结节性硬化症：从基因突变到多系统错构瘤

结节性硬化症：从基因突变到多系统错构瘤罕见病·多系统受累·常染色体显性遗传医学遗传学专题2026年9月课程导览01疾病总览认识TSC的基本面貌与流行病学02病因机制从TSC1/TSC2基因到mTOR通路03临床表现多系统错构瘤的典型信号04诊断标准2012年国际共识诊断框架05治疗策略mTOR抑制剂与对症治疗06研究前沿精准治疗与基因治疗展望疾病总览一种被忽视的多系统罕见病从基因突变出发，认识TSC的全貌从基因突变出发，认识TSC的全貌01多系统受累的罕见遗传病基因突变、全身受累、良性为主、危害巨大——四个关键词概括疾病全貌疾病本质常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，又称Bourneville病，核心特征为多器官良性错构瘤形成经典三联征：面部血管纤维瘤、癫痫发作、智能减退，三者可组合出现，亦可有患者仅表现其一流行病学1/6000～1/10000发病率·活婴约100万全球患者数约2∶1男女比罕见病定位2018年列入中国第一批罕见病目录每年5月15日为国际结节性硬化症关爱日病因机制生长刹车失灵TSC1/TSC2突变如何驱动错构瘤形成TSC1/TSC2突变如何驱动错构瘤形成02TSC1与TSC2失活致mTOR失控从抑癌基因定位出发，沿因果链条阐明错构瘤形成的分子根源TSC1抑癌基因定位染色体定位9q34编码蛋白错构瘤蛋白

(hamartin)TSC2抑癌基因定位染色体定位16p13.3编码蛋白结节蛋白

(tuberin)遗传模式散发性新发突变占

2/3家族遗传占

1/3致病变异中TSC2占

2/31复合物形成hamartin与tuberin正常形成复合物，抑制

mTOR

通路活性2复合物失活基因突变致复合物失活，mTOR信号过度激活3细胞增殖失控在脑、皮肤、肾、心、肺等处形成

错构瘤基因型-表型关联：TSC2突变患者病情通常比TSC1突变更重，临床外显率接近

100%临床表现从头到脚多系统受累皮肤、神经、肾脏、心脏、肺的典型信号皮肤、神经、肾脏、心脏、肺的典型信号03皮肤损害发生率一览皮肤损害是TSC最早期、最容易看见的信号早期识别要点皮肤损害是TSC最早期、最易看见的信号，常为家长最先发现的异常。面部血管纤维瘤呈蝶形分布于鼻唇沟，3～6岁后逐渐显现，是TSC最具标志性的外观特征。色素脱失斑又称“树叶斑”，在新生儿、婴儿期即已出现，常被误认为普通胎记。早期信号标志性外观皮肤损害发生率对比癫痫与智能减退最突出癫痫发作发生率约70%～95%

常自婴儿痉挛症开始，多为难治性癫痫反复发作直接损伤大脑

导致智力下降、注意缺陷、行为冲动智能减退发生率约50%～70%

智能障碍者几乎均有癫痫发作临床表现颅内四种典型病理改变皮质结节、脑白质放射状移行线、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）SEGA若阻塞脑脊液通路

可致脑积水、头痛、呕吐，属于急症，需及时手术病理特征多器官受累发生率对比除脑外，肾脏与心脏是最关键的受累器官主要受累器官表现肾脏：血管平滑肌脂肪瘤（AML）最常见，可致无痛性血尿、蛋白尿、高血压，是TSC第二大死因。心脏：横纹肌瘤多在新生儿期最大，随年龄增长缩小甚至消失，是婴儿期最重要死因。肺脏：淋巴管肌瘤病（LAM）几乎仅见于育龄女性，可致气短、自发性气胸。眼部：视网膜错构瘤呈虫卵样钙化结节，通常不影响视力。诊断标准主要特征与次要特征基因诊断与临床诊断的双轨框架基因诊断与临床诊断的双轨框架04基因诊断可独立确诊发现TSC1或TSC2致病性突变即可独立确诊，基因阴性不能排除诊断基因诊断确诊检出

TSC1或TSC2

基因

致病性突变（无义突变、大片段缺失或功能验证的错义突变）即可独立确诊TSC10%～25%患者常规基因检测未能检出突变，不能据此排除诊断临床诊断层次（2012年国际共识）确诊具备

2项主要特征，或

1项主要特征+≥2项次要特征疑诊具备

1项主要特征，或

≥2项次要特征特殊规则仅肺LAM与肾AML同时存在时，需合并其他特征方可确诊11项主要临床特征序号主要特征诊断要点1色素脱失斑≥3

个，直径≥5mm2面部血管纤维瘤≥3

个，或头部纤维斑块3指（趾）甲纤维瘤≥2

个4鲨鱼皮斑躯干下部多发5多发性视网膜错构瘤眼底检查可见6皮质发育不良皮质结节及白质放射状移行线7室管膜下结节影像学可见8室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）可致脑积水9心脏横纹肌瘤婴幼儿期多见10肺淋巴管平滑肌瘤病育龄女性高发11肾血管平滑肌脂肪瘤≥2

个次要特征6项斑驳样皮肤损害牙釉质点状凹陷（>3

个）口内纤维瘤（≥2

个）视网膜色素脱失斑多发性肾囊肿非肾错构瘤治疗策略从对症到靶向mTOR抑制剂开启TSC治疗新纪元mTOR抑制剂开启TSC治疗新纪元05mTOR抑制剂改变治疗格局依维莫司与西罗莫司均为TSC相关病变的有效治疗药物，依维莫司为当前一线选择。第二代：依维莫司（飞尼妥）与FKBP12结合后特异性抑制

mTORC1，阻断细胞增殖、诱导G1期停滞起始剂量

3mg/日，目标剂量

9～15mg/日2025年临床共识中已成为TSC相关LAM和AML的标准化一线选择第一代：西罗莫司（雷帕霉素）自低剂量开始逐步调整至目标血药浓度适应症覆盖：有效治疗SEGA、肾AML、肺LAM、面部血管纤维瘤、TSC相关癫痫及神经精神障碍对症治疗贯穿全程抗癫痫治疗3项婴儿痉挛首选

氨己烯酸对TSC相关婴儿痉挛效果显著部分性发作可选卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠、托吡酯、左乙拉西坦等约

2/3

以上患儿为药物难治性可考虑生酮饮食、迷走神经刺激术或癫痫外科手术手术治疗2项引起脑积水的

SEGA需及时手术切除脑电图有恒定单个局限痫样放电者可手术切除皮层或皮下结节皮肤治疗2项面部血管纤维瘤药物效果不佳时可配合

激光治疗各受累系统需多专科定期随访监测神经科、肾科、呼吸科等研究前沿从机制到治愈的探索B7-H3新靶点与基因治疗的前景B7-H3新靶点与基因治疗的前景06B7-H3成为肾肿瘤新靶点从

mTORC1

到

B7-H3，TSC肾肿瘤的分子图景正在被重新描绘研究成果01动物模型建立

Tsc2条件性敲除小鼠模型，形成的肾肿瘤与人类嫌色细胞肾细胞癌（ChRCC）高度相似02关键发现免疫检查点分子

B7-H3（CD276）在肿瘤中显著高表达，敲除B7-H3可显著延缓肿瘤形成、改善肾功能03机制环路转录因子

NRF1

驱动

B7-H3

转录，B7-H3反过来促进NRF1表达，形成正反馈，协同增强

mTORC1

信号及氨基酸代谢重编程基因编辑开启根治希望基因治疗AAV载体可将正常TSC1/TSC2基因导入患者细胞，纠正基因缺陷CRISPR-Cas基因编辑可靶向修复TSC1/TSC2突变，有望实现根治免疫治疗PD-1抑制剂可阻断免疫检查点，增强T细胞抗肿瘤