的突触联系，从而成为一个“饥饿信号的突触放大器”；这个结构上的改变是持久的，即便减重干预停止了仍然可以保持高水平的饥饿信号输出，驱使机体摄入更多的食物[24]。与此同时，体重下降伴随着血浆神经降压素水平降低和下丘脑阿黑皮素原（POMC）表达下降及NPY和AgRP表达升高，形成了一个促进食欲的分子环境[25]。而在临床上，对于那些对混合餐后神经降压素峰值反应较弱的人群而言，他们后续体重回升风险也会更高[26]。以上都说明中枢神经系统认为体重下降是一种需要纠正的病理状态，并以结构性重塑的方式去对抗这种变化。三、行为、心理与解剖因素的交互影响上述生物学机制是WR的驱动力，而患者日常的行为和心理状态是调整此驱动力的节点。不健康饮食习惯如术后恢复高糖高脂食物，不仅会直接增加能量摄入，更可以活化脂肪细胞的表观遗传记忆并推进菌群向“高产能”的状态“行为—生物学”正反馈[27]。情绪化的进食和慢性压力通过激活下丘脑—垂体—肾上腺轴，扰乱皮质醇节律,增强对奖赏性食物的渴望而绕开手术带来的物理限制[28]。影像学研究也发现SG术后缰核与前额叶皮层功能连接的变化与减重效果以及负性情绪相关的进食行为有关[29]。术后残余胃底的代偿性扩张也是重要的解剖因素，它可以导致胃容量变大，降低手术的限制性作用。研究发现术前糖尿病、术后早期胃容积和胃反流性食管病（GERD）症状是预测胃扩张的独立因素[30]。四、体重恢复的阶梯式管理策略因为WR的机制非常复杂，在对其进行管理时绝不是单个措施就可以奏效，而是需要长期、动态地进行评估，并且是多学科合作的结果。我们认为应该有一个根据严重程度和驱动机制的三阶梯的管理策略。1.第一阶梯：强化生活方式干预是所有WR管理的基础，也是对轻度WR（例如体重回升＜10%）的处理方式。主要包括：（1）营养干预：在营养师指导下保证每天蛋白质摄入量≥60g来对抗瘦体重丢失[31]，增加膳食纤维和多酚（如绿色地中海饮食）来改善肠道菌群[32]；（2）运动干预：坚持有氧和抗阻训练相结合的方式，其中抗阻训练对于保护和增加瘦体重非常重要[33]；（3）心理行为干预：认知行为疗法（CBT）和正念训练，找出不好的饮食行为以及情绪化的进食习惯等加以纠正[34]。2.第二阶梯：药物干预当经过强化的生活方式干预3～6个月仍然不能控制WR趋势或者有突出的中枢性食欲亢进而需要进行药物治疗的时候。目前主要采用GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs），即肠促胰素类药物作为首选（见表1）。对于SG后WR患者，在一项回顾性的研究中发现，治疗6个月时，司美格鲁肽组平均减重达10.3%，而替西帕肽组可以达到15.5%[36]。在另外的研究中也提示，从SG术后的第6个月起开始使用司美格鲁肽，可额外带来14.03kg的体重下降[37]。然而，需注意此类药物的“撤药后反跳”效应，以及其减重成分中约1/4来自瘦体重，因此必须与充足的蛋白质摄入和抗阻训练相结合。3.第三阶梯：内镜与修正手术对于明显的WR（如回升>15%），并且存在明确的解剖学异常（如胃管明显扩张）、或者对药物/行为干预反应极差者可以考虑内镜或手术干预。其中内镜下的袖状胃成形术（ESG）等减容技术是一种创伤较小的选择。而修正手术是最终选择，包括再次袖状胃切除术（Re-SG）。针对胃底有明显复张的患者再做一次袖状胃切除以恢复胃管原有的容积；转为胃旁路术（SG-RYGB）。在限制摄入的基础上增加了吸收不良的机制，对于合并严重的胃食管反流或糖尿病的患者可能更合适[38]。但是修正手术的并发症率以及营养风险都比初次手术高，在术前需要经过多学科团队严格的评估尤其是患者的行为依从性及心理状态。五、总结与展望SG术后WR的本质是一套由机体在组织、代谢和神经上发起的、为了恢复能量稳态的保守性防御反应。脂肪细胞的表观遗传记忆、持续的组织炎症、肠道菌群的再编程、瘦体重丢失驱动的代谢适应及下丘脑神经元回路的可塑性改变等构成WR生物学基础。患者的行为主导的心理因素是该过程重要的调节器。因此，其管理应该以多学科团队为中心，“生活方式-药物-手术”，其中GLP-1受体激动剂在药物干预中处于中心位置，修正手术是最后的储备手段。今后研究重点应先开发能预测个体WR风险的生物标志物组合进行精准分层，然后开展头对头比较不同修正术式与新型药物在SG后WR中疗效与安全性随机对照试验，最后把机制监测（例如体成分分析、炎症指标、食欲激素检测）纳入到常规随访之中，使减重外科从单纯的“手术操作”转变为“全生命周期慢病管理”。参考文献[1]LingvayI,CohenRV,RouxCWle,etal.Obesityinadults[J].Lancet,2024,404(10456):972-987.[2]AngrisaniL,SantonicolaA,IovinoP,etal.Bariatricsurgeryandendoluminalprocedures:IFSOworldwidesurvey2014[J].ObesSurg,2017,27(9):2279-2289.[3]ElhagW,ElAnsariW.Acomprehensivereviewofweightregaindefinitions,prevalence,predictors,andmanagementstrategies[J].SurgObesRelatDis,2025,21(2):105-117.[4]ElAnsariW,ElhagW.Weightregainandinsufficientweightlossafterbariatricsurgery:Definitions,prevalence,mechanisms,predictors,preventionandmanagementstrategies,andknowledgegaps-ascopingreview[J].ObesSurg,2021,31(4):1755-1766.[5]KingWC,HinermanAS,BelleSH,etal.Comparisonoftheperformanceofcommonmeasuresofweightregainafterbariatricsurgeryforassociationwithclinicaloutcomes[J].JAMA,2018,320(15):1560-1569.[6]ObeidNR,MalieckalA,GhanemOM,etal.Predictorsofweightregainaftersleevegastrectomy:asystematicreview[J].SurgeryforObesityandRelatedDiseases,2023,19(3):237-247.[7]HinteLC,Castellano-CastilloD,GhoshA,etal.Adiposetissueretainsanepigeneticmemoryofobesityafterweightloss[J].Nature,2024,634(8033):137-145.[8]BenovaA,TencerovaM.Obesity-inducedchangesinbonemarrowhomeostasis[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2020,11:294.[9]JavaidHMA,KoE,JooEJ,etal.TNFα-inducedNLRP3inflammasomemediatesadipocytedysfunctionandactivatesmacrophagesthroughadipocyte-derivedlipocalin2[J].Metabolism,2023,142:155527.[10]CaiD,KhorS."Hypothalamicmicroinflammation"paradigminagingandmetabolicdiseases[J].CellMetab,2019,30(1):19-35.[11]ZhouHY,FengX,WangLW,etal.Bonemarrowimmunecellsrespondtofluctuatingnutritionalstresstoconstrainweightregain[J].CellMetab,2023,35(11):1915-1930.e8.[12]LiuBN,LiuXT,LiangZH,etal.Gutmicrobiotainobesity[J].WorldJGastroenterol,2021,27(25):3837-3850.[13]ChillouxJ,DumasME.Aregutmicrobesresponsibleforpost-dietingweightrebound?[J].CellMetab,2017,25(1):6-7.[14]邓垚,谢壁成.减重手术对肠道菌群及代谢性炎症综合征影响的研究进展[J].中华肥胖与代谢病电子杂志,2025,11(1):70.[15]RohE,ChoiKM.Hormonalgut-brainsignalingforthetreatmentofobesity[J].IntJMolSci,2023,24(4):3384.[16]ZhaoS,JangC,LiuJ,etal.Dietaryfructosefeedshepaticlipogenesisviamicrobiota-derivedacetate[J].Nature,2020,579(7800):586-591.[17]PerryRJ,PengL,BarryNA,etal.Acetatemediatesamicrobiome-brain-β-cellaxistopromotemetabolicsyndrome[J].Nature,2016,534(7606):213-217.[18]Contreras-RodriguezO,Arnoriaga-RodríguezM,Miranda-OlivosR,etal.Obesitystatusandobesity-associatedgutdysbiosiseffectsonhypothalamicstructuralcovariance[J].IntJObes(Lond),2022,46(1):31-38.[19]NuijtenMAH,MonpellierVM,Remijnse-MeesterS,etal.Changesinbodycompositionafterbariatricsurgery:asystematicreview[J].ObesSurg,2020,30(5):1967-1978.[20]Fernández-VerdejoR,AlcantaraJMA,GalganiJE,etal.Decipheringtheconstrainedtotalenergyexpendituremodelinhumansbyassociatingaccelerometer-measuredphysicalactivityfromwristandhip[J].ScientificReports,2021,11:12302.[21]TuricchiJ,O’driscollR,FinlaysonG,etal.Associationsbetweentheproportionoffat-freemasslossduringweightloss,changesinappetite,andsubsequentweightchange:resultsfromarandomized2-stagedietaryinterventiontrial[J].AmJClinNutr,2020,111(3):536-544.[22]MartinsC,NymoS,CoutinhoSR,etal.Associationbetweenfat-freemassloss,changesinappetite,andweightregaininindividualswithobesity[J].JNutr,2023,153(5):1330-1337.[23]SprangerL,WeinerJ,BredowJ,etal.ThriftyenergyphenotypepredictsweightregaininpostmenopausalwomenwithoverweightorobesityandisrelatedtoFGFR1signaling[J].ClinNutr,2023,42(4):559-567.[24]GrzelkaK,WilhelmsH,DodtS,etal.Asynapticamplifierofhungerforregainingbodyweightinthehypothalamus[J].CellMetab,2023,35(5):771-785.e5.[25]BrethvadAO,ZakariassenHL,HoltJ,etal.Increasedmeal-inducedneurotensinresponsepredictssuccessfulmaintenanceofweightloss-datafromarandomizedcontrolledtrial[J].Metabolism,2023,143:155534.[26]GerstenbergMK,AndersenDB,TorzL,etal.Weightlossbycalorierestrictiondoesnotalterappetite-regulatingguthormoneresponsesfromperfusedratsmallintestine[J].ActaPhysiol(Oxf),2023,238(1):e13947.[27]SmithKR,AghababianA,PapantoniA,etal.Oneyearfollow-upoftaste-relatedrewardassociationswithweightlosssuggestsacriticaltimetomitigateweightregainfollowingbariatricsurgery[J].Nutrients,2021,13(11):3943.[28]DiasJP,CarlsonO,SchweitzerM,etal.GDF15andcortisolresponsetomealtolerancetestinpost-sleevegastrectomypatientswithweightregain[J].ObesSurg,2022,32(8):2641-2648.[29]WangJ,JiG,LiG,etal.Habenularconnectivitypredictweightlossandnegativeemotional-relatedeatingbehaviorafterlaparoscopicsleevegastrectomy[J].CerebCortex,2022,33(5):2037-2047.[30]LiZ,WuWZ,SongY,etal.Earlygastricdilationafterlaparoscopicsleevegastrectomy:Insightsfromathree-dimensionalcomputedtomographyreconstructionstudy[J].WorldJGastrointestSurg,2026,18(1):112251.[31]ItaniL,ElGhochM.Theroleofwheyproteininmaintainingfat-freemas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