肺癌靶向治疗专家共识

晚期非小细胞肺癌靶向治疗肺癌靶向治疗专家共识第1页序言NSCLC占肺癌85％以上,大部分就诊时已属晚期化疗地位即使没有发生根本动摇,但其疗效已到达一个平台,毒性及不良反应也限制了临床应用靶向治疗因其可靠疗效且毒性和不良反应轻,已成为最受关注和最有前途治疗伎俩之一肺癌靶向治疗专家共识第2页内容提要驱动基因检测EGFR-TKI一线治疗EGFR-TKI维持治疗EGFR-TKI耐药后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第3页驱动基因检测表皮生长因子受体（EGFR)基因突变间变性淋巴瘤激酶（ALK)融合基因R0S-1融合基因肺癌靶向治疗专家共识第4页EGFR基因突变EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI)治疗晚期NSCLC最主要疗效预测因子突变通常发生于外显子18～21，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见对EGFR-TKI治疗敏感突变（EGFR敏感突变)非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%~70%而鳞癌患者仍有约10%EGFR敏感突变率所以，需要提升临床医生常规进行EGFR基因突变检测意识肺癌靶向治疗专家共识第5页EGFR基因突变检测方法DNA直接测序法应用广泛，可检测已知突变和未知突变，但对标本肿瘤细胞含量要求较高，普通要求标本中肿瘤细胞百分比最少不低于30%基于实时荧光定量PCR基础上方法（如ARMS法)较直接测序法愈加敏感，可检测样品中1.0%〜0.1%突变基因，更适适用于肿瘤细胞含量较少小标本检测。ARMS方法操作简单，是当前临床上较惯用方法，但只能检测已知突变，检测费用较高肺癌靶向治疗专家共识第6页间变性淋巴瘤激酶（ALK)融合基因ALK融合基因是新发觉NSCLC驱动基因，ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不一样时存在于同一患者NSCLC患者中ALK融合基因发生率约为5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型腺癌患者中ALK融合基因阳性率高达30%~42%肺癌靶向治疗专家共识第7页ALK融合基因检测当前检测ALK基因方法主要有荧光原位杂交技术（FISH)、基于PCR扩增基础上技术和免疫组织化学法（IHC)FISH当前仍是确定ALK融合基因参考标准方法，但价格昂贵，不适合用于ALK阳性患者筛查实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高IHC简便易行、价格廉价、操作方法成熟。当前与FISH结果吻合率到达98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA同意用于诊疗ALK阳性NSCLC患者肺癌靶向治疗专家共识第8页R0S-1融合基因R0S1是另一个酪氨酸激酶受体基因融合形式，是新近发觉NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中发生率约为1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者中发生率更高，而且常与其它驱动基因无重合。R0S-1融合基因与ALK融合基因临床特征非常相同，目前最惯用检测方法是FISH法。肺癌靶向治疗专家共识第9页驱动基因检测小结NSCLC患者治疗前应尽可能获取标本,进行EGFR基因突变检测EGFR检测推荐采取高敏感度检验方法,如ARMS法对于没有EGFR基因突变患者,提议进行ALK和R0S-1融合基因检测提议有条件单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基因检测肺癌靶向治疗专家共识第10页EGFR-TKI治疗肺癌靶向治疗专家共识第11页EGFR-TKI一线治疗维持治疗二线及后续治疗EGFR-TKI耐药后治疗肺癌靶向治疗专家共识第12页肺癌靶向治疗专家共识第13页EGFR-TKI一线治疗研究RR中位PFSIPASS71%vs47%9.8vs6.4月WJTOG340562%vs32%9.6vs6.6月NEJGSG00273%vs30%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月肺癌靶向治疗专家共识第14页年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟肺腺癌患者,吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，尤其是EGFR突变患者，其PFS显著延长（9.5个月vs.6.3个月，HR=0.48，P＜0.0001)年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变NSCLC患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs.6.3月,HR=0.489，P＜0.0001)和（10.8月vs.5.4月，HR=0.30，P＜0.001)吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第15页EGFR-TKI一线治疗吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效吉非替尼应该只用于EGFR突变NSCLC患者肺癌靶向治疗专家共识第16页EGFR-TKI一线治疗这是一个含有里程碑意义靶向治疗研究,开启了真正意义肺癌个体化治疗之门肺癌靶向治疗专家共识第17页EGFR-TKI一线治疗WJTOG3405研究10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS25.4个月仅含铂两药化疗(n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)对于EGFR突变阳性患者,TKI是否使用会直接影响患者总生存肺癌靶向治疗专家共识第18页PFS研究结果NEJ002研究EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第19页OS研究结果EGFR-TKI一线治疗NEJ002研究肺癌靶向治疗专家共识第20页生物标志物分析结果：1、EGFR类型（19外显子缺失HR=0.13；21外显子突变HR=0.26），

厄洛替尼治疗均可获益；2、19外显子缺失PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），

但无显著差异。3.对c-MET、K-ras、PTEN等标志物检测，未发觉可深入优化治疗策略。首个证实EGFR突变NSCLC患者,厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG)OPTIMAL研究，晚期NSCLCⅢ期前瞻性随机临床研究入组：165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼vs.吉西他滨+卡铂结果：PFS—13.1月vs.4.6月（HR=0.16，P＜0.0001)。EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第21页一线使用厄洛替尼较G/C能够显著延长PFS接收厄洛替尼组患者生活质量较G/C组显著改进OPTIMAL研究EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第22页EGFR-TKI一线治疗OPTIMAL研究亚组分析结果

肺癌靶向治疗专家共识第23页OPTIMAL研究结论1.OPTIMAL证实,厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者PFS优于标准一线化疗2.疗效与年纪,性别,PS评分,疾病分期,肿瘤组织学类型和吸烟情况等无显著相关性3.厄洛替尼组QOL显著好于接收G/C治疗患者4.厄洛替尼是EGFR突变NSCLC患者一线治疗主要方法EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第24页EURTACⅢ期研究中期分析（西班牙)—EGFR突变人群,厄洛替尼vs化疗R.Roselletal:No:7503EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第25页PFSinITTpopulation(updatedanalysis26Jan)OSinITTpopulation(interimanalysis2Aug)厄洛替尼可显著延长EGFR突变人群PFS,但对OS无影响EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第26页EURTAC:OSandPFSAcrossPatientSubgroupsNoPFSbenefitoferlotinibvschemotherapyamongformersmokersRosellR,etal.ASCO.#7503.FavorsErlotinibHRFavorsChemotherapy0.10.20.40.60.81.01.52.04.0All<65yrs≥65yrsMaleFemalePS0PS1PS2CurrentsmokerFormersmokerNeversmokerExon19deletionL858RmutationHR(95%CI)0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.75)0.28(0.16-0.51)0.38(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)n173858847126579224193412011558EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第27页EURTAC研究结论1.EURTAC是第一个比较EGFR-TKI与化疗一线治疗EGFR

突变高加索人群前瞻性研究2.研究结果；厄洛替尼vs标准化疗,显著延长PFS,进展或

死亡风险降低了63%(HR=0.37)3.OS数据当前还不成熟，两组后续交叉治疗百分比较高4.EGFR突变阳性患者,厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第28页EGFR-TKI不良反应较轻，最常见不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等)和腹泻第一代EGFR-TKI不良反应发生率在50%以上，但通常较轻微，3级以上不良反应发生率约为2%~10%，较少见而严重不良反应为间质性肺炎，其发生率约为1%，要尤其加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不妥或不主动，可造成患者死亡第二代EGFR-TKI（阿法替尼)较第一代EGFR-TKI不良反应发生率更高且更为严重EGFR-TKI一线治疗肺癌靶向治疗专家共识第29页EGFR-TKI一线治疗小结对于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者,推荐一线使用EGFR-TKI对于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者,可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期,然后采取厄洛替尼维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第30页晚期NSCLC靶向维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第31页NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第32页一线化疗后“等候”（随机III期临床研究)：50%患者在停顿治疗后2个月内疾病进展¼到1/3患者因为各种原因未能接收二线治疗连续化疗不足

最初2.3个周期化疗效果显著，后续化疗，不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量

晚期肺癌治疗模式NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第33页维持治疗:继续用化疗有效,但血液毒性大靶向药品维持是否可行?NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第34页Efficacyandtolerabilitydatafromarandomized,placebo-controlled,parallel-groupstudyofgefitinibasmaintenancetherapyinpatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC(INFORM)(C-TONG0804)LZhang,SLMa,XQSong,BHHan,YCheng,CHuang,SJYang,XQLiu,YPLiu,MZWang,XWZhangonbehalfoftheINFORMinvestigatorsLZhang,etalASCO.

#7511NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第35页LZhang,etalASCO.

#7511NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第36页LZhang,etalASCO.

#7511NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第37页ITTpopulationGefitinib(n=148)Placebo(n=148)pHR(95%CI)PFSMedian(month)4.82.6<0.00010.42(0.32,0.54)6-month(%)47.315.012-month(%)33.22.9No.events,n(%)124(83.8)144(97.3)OSMedian(month)18.716.90.21090.83(0.61,1.12)6-month(%)82.284.912-month(%)68.866.0No.events,n(%)79(53.4)93(62.5)ORR(%)23.60.7<0.000157.0(7.53,431)DCR(%)71.650.70.00012.66(1.61,4.40)LZhang,etalASCO.

#7511NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第38页GefitinibPlaceboHR(95%CI)EGFRmut+n15150.17(0.07,0.42)MedianPFS(month)16.62.8No.events,n(%)9(60)15(100)EGFRmut-n25240.86(0.48,1.51)MedianPFS(month)2.71.5No.events,n(%)25(100)24(100)EGFRmutunknownn1081090.40(0.29,0.54)MedianPFS(month)6.02.7No.events,n(%)90（83.3）105（96.3）LZhang,etalASCO.

#7511NSCLC维持治疗肺癌靶向治疗专家共识第39页靶向药品吉非替尼维持治疗能显著延长肺癌病人疾病缓解期维持治疗，肿瘤连续缩小、生活质量改进基因突变者获益愈加显著对于一线化疗取得疾病控制（PR/CR/SD)晚期NSCLC患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗LZhang,etalASCO.

#7511NSCLC维持治疗小结肺癌靶向治疗专家共识第40页EGFR-TKI耐药后治疗策略肺癌靶向治疗专家共识第41页EGFR-TKI耐药问题即使吉非替尼等以表皮生长因子受体为作用靶点酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对晚期肺癌有很好疗效，但使用7-9月后不可防止地出现耐药，成为限制该类药品疗效提升瓶颈EGFR-TKI原发性、取得性耐药机制

继发性耐药：接收EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改进等)而后又恶化。将发生于全部EGFR基因敏感突