共病模式下前列腺增生下尿路症状研究进展

共病模式下前列腺增生下尿路症状研究进展【摘要】前列腺增生（BPH）和心血管疾病（CVD）是中老年男性的常见病，其患病率均随着年龄的增长而显著上升。BPH通常表现为下尿路症状（LUTS），大多数患者在接受积极的外科手术干预后LUTS会显著改善。然而术后随访显示，合并CVD危险因素的BPH患者术后LUTS的改善状况不容乐观。本文通过阐述CVD各危险因素（高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症）在BPH发生发展中的作用，进一步探讨合并CVD危险因素的BPH相关LUTS的研究现状，以期通过针对性的干预措施，为合并CVD危险因素的BPH患者LUTS的预防和治疗提供一定的参考依据。【关键词】前列腺增生；心血管疾病；代谢综合征；下尿路症状前列腺增生（benignprostatichyperplasia，BPH）是中老年男性常见的泌尿生殖系统疾病，在50岁以上男性中尤为普遍[1]。BPH的病理特征表现为前列腺移行带内细胞增生、间质成分增加，从而导致前列腺体积增大，引发膀胱出口梗阻（bladderoutletobstruction，BOO），患者通常表现为下尿路症状（lowerurinarytractsymptoms，LUTS）[2]。BPH的患病率在文献报道中存在差异，但总体趋势是随着年龄的增长持续上升[3-4]。相关文献指出，随着人口的持续增长和老龄化问题的不断加剧，2019年BPH的全球新发病例达1126万例，其中中国以283万例的新增病例位居全球首位[4]。由此可见，我国BPH的防控面临着严峻的形势。BPH虽是一种良性疾病，但由此引发的LUTS会导致患者生活质量下降、心理健康受损，并增加患者及社会的经济负担，不及时干预会引发严重的并发症如尿潴留、肾功能不全甚至肾衰竭。大多数患者在接受积极的药物或手术干预后，LUTS通常会显著改善。然而临床随访发现，与单纯BPH患者相比，合并心血管疾病（cardiovasculardiseases，CVD）危险因素的BPH患者临床干预的效果相对较差。随着经济社会的发展和人们生活方式的改变，CVD危险因素（如高血压、糖尿病、肥胖及高脂血症等）对我国居民健康的影响日益显著。近年来中国CVD患病率逐年上升，全球疾病负担研究数据显示，截至2019年，中国80岁以下人群的CVD年龄标准化率已上升至652.2/10万人·年[5]。多项研究表明，BPH影响CVD的发生和发展，CVD各危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常及肥胖）也影响BPH/LUTS的发生和发展[6-8]。一项针对2370986例患者的回顾性观察队列研究发现，即使没有肥胖、高血压、糖尿病或血脂异常等CVD危险因素，BPH人群仍然面临更高的心血管疾病风险，包括心绞痛、心力衰竭和心房颤动[9]。BPH/LUTS可作为缺血性心脏病心脏损害的一个因素，部分患者BPH引发的储尿期和排尿期症状及最大尿流率的改善与24小时动态心电图监测参数（霍尔特监测）的改善相关[10]。另一项针对586例BPH术后患者的回顾性分析也表明：CVD被确定为BPH术后储尿期症状改善与否的关键预测因素，合并CVD的BPH患者术后储尿期症状改善不明显[11]。BPH和CVD是中老年男性常见的两种疾病，严重影响其生活质量。本文旨在综述合并CVD的BPH患者相关LUTS的研究现状，探讨这些患者所面临的问题与挑战，以期为合并CVD的BPH患者在LUTS的预防与治疗提供参考依据。一、单一CVD危险因素与BPH/LUTS（一）高血压与BPH相关LUTS高血压是一种与年龄相关的疾病，能够导致多脏器损伤。我国高血压的流行范围广泛，成年居民的高血压患病率为23.2%，约有4.353亿居民的血压超过正常值[12]。随着年龄的增长，高血压患病率呈现出快速上升的趋势。一项针对中国高收缩压心血管疾病负担人群研究表明，高收缩压引发的心血管疾病负担逐年增加。据统计，从2005年到2018年，因高收缩压导致CVD死亡的人数已达到4816万例[13]。1.高血压与BPH/LUTS相关性已有文献报道高血压与BPH/LUTS之间存在潜在的相关性。Diosdado-Figueiredo等[14]所进行的一项研究指出，在纳入研究的262例中老年高血压男性中约3/4出现了LUTS，二元分析显示出现的LUTS与BPH相关[14]。另一项单中心横断面研究也指出，高血压患者的收缩压与BPH相关的LUTS有一定的关联性，其中储尿期症状尤其是尿急与收缩压呈正相关，而排尿期症状与收缩压呈负相关[15]。2.高血压参与BPH/LUTS机制高血压具体通过何种机制影响中老年男性的LUTS，文献报道各不相同。研究发现Framingham风险评分与LUTS的严重程度相关，Framingham风险评分是基于一种算法来估计动脉粥样硬化性心血管疾病的绝对风险[16-17]。高血压通常被认为是所有可改变的动脉粥样硬化危险因素中最为普遍的一种[18]。而动脉粥样硬化所导致的慢性盆腔灌注不足，可能引发与衰老相关的盆腔缺血，从而促进下尿路功能障碍及其病理生理变化的发生[19-21]。动物实验模型也印证了BPH与下尿路血液供应受损相关，自发性高血压大鼠（spontaneouslyhypertensiverat，SHR）腹侧血流量减少和增生性形态异常，在长期应用血管扩张药物后，SHR腹侧前列腺的生长因子和增生性形态异常均随着血流量的改善得到明显的抑制[22]。一项前瞻性研究发现，局部动脉粥样硬化组的前列腺大小明显大于非局部动脉粥样硬化组，且局部动脉粥样硬化组前列腺组织中缺氧诱导因子-1α、丙二醛、转化生长因子-β1、碱性成纤维细胞生长因子的阳性表达率均较对照组更高，基于此可推测前列腺慢性缺血诱导氧化应激途径上调，参与BPH进展[23]。此外，前列腺局部动脉硬化引起的慢性炎症和BPH显著相关，存在动脉硬化的前列腺大小和炎症评分显著增加（分别为P=0.006，P<0.001），前列腺上皮细胞和基质细胞中表达的凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1也显著增加（P<0.001），诱导巨噬细胞浸润，进而导致前列腺肥大[24]。高血压对BPH相关LUTS的影响已在文献中证实，针对合并高血压的BPH患者采取积极有效的干预措施，如应用α1-受体阻滞剂等药物合理控制血压，可以延缓BPH相关LUTS的疾病进展。（二）糖尿病与BPH相关LUTS糖尿病是一种严重的慢性疾病，影响着全球数亿人的健康。我国的糖尿病现状同样不容乐观，是一项严峻的公共卫生问题。基于2021全球疾病负担分析相关数据，2021年我国糖尿病新发病例400.35万，1990～2021年总体糖尿病发病率年均增长1.10%[25]。1.糖尿病与BPH/LUTS相关性现今文献已广泛探讨糖尿病与BPH/LUTS之间的关系，合并糖尿病的中老年男性较非合并者面临更高的BPH/LUTS风险。Khan等[26]在一项研究中采用多因素Logistic回归分析显示，在控制各种社会人口统计学、行为因素及老年人合并症后，诊断为糖尿病的老年男性BPH患病率较高，为27/1000，而非糖尿病老年男性的BPH患病率则为16/1000。Eren等[27]的研究结果同样表明，血糖水平控制不佳的糖尿病患者早期出现BPH的概率更高。Michel等[28]对5775例因BPH导致LUTS的男性进行研究时也发现，与其他群体相比，糖尿病患者与高风险LUTS之间存在明显关联。糖尿病患者术前存在逼尿肌收缩无力，这可能会影响BPH患者手术干预的疗效[29]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者术后LUTS的缓解，尤其是储尿期症状的恢复速度较慢[30]。糖尿病可作为BPH患者术后LUTS改善与否的关键预测因素。一项针对586例BPH术后患者的回顾性分析指出，合并糖尿病的BPH患者术后LUTS改善不明显，糖尿病可作为BPH术后储尿期症状改善与否的预测因素[11]。也有研究发现，降糖药物二甲双胍能够减缓前列腺上皮细胞增殖的作用[30]。2.糖尿病参与BPH/LUTS机制BPH/LUTS与糖尿病相关的高血糖及胰岛素抵抗之间存在一定关联[31-32]。一项横断面研究结果表明，胰岛素抵抗是重度LUTS的独立预测因子（OR=2.0，P<0.01）[33]。现已证实高胰岛素血症能促进体外前列腺上皮细胞增殖，相反，低胰岛素血症会使前列腺体积缩小[34]。前列腺炎症和过度生长与慢性高胰岛素血症有关，二者共同导致BPH患者的LUTS恶化[35]。糖尿病导致的胰岛素抵抗引发高胰岛素血症，二者诱导交感神经活动增强，最终导致前列腺平滑肌张力升高和膀胱出口梗阻[36]。此外，糖尿病自主神经病变会加重膀胱收缩，高胰岛素血症及其对胰岛素样生长因子的失调，及与糖尿病相关的促炎作用，共同诱导前列腺组织过度增生[37]。在这些因素的作用下BPH患者的泌尿系统症状进一步加重，出现严重的尿急、排尿困难及尿路感染等问题。血管损伤也是糖尿病与BPH之间相关联的机制。当血糖控制不佳且这种状态持续存在时，合并2型糖尿病的BPH患者前列腺内的血管损伤程度将进一步加重，从而导致更为严重的LUTS[38]。健康的生活方式能够有效预防糖尿病，包括适度强度的体育锻炼、戒烟和限酒、良好的饮食习惯以及合理控制体重。对于合并糖尿病的BPH患者而言，积极控制血糖对于延缓BPH的进展及缓解LUTS显得至关重要。这些措施不仅可以积极管理糖尿病，还能显著降低糖尿病相关泌尿系统并发症的发生风险。（三）肥胖与BPH相关LUTS我国的肥胖患病率逐年攀升，肥胖所带来的医疗负担不容忽视。根据全球疾病负担数据估计，2019年因高BMI导致的CVD死亡人数达到54.95万，CVD死亡原因中有11.98%与高BMI密切相关[5]。1.肥胖与BPH/LUTS相关性文献已证实肥胖与BPH/LUTS之间的关联[39]。Kaplan等[40]所开展的一项多中心前瞻性研究结果显示：在代谢综合征（metabolicsyndrome，MetS）的组成成分中，中心性肥胖对BPH患者术后前列腺肥大（benignprostaticenlargement，BPE）的发展及LUTS的加重具有一定影响。Negi等[41]在一项前瞻性队列研究中发现，纳入研究的560例BPH患者，相比于BMI正常组的平均前列腺体积（prostatevolume，PV）（37.45±0.81）ml，BMI超重和肥胖组的平均PV分别为（57.89±1.52）ml和（77.94±2.17）ml，BPH患者的BMI与PV之间呈现出强烈的正相关关系（P=0.001），相较于BMI正常的BPH患者，高BMI者的PV更大[41]。2.肥胖参与BPH/LUTS机制代谢状态和炎症反应均为肥胖与BPH相关的可改变危险因素[42-43]。肥胖可以改变BPH患者的肠道微生物群，肠道微生物群的变化影响短链脂肪酸的产生，并进一步导致胰岛素抵抗和其他代谢紊乱，代谢状态的改变引发全身炎症，前列腺的炎症反应一旦建立，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-8等促炎细胞因子会激活信号级联反应驱动细胞增殖并阻碍正常的细胞凋亡，从而加速LUTS的进展。摄入高含量的动物蛋白质和低纤维的食物，也会促进全身炎症反应的发生从而加重BPH患者的LUTS[44]。Fan等[45]在一项前瞻性病例对照研究中指出代谢状态的改变在BPH进展中的作用，BPH患者的BMI高于正常水平者具有独特的代谢特征。在该研究中，通过代谢组学方法发现了五条相关的代谢途径，其中甘油磷脂代谢途径被认为是肥胖诱导BPH发病机制中最为关键的一条，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱的减少可能是肥胖参与BPH发病机制的重要原因。动物实验也印证了代谢状态改变和炎症反应参与BPH的疾病进展。高脂肪喂养的大鼠前列腺组织上皮细胞增生明显并伴巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润，前列腺组织中促炎细胞因子、白细胞介素-6、白细胞介素-1β和胰岛素样生长因子-1的表达显著上升，JAK1/STAT3通路在肥胖大鼠的前列腺增生和炎症损伤中发挥关键作用。而补锌可以抑制JAK1/STAT3通路，锌的抗炎作用改善肥胖大鼠的前列腺增殖和炎症损伤[46]。BPH患者应该保持良好的饮食习惯，摄入适量的多不饱和脂肪酸和胆固醇，进行适量的运动，通过积极控制体重来减少肥胖对BPH及其相关LUTS造成的不良影响，延缓BPH的疾病进展进而减弱其对患者造成的困扰。（四）高脂血症与BPH相关LUTS我国高脂血症的流行形势不容乐观，“中国居民心血管病及其危险因素监测”项目对2020～2022年全国范围内275961人展开调查，结果显示中国成年人中高脂血症的患病率为38.1%[5]。1.高脂血症与BPH/LUTS相关性高脂血症参与BPH的疾病进展，脂质代谢异常被认为是BPH的危险因素之一。一项针对35860名受试者（年龄范围40～99岁）的队列研究显示，与非高脂血症组相比，高脂血症组的BPH发生率显著更高（24.6%vs12.3%，P<0.001），且BPH的就诊率也明显增加（13%vs5.7%，P<0.001）[47]。Erbay等[48]通过评估BPH患者的血清脂质谱，发现前列腺体积与高密度脂蛋白胆固醇呈显著负相关关系（R=-0.329，P=0.002），而与低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇呈现显著正相关关系（R=0.406，P<0.001；R=0.387，P<0.001）。另一项横断面研究也证实BPH相关LUTS严重程度与血胆固醇水平显著相关，相比轻度LUTS患者，重度LUTS患者的总胆固醇水平更高（OR=1.318/mmol/L，95%CI：1.069～1.626）[20]。2.高脂血症参与BPH/LUTS机制BPH是一种年龄依赖性疾病，雄激素是目前公认的调控前列腺生长最重要的激素，在前列腺内主要以双氢睾酮的形式存在。男性睾酮（testosterone，T）水平随着年龄的增长每年下降约1%～2%[49]。睾酮由睾丸间质细胞产生，在5α还原酶的作用下转变为活性更强的5α-二氢睾酮（5α-dihydro-testosterone，DHT），作用于前列腺以促进前列腺组织的增殖、分化和存活[50]。一项风险预测模型研究表明，BPH患者的IPSS评分与血清睾酮水平呈现显著负相关[6]。Lin等[51]的研究基于孟德尔随机化设计，探讨了甘油三酯与前列腺肥大结局之间的因果关系。结果表明，较高的甘油三酯水平会提高生物可利用的睾酮水平，从而诱导前列腺肥大的发生和发展。另有动物研究发现，高胆固醇血症会干扰膀胱结构和顺应性[52]。Rahman等[53]的动物研究也发现患高胆固醇血症大鼠较对照组膀胱过度活动，在其体内有更多的参与膀胱过度活动的P2X3受体。他汀类药物是治疗高脂血症的一线药物，能够显著降低血脂、胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平。相关研究表明，他汀类药物不仅能够降血脂，对于减缓BPH患者LUTS的进展也有一定的疗效[54]。一项涵盖49128例患者的荟萃分析显示，在60岁以上男性人群中使用他汀类药物可显著降低BPH的发病率[OR=0.35（0.22，0.55），P<0.0001]。60岁以上高脂血症患者使用他汀类药物1年以上，可以降低BPH的疾病风险并有效减缓LUTS的进展[55]。其他文献证据也指出，高脂血症患者应用他汀类药物对前列腺肥大进展风险的影响与治疗持续时间显著相关（P=0.001），使用他汀类药物超过365天的队列的前列腺肥大进展风险明显低于对照组（校正风险比：0.70，95%CI：0.58～0.85，P<0.001）[56]。高脂血症患者血液中的脂质分布可以通过饮食调整和行为干预进行改善。健康的生活方式、适量的运动有助于预防高脂血症，对于合并高脂血症的BPH患者而言，在饮食调整和行为干预的基础上长期规律的口服他汀类药物，及早控制高脂血症，有助于延缓与BPH相关的LUTS的发生与发展。二、多重CVD危险因素与BPH/LUTSCVD各单一危险因素与BPH/LUTS之间的相关性及关联机制正如上文所述，文献中已广泛探讨相关内容。上文提及的高血压、糖尿病、肥胖和高脂血症在学界又称为MetS。临床工作中BPH合并多重疾病的中老年男性群体很常见，此类人群表现出何等程度的BPH/LUTS，也是我们的研究所要关注的要点。（一）多重因素与BPH/LUTS相关性MetS是一种以代谢紊乱为特点的多因素疾病，世界卫生组织将其定义为一种新的非传染性疾病，其组分包括高血压、胰岛素抵抗、腹部肥胖和高脂血症，现已成为严重影响中老年男性健康的全球性疾病[57]。高热量饮食的摄入和体力活动的减少共同促发了MetS的全球流行。MetS各组分对BPH/LUTS的影响并非独立存在，而是彼此关联共同导致前列腺组织的异常增殖。美国的一项全国性健康调查结果表明，合并三种或三种以上MetS组分的男性表现出更高的LUTS风险[58]。（二）多重因素参与BPH/LUTS机制BPH现今也被认为是与代谢相关的代谢性疾病[59]，其表现出的前列腺流出道梗阻是静态成分和动态成分共同作用的结果[60]。雄激素介导BPH的发生发展，BPH在组织学上表现为增生性疾病，当雄激素水平发生变化时，前列腺内的上皮细胞和基质细胞所表现的细胞增殖和细胞死亡之间的动态平衡被打破，增殖过程占据主导地位继而导致前列腺过度增生[61]。糖尿病相关的高胰岛素血症所引发的代谢异常同样会打破这种平衡，促进BPH的发展并导致相应的LUTS[62]。此外，交感神经兴奋时释放的去甲肾上腺素也有促前列腺生长作用，NE通过激活体内的促增殖信号p44/42丝裂原活化蛋白激酶，进而促进前列腺基质细胞和平滑肌细胞的增殖[63]。这些就是介导BPH疾病进展的静态因素。动态成分促进前列腺流出道梗阻也是MetS多种组分共同参与的结果。糖尿病患者胰岛素代谢异常贯穿于各组分影响BPH疾病进展的全过程[60]。糖尿病患者血浆胰岛素可通过剂量依赖性方式增强交感神经活动，导致前列腺平滑肌张力的增加，进而加重流出道的阻力[64-65]。高血糖本身也可直接激活交感神经和增强前列腺平滑肌张力，机制可能是平滑肌细胞和神经组织中细胞膜游离钙的增加所介导[66-67]。高血压是MetS组分之一，胰岛素抵抗和交感神经活动异常诱导高血压介导的多器官受累发病过程，而高胰岛素血症同样是肥胖促进前列腺增生的诱因之一[68]。在高脂血症患者中，血清甘油三酯水平的升高和高密度脂蛋白的减小也可归因于胰岛素抵抗和高胰岛素血症[69]。MetS各单一组分对BPH/LUTS影响的研究已引发学者们足够的重视，鉴于中老年男性群体中BPH合并多重疾病的多发性，更深入地探索多重CVD危险因素与BPH的相关性及相关发病机制仍是值得我们关注的焦点，这对于泌尿外科医师对老年高危BPH患者的诊治和预防有很好的指导意义。三、总结与展望中老年男性是BPH和CVD的高发人群。随着人口老龄化的加剧，BPH的患病率预计将迅速上升，BPH的管理将成为一个重大的公共卫生问题。CVD也是中老年男性面临的重要健康挑战，给患者和社会造成了严峻的负担。临床就诊的BPH患者往往合并CVD危险因素（高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症）中的一种或多种疾病，加重了患者的困扰和诊疗工作的复杂性。在此背景下泌尿外科医师对BPH单一疾病的诊疗活动已不能满足中老年男性患者的就医需求。我们通过探索BPH与CVD各危险因素之间的关联，强调了泌尿外科医师与心内科以及内分泌科医师合作的重要性。在临床诊疗工作中对BPH患者进行CVD风险评估，积极采取合理有效的预防措施，如健康的生活方式、高质量的饮食和规律的锻炼，必要时应用相关的药物治疗，不仅能够显著降低这一男性群体CVD的发病率，还能为合并CVD危险因素的BPH患者提供针对性的应对策略，以延缓BPH及其相关LUTS的进展，提高其生活质量。此外，积极干预不仅可以指导合并CVD危险因素的BPH患者的术前咨询，也能帮助泌尿外科医师改善前列腺手术决策，从而确定更加个体化和安全有效的治疗方案。参考文献[1]NaiyilaX,LiJ,HuangY,etal.Anovelinsightintotheimmune-relatedinteractionofinflammatorycytokinesinbenignprostatichyperplasia[J].JClinMed,2023,12(5):1821.DOI:10.3390/jcm12051821.[2]RoehrbornCG.Pathologyofbenignprostatichyperplasia[J].IntJImpotRes,2008,20(S3):S11-S18.DOI:10.1038/ijir.2008.55.[3]YueL,WangT,GeY,etal.PrevalenceandheritabilityofbenignprostatichyperplasiaandLUTSinmenaged40yearsorolderinZhengzhoururalareas[J].Prostate,2019,79(3):312-319.DOI:10.1002/pros.23737.[4]XuXF,LiuGX,GuoYS,etal.Global,regional,andnationalincidenceandyearlivedwithdisabilityforbenignprostatichyperplasiafrom1990to2019[J].AmJMensHealth,2021,15(4):15579883211036786.DOI:10.1177/15579883211036786.[5]WangH,ZhangH,ZouZ.ChangingprofilesofcardiovasculardiseaseandriskfactorsinChina:asecondaryanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2019[J].ChinMedJ,2023,136(20):2431-2441.DOI:10.1097/cm9.0000000000002741.[6]KocakA,SenolC,YildirimO,etal.Theevaluationofthemetabolicandautonomicpredictorsofcardiovasculardiseasesinrelationtoprostatichyperplasiasymptoms[J].BratislLekListy,2022,123(10):740-744.DOI:10.4149/BLL_2022_119.[7]GacciM,CoronaG,SebastianelliA,etal.Malelowerurinarytractsymptomsandcardiovascularevents:asystematicreviewandmeta-analysis[J].EurUrol,2016,70(5):788-796.DOI:10.1016/j.eururo.2016.07.007.[8]deNunzioC,TruscelliG,PresicceF,etal.Moderate-to-highcardiovascularriskisassociatedwithincreasedlowerurinarytractstoragesymptomsinpatientswithbenignprostaticenlargement[J].ItalJUrolNephrol,2018,70(3):340-346.DOI:10.23736/S0393-2249.18.03107-7.[9]SuzukiY,KanekoH,OkadaA,etal.Benignprostatichyperplasiaandincidentcardiovasculardisease[J].CircJ,2024,88(3):408-416.DOI:10.1253/circj.CJ-23-0607.[10]FievDN,VinarovAZ,TsarichenkoDG,etal.Holtermonitoring(24-hourECG)parameterdynamicsinpatientswithischemicheartdiseaseandlowerurinarytractsymptomsduetobenignprostatichyperplasia[J].AdvTher,2019,36(8):2072-2085.DOI:10.1007/s12325-019-00977-8.[11]ItoH,TakanashiM,FukazawaT,etal.Predictorsofpostoperativestoragesymptomsinmalepatientswithlowerurinarytractsymptoms:aretrospectiveanalysisofprostatesurgeryforbenignprostaticenlargement[J].LowUrinTractSymptoms,2024,16(3):e12512.DOI:10.1111/luts.12512.[12]WangZ,ChenZ,ZhangL,etal.StatusofhypertensioninChina:resultsfromtheChinahypertensionsurvey,2012–2015[J].Circulation,2018,137(22):2344-2356.DOI:10.1161/circulationaha.117.032380.[13]CaoX,ZhaoZ,KangY,etal.TheburdenofcardiovasculardiseaseattributabletohighsystolicbloodpressureacrossChina,2005-18:apopulation-basedstudy[J].LancetPublicHealth,2022,7(12):e1027-e1040.DOI:10.1016/S2468-2667(22)00232-8.[14]Diosdado-FigueiredoM.Lowerurinarytractsymptomsinpatientswitharterialhypertension.Cardiovascularriskandimpactontheirqualityoflife[J].HipertensYRiesgoVasc,2023,40(4):205-214.[15]GüvenEO,SelviI,KaraismailoğluE.Associationbetweenbenignprostateenlargement-relatedstorageandvoidingsymptomsandsystolicbloodpressure:asingle-centercross-sectionalstudy[J].RevPaulistaDeMed,2019,137(5):446-453.DOI:10.1590/1516-3180.2018.0543.R3.160919.[16]LazarJM,PosnerA,AkbarK,etal.Homebloodpressuremonitoringandnocturiainadults[J].JCommunityHealth,2023,48(2):238-244.DOI:10.1007/s10900-022-01171-8.[17]YeeCH,YipJSY,ChengNMY,etal.Thecardiovascularriskfactorsinmenwithlowerurinarytractsymptoms[J].WorldJUrol,2019,37(4):727-733.DOI:10.1007/s00345-018-2432-2.[18]PoznyakAV,SadykhovNK,KartuesovAG,etal.Hypertensionasariskfactorforatherosclerosis:Cardiovascularriskassessment[J].FrontCardiovascMed,2022,9:959285.DOI:10.3389/fcvm.2022.959285.[19]HeoJE,KimDG,YooJW,etal.Metabolicsyndrome-relatedfactorsaspossibletargetsforlowerurinarytractsymptomsinKoreanmales[J].AgingMale,2023,26(1):6-12.DOI:10.1080/13685538.2023.2166920.[20]MichelMC,Chess-WilliamsR,HegdeSS.Arebloodvesselsatargettotreatlowerurinarytractdysfunction?[J].NaunynSchmiedebergsArchPharmacol,2015,388(7):687-694.DOI:10.1007/s00210-015-1137-y.[21]ThurmondP,YangJH,AzadzoiKM.LUTSinpelvicischemia:anewconceptinvoidingdysfunction[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2016,310(8):F738-F743.DOI:10.1152/ajprenal.00333.2015.[22]ShimizuS,ShimizuT,HigashiY,etal.Prostaticbloodflowasprominenttargetsonbenignprostatichyperplasia[J].NihonYakurigakuZasshi,2019,154(5):250-254.DOI:10.1254/fpj.154.250.[23]KaplanSA.Re:theassociationbetweenlocalatherosclerosisoftheprostaticarteryandbenignprostaticenlargementinhumans:putativemechanismofchronicischemiaforprostaticenlargement[J].JUrol,2020,203(1):7.DOI:10.1097/01.JU.0000604976.04316.25.[24]HagaN,AkaihataH,HataJ,etal.Theassociationbetweenlocalarteriosclerosisoftheprostaticarteriesandchronicinflammationinhumanbenignprostaticenlargement[J].Prostate,2019,79(6):574-582.DOI:10.1002/pros.23763.[25]DengW,ZhaoL,ChenC,etal.NationalburdenandriskfactorsofdiabetesmellitusinChinafrom1990to2021:ResultsfromtheGlobalBurdenofDiseasestudy2021[J].JDiabetes.2024,16(10):e70012.DOI:10.1111/1753-0407.70012.[26]KhanJ,ShawS.Riskofmultiplelowerandupperurinarytractproblemsamongmaleolderadultswithtype-2diabetes:apopulation-basedstudy[J].AgingMale,2023,26(1):2208658.DOI:10.1080/13685538.2023.2208658.[27]ErenH,HorsanaliMO.Theindependentassociationofnon-alcoholicfattyliverdiseasewithlowerurinarytractsymptoms/benignprostatichyperplasiaanderectilefunctionscores[J].BJUInt,2019,124(2):329-335.DOI:10.1111/bju.14753.[28]MichelMC,SchumacherH,MehlburgerL,etal.Factorsassociatedwithnocturia-relatedqualityoflifeinmenwithlowerurinarytractsymptomsandtreatedwithtamsulosinoralcontrolledabsorptionsysteminanon-interventionalstudy[J].FrontPharmacol,2020,11:816.DOI:10.3389/fphar.2020.00816.[29]ZhuY,ZhaoYR,ZhongP,etal.DetrusorunderactivityinfluencestheefficacyofTURPinpatientswithBPO[J].IntUrolNephrol,2021,53(5):835-841.DOI:10.1007/s11255-020-02750-1.[30]MosliHH,EsmatA,AtawiaRT,etal.Metforminattenuatestestosterone-inducedprostatichyperplasiainrats:apharmacologicalperspective[J].SciRep,2015,5:15639.DOI:10.1038/srep15639.[31]SarmaAV,BurkeJP,JacobsonDJ,etal.Associationsbetweendiabetesandclinicalmarkersofbenignprostatichyperplasiaamongcommunity-dwellingBlackandWhitemen[J].DiabetesCare,2008,31(3):476-482.DOI:10.2337/dc07-1148.[32]LottiF,CoronaG,VignozziL,etal.Metabolicsyndromeandprostateabnormalitiesinmalesubjectsofinfertilecouples[J].AsianJAndrol,2014,16(2):295-304.DOI:10.4103/1008-682X.122341.[33]KaplanSA.Re:insulinresistanceisanindependentpredictorofseverelowerurinarytractsymptomsandoferectiledysfunction:resultsfromacross-sectionalstudy[J].JUrol,2015,194(3):735-736.DOI:10.1016/j.juro.2015.06.030.[34]VikramA,JenaGB,RamaraoP.Increasedcellproliferationandcontractilityofprostateininsulinresistantrats:linkinghyperinsulinemiawithbenignprostatehyperplasia[J].Prostate,2010,70(1):79-89.DOI:10.1002/pros.21041.[35]VignozziL,GacciM,CellaiI,etal.Fatboosts,whileandrogenreceptoractivationcounteracts,BPH-associatedprostateinflammation[J].Prostate,2013,73(8):789-800.DOI:10.1002/pros.22623.[36]SarmaAV,ParsonsJK,McVaryK,etal.Diabetesandbenignprostatichyperplasia/lowerurinarytractsymptoms-whatdoweknow?[J].JUrol,2009,182(6Suppl):S32-S37.DOI:10.1016/j.juro.2009.07.088.[37]SampsonN,ZenzmaierC,HeitzM,etal.Stromalinsulin-likegrowthfactorbindingprotein3(IGFBP3)iselevatedinthediseasedhumanprostateandpromotesexvivofibroblast-to-myofibroblastdifferentiation[J].Endocrinology,2013,154(8):2586-2599.DOI:10.1210/en.2012-2259.[38]OkedereTA,AsaleyeCM,AyoolaOO,etal.CorrelationofDopplerultrasoundresistiveindexintheprostaticglandwithseverityofmalelowerurinarytractsymptoms,prostatevolume,andconcomitantdiabetesmellitus[J].CentEuropeanJUrol,2023,76(3):199-206.DOI:10.5173/ceju.2023.47.[39]SuarezArbelaezMC,NackeeranS,ShahK,etal.Associationbetweenbodymassindex,metabolicsyndromeandcommonurologicconditions:across-sectionalstudyusingalargemulti-institutionaldatabasefromtheUnitedStates[J].AnnMed,2023,55(1):2197293.DOI:10.1080/07853890.2023.2197293.[40]KaplanSA.Re:centralobesityispredictiveofpersistentstoragelowerurinarytractsymptoms(LUTS)aftersurgeryforbenignprostaticenlargement:resultsofamulticentreprospectivestudy[J].JUrol,2016,195(6):1838-1839.DOI:10.1016/j.juro.2016.03.050.[41]NegiSK,DesaiS,FaujdarG,etal.Thecorrelationbetweenobesityandprostatevolumeinpatientswithbenignprostatichyperplasia:aprospectivecohortstudy[J].Urologia,2024,91(3):512-517.DOI:10.1177/03915603241240645.[42]ChenW,ManS,WangB,etal.Metabolicallyhealthyobesityisassociatedwithincreasedriskoflowerurinarytractsymptomssecondarytobenignprostatichyperplasia:acohortstudyofChineseelderlymales[J].LowUrinTractSymptoms,2022,14(3):170-177.DOI:10.1111/luts.12420.[43]KenB,PhungM,BellR,etal.Correlationbetweenbodymassindexandprostatevolumeinbenignprostatichyperplasiapatientsundergoingholmiumenucleationoftheprostatesurgery[J].BMCUrol,2021,21(1):88.DOI:10.1186/s12894-020-00753-9.[44]CaiT,CeccatoT,BottiS,etal.Impactoflifestyleandthemicrobiomeonmalelowerurinarytractsymptomsduetobenignprostatichyperplasia[J].EurUrolFocus,2025,11(4):557-559.DOI:10.1016/j.euf.2025.04.013.[45]FanG,GuanX,GuanB,etal.UntargetedmetabolomicsrevealsthatdeclinedPEandPCinobesitymaybeassociatedwithprostatehyperplasia[J].PLoSOne,2024,19(4):e0301011.DOI:10.1371/journal.pone.0301011.[46]LiY,WuZ,MaJ,etal.ZincattenuatesprostatehyperplasiaandinflammatoryinjuryinobeseratsbyregulatingzinchomeostasisandinhibitingtheJAK1/STAT3pathway[J].Prostate,2025,85(8):767-776.DOI:10.1002/pros.24883.[47]BauerSR,HarrisonSL,CawthonPM,etal.Longitudinalchangesinadiposityandlowerurinarytractsymptomsamongoldermen[J].JGerontolABiolSciMedSci,2022,77(10):2102-2109.DOI:10.1093/gerona/glab227.[48]ErbayG,CeyhunG.Associationbetweenhyperlipidemiaandprostaticenlargement:acase-controlstudy[J].Urologia,2022,89(1):58-63.DOI:10.1177/03915603211003401.[49]FeldmanHA,LongcopeC,DerbyCA,etal.Agetrendsinthelevelofserumtestosteroneandotherhormonesinmiddle-agedmen:longitudinalresultsfromtheMassachusettsmaleagingstudy[J].JClinEndocrinolMetab,2002,87(2):589-598.DOI:10.1210/jcem.87.2.8201.[50]BartschG,RittmasterRS,KlockerH.Dihydrotestosteroneandtheconceptof5alpha-reductaseinhibitioninhumanbenignprostatichyperplasia[J].EurUrol,2000,37(4):367-380.DOI:10.1159/000020181.[51]LinL,WangW,XiaoK,etal.Geneticallyelevatedbioavailabletestosteronelevelwasassociatedwiththeoccurrenceofbenignprostatichyperplasia[J].JEndocrinolInvest,2023,46(10):2095-2102.DOI:10.1007/s40618-023-02060-0.[52]AzadzoiKM,TarcanT,SirokyMB,etal.Atherosclerosis-inducedchronicischemiacausesbladderfibrosisandnon-complianceintherabbit[J].JUrol,1999,161(5):1626-1635.[53]RahmanNU,PhonsombatS,BochinskiD,etal.Ananimalmodeltostudylowerurinarytractsymptomsanderectiledysfunction:thehyperlipidaemicrat[J].BJUInt,2007,100(3):658-663.DOI:10.1111/j.1464-410X.2007.07069.x.[54]ZhangX,ZengX,DongL,etal.Theeffectsofstatinsonbenignprostatichyperplasiainelderlypatientswithmetabolicsyndrome[J].WorldJUrol,2015,33(12):2071-2077.DOI:10.1007/s00345-015-1550-3.[55]YangX,ZhangQ,JiangG,etal.Theeffectsofstatinsonbenignprostatichyperplasiaandthelowerurinarytractsymptoms:aMeta-analysis[J].Medicine,2019,98(18):e15502.DOI:10.1097/MD.0000000000015502.[56]ShihHJ,TsaiPS,WenYC,etal.Hyperlipidemiapatientswithlong-termstatintreatmentareassociatedwithareducedriskofprogressionofbenignprostaticenlargement[J].AgingMale,2020,23(5):354-361.DOI:10.1080/13685538.2018.1487392.[57]SaklayenMG.Theglobalepidemicofthemetabolicsyndrome