晚期肝细胞癌免疫联合转化序贯外科治疗专家共识（2026版）

晚期肝细胞癌免疫联合转化序贯外科治疗专家共识（2026版）【摘要】肝细胞癌患者在初诊时多已处于晚期阶段，缺乏有效的根治性治疗手段，整体预后较差。近年来，基于免疫检查点抑制剂的联合治疗方案在提高疾病客观缓解率、延长患者生存期方面表现出临床优势。经规范化转化治疗后，部分初始不可切除的晚期肝细胞癌患者可序贯接受根治性肝切除或肝移植治疗，最终获得稳定的长期生存获益。为了进一步规范晚期肝细胞癌免疫联合转化治疗序贯外科治疗的全流程管理，相关学术组织结合《晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识（2024版）》发布以来的最新循证证据与国内临床实践经验，组织多领域专家对共识内容进行了修订与更新，以期指导临床医师制订合理诊疗决策，最大化提升患者治疗获益，推动我国肝细胞癌综合诊疗水平持续提升。【关键词】癌，肝细胞；免疫治疗；分子靶向治疗；肝切除术；转化治疗肝癌是一种发病率高、致死率高的恶性肿瘤。2024年中国肝癌新发病例约35.41万例，死亡病例约30.38万例［1］。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要病理学类型（占80%~90%）［23］。HCC起病隐匿，超过半数患者初诊时已为晚期［4］。本共识所定义的晚期HCC参照《原发性肝癌诊疗指南（2026年版）》与巴塞罗那肝癌临床分期（Barcelonacliniclivercancerstaging，BCLC），指影像学检查显示存在血管癌栓或肝外转移的HCC，对应中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅲa、Ⅲb期或BCLCC期。初次确诊为肝癌的患者中，仅不足30%具有根治性手术适应证，晚期HCC患者通常无根治性治疗指征，整体预后较差［5］。对于晚期HCC，现行指南普遍推荐非手术治疗，而不推荐以治愈为目的根治性手术。根据指南推荐意见，对于CNLCⅢa期肝癌，应以经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）或联合系统抗肿瘤治疗为首选，仅极少数病例经多学科团队讨论后考虑手术切除。对于伴有肝外转移的CNLCⅢb期HCC患者，则推荐首选系统抗肿瘤治疗或局部治疗［2］。随着HCC系统治疗的快速发展，尤其是以免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）为代表的免疫联合方案（免疫联合靶向治疗、靶免联合联合局部治疗、免疫联合免疫治疗）疗效突出，多个指南和共识将以免疫治疗为基础的联合方案作为晚期HCC一线治疗的优先推荐［2，58］。系统治疗格局的改变在带来生存获益的同时，也为晚期HCC患者的降期转化及序贯外科手术提供了可能［911］。近年来，鉴于大量中晚期HCC转化治疗的二期临床试验及回顾性队列研究数据相继发表，2025年欧洲肝脏研究学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）指南、《BCLC预后预测与治疗推荐指南（2026年版）》及《原发性肝癌诊疗指南（2026年版）》均明确指出，对于系统抗肿瘤治疗达到主要缓解或成功降期的患者，可接受外科治疗作为后续补充治疗手段［2，5，7］。自《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》和《晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识（2024版）》发布以来，国内已有多个肝癌转化治疗相关共识更新陆续发布［8，1215］。为进一步推广免疫联合转化序贯外科治疗的理念，优化临床实践，提高肝癌患者的远期生存并推动学科发展，中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、北京医学会外科学分会肝脏学组、中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会组织国内相关领域专家，系统收集最新研究数据，深入分析相关临床效果，围绕共识要点的修改与补充展开充分讨论，最终形成本共识。目标人群本共识的目标人群为晚期HCC确诊患者，使用人群包括各级医疗机构中从事HCC诊治相关工作的临床医师、护理人员、技术人员及相关教学、科研工作等人员。共识制订方法与检索策略本共识参照RIGHT清单进行制订和报告。共识专家组由肝胆外科、肿瘤内科、介入治疗科、放疗科、影像科、肝移植科、病理科及循证医学/方法学等相关领域专家组成，并根据工作内容分为指导组、执笔组、共识讨论专家组和秘书组。指导组负责确定共识总体框架和重要临床问题；执笔组负责文献检索、文献质量和证据等级评价、证据整理及初稿撰写；共识讨论专家组负责推荐意见讨论、修改和最终表决；秘书组负责共识制订过程中的组织协调与文献管理。临床问题主要基于《晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识（2024版）》实施以来的新证据、临床实践中的争议及亟待解决的问题提出，经专家组讨论、归纳和多轮修改后确定，重点涉及转化治疗适宜人群、治疗方案选择、疗效与可切除性评估、围手术期管理、序贯肝切除或肝移植以及术后治疗等内容。执笔组系统检索了PubMed、WebofScience、中国知网及万方数据知识服务平台，检索时限为各数据库建库至2026年7月10日，并补充检索了近年来美国临床肿瘤学会与欧洲肿瘤内科学会等国际学术会议的论文摘要。检索采用主题词与自由词相结合的策略，并根据不同数据库的检索规则进行调整，语种限定为中文和英文。英文检索词主要包括hepatocellularcarcinoma、livercancer、advancedhepatocellularcarcinoma、unresectablehepatocellularcarcinoma、conversiontherapy、downstagingtherapy、conversionsurgery、hepatectomy、moleculartargetedtherapy、tyrosinekinaseinhibitor、immunecheckpointinhibitor、immunotherapy、systemictherapy、transarterialchemoembolization、hepaticarterialinfusionchemotherapy、transarterialradioembolization、localtherapy、radiotherapy、stereotacticbodyradiotherapy等，中文检索词主要包括肝细胞癌、晚期肝细胞癌、不可切除肝细胞癌、转化治疗、降期治疗、转化切除、肝切除、分子靶向治疗、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、免疫治疗、系统治疗、经动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗、选择性内放射治疗、局部治疗及放射治疗等。优先纳入临床实践指南、系统评价和荟萃分析、随机对照研究及高质量前瞻性研究，并结合具有代表性的真实世界研究和回顾性研究；对于尚未正式发表但可能影响临床实践的重要研究，酌情纳入高质量国际会议摘要，并在证据评价时充分考虑其局限性。推荐意见说明推荐意见在综合证据质量、获益与风险、临床可行性、患者适用性及我国临床实践现状的基础上形成。通过线上、书面及线下征求意见的形式，对共识意见及其支持证据进行充分讨论，并基于反馈意见进行更新，并组织专家讨论会进行定稿投票表决。每个共识意见以到会专家85%及以上的同意率达成。共识采用《牛津循证医学中心分级2011版》进行证据分级（证据等级：1~5），推荐意见分为强推荐（推荐A）、中等程度推荐（推荐B）和弱推荐（推荐C）［2］。共识正文一、转化治疗的历史沿革20世纪80年代，以汤钊猷院士和吴孟超院士为代表的中国学者开展了不可切除HCC经局部治疗降低肿瘤负荷或降期后二期肝切除的临床探索，提出当肿瘤缩小至可切除时应把握时机施行根治性切除［1617］。1997年有研究报道，TACE介导的肿瘤降期或完全坏死（发生率62%）可改善肝切除和肝移植术后患者的无病生存。TACE可使10%的初始不可切除HCC患者获得手术切除机会，肿瘤最大径>3cm者经TACE降期后实施肝移植，5年无病生存率为71%~87%，与病变局限者相当［18］。1996年Bismuth等［19］报告了330例因肿瘤位置不佳、体积巨大、多发性或合并肝外病变等初始不可切除的结直肠癌肝转移患者资料，在以奥沙利铂为基础的系统化疗后，53例（16%）成功降期且肝转移灶被根治性切除，5年总体生存（overallsurvival，OS）率达40%，开创了系统药物转化治疗后序贯手术切除的治疗模式探索。这一时期的转化实践主要依赖单中心经验，虽未形成系统化、标准化方案，但明确建立了“不可切除降低肿瘤负荷/降期根治性治疗”的核心框架，为后续肝癌规范化转化治疗策略的发展奠定了方向。二、晚期HCC治疗现状和转化治疗的必要性对于初始不可切除的HCC患者而言，系统药物治疗和TACE、HAIC、选择性内放射治疗（selectiveinternalradiationtherapy，SIRT）［如钇90（90Y）］、体部立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）、消融治疗等局部治疗手段及其联合应用，是该类患者长期以来的主要治疗方案［2］。既往研究报道，对晚期HCC患者直接施行肝切除，中位无复发生存（recurrencefreesurvival，RFS）时间通常不足1年，中位OS时间为5~20个月，5年OS率不足25%［2023］。肿瘤分期较晚、血管侵犯及肝外转移是HCC术后早期复发和长期预后不良的重要危险因素［21，2425］。EASL2025指南和美国临床肿瘤学会系统治疗指南均指出，晚期或不可切除HCC的系统治疗格局已由单纯的靶向药物治疗转向以ICI为基础的联合治疗模式［5，26］。目前，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，以及度伐利尤单抗联合替西木单抗（STRIDE）等方案，均在晚期或不可切除HCC的一线治疗中显示出明确的生存获益，并成为系统治疗及转化治疗研究的重要基础［2731］。在ICI联合抗血管生成靶向药物（antiangiogenictargeteddrug，AATD）疗效研究方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼能改善不可切除HCC患者的OS和无进展生存（progressionfreesurvival，PFS），中位OS时间为19.2个月，中位PFS时间为6.9个月，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为30%；在中国患者亚组分析中，中位OS时间为24.0个月，中位PFS时间为5.7个月［3234］。ORIENT32研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物IBI305较索拉非尼可延长中国HBV相关不可切除HCC患者的OS和PFS；联合治疗组中位PFS时间为4.6个月，优于索拉非尼组的2.8个月，首次中期分析时联合治疗组中位OS时间未达到，索拉非尼组为10.4个月，根据实体瘤临床疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST）1.1评估ORR为20.5%［28］。CARES310研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼较索拉非尼能延长不可切除HCC患者的OS，中位OS时间分别为23.8、15.2个月，中位PFS时间分别为5.6、3.7个月［2930］。不可切除HCC的临床研究亚组分析结果显示，ICI联合AATD治疗中国人群的OS优于其他地区人群［2628］。关于双免疫联合方案治疗晚期HCC的探索亦取得重要进展。HIMALAYA研究确立了STRIDE方案在不可切除HCC一线治疗中的地位，度伐利尤单抗联合替西木单抗较索拉非尼能延长患者的中位OS时间（16.4个月），ORR为20.1%［35］；其长期随访结果显示，STRIDE方案组5年OS率为19.6%，高于索拉非尼组的9.4%［31］。此外，CheckMate9DW研究结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗不可切除HCC较仑伐替尼或索拉非尼能延长患者的中位OS时间（23.7个月），ORR为36%，完全缓解率为7%。拓展了晚期HCC一线免疫联合治疗的选择［36］。总体而言，晚期或不可切除HCC的一线治疗已进入以ICI为核心的联合治疗时代［2，6］。ICI联合AATD方案具有较高的ORR和较强的降低肿瘤负荷潜力，因此常被用于转化治疗探索；双免疫联合方案则具有长期生存获益和出血风险低的优势。临床选择时应综合考虑肝功能储备、门静脉高压和食管胃底静脉曲张风险、自身免疫性疾病、血管侵犯、肿瘤负荷、潜在转化切除需求以及药物可及性等因素，进行个体化决策。鉴于晚期HCC免疫靶向治疗的快速发展，局部治疗不再只是姑息性局部控制手段，而被重新定位为与免疫治疗、抗血管生成治疗协同的局部免疫调节方式。其理论基础是：局部治疗可诱导肿瘤抗原释放、免疫原性细胞死亡、T细胞浸润增加，同时降低肝内肿瘤负荷；而ICI可放大这种抗肿瘤免疫反应，抗血管生成抗体或靶向药物则可能改善免疫微环境和肿瘤血管异常［37］。局部治疗联合系统抗肿瘤治疗方案已成为中晚期HCC治疗的一线推荐［2］。LEAP012［38］、CARES336［39］和TALENTACE［40］等三期临床试验结果提示，免疫靶向联合TACE可延长不可切除HCC患者的PFS，ORR亦有提升，但长期生存获益仍有待随访明确。EMERALD1研究纳入616例不可切除HCC患者，随机分为度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗及TACE组（n=204）、度伐利尤单抗联合TACE组（n=207）和TACE单独治疗组（n=205），三联组较TACE单独治疗组能够改善PFS（P=0.032）［41］；长期随访结果显示，与TACE单独治疗组相比，无论是三联组还是二联组，中位OS的差异均无统计学意义（HR=1.10、0.93，P值均>0.05），且各预设亚组分析结果与总体一致，联合治疗并未改善患者长期生存［42］。EMERALD3研究将不可切除HCC患者随机分至STRIDE联合仑伐替尼联合TACE组、STRIDE联合TACE组和单纯TACE组，三联组和二联组较单纯TACE组的PFS时间显著延长（HR=0.70、0.71），24个月OS率分别为66.9%和68.0%，但三联组的OS获益不明显［43］。多模式联合或治疗强度简单叠加并不等同于患者长期生存获益的增加，且各治疗成分的真实贡献仍难以准确归因。多项二期临床研究及真实世界回顾性研究对以TACE或HAIC为代表的局部治疗联合免疫靶向治疗方案进行了探索，依据RECIST1.1评估ORR为40%~68%，依据改良实体瘤临床疗效评价标准（modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumor，mRECIST）评估ORR为54%~83%，中位PFS时间为8~16个月，中位OS时间为16~24个月［4452］。不同研究在患者肿瘤分期、血管侵犯、肝外转移、治疗组合及疗效评价标准方面存在明显异质性，相关数据不宜直接横向比较。一项前瞻性队列研究纳入63例局部晚期不可切除HCC患者，予以SBRT联合免疫治疗，其中49例于治疗前接受TACE治疗，46.0%的患者达到完全缓解，3年OS率为75.5%，3年局部控制率为90.5%［53］，提示部分不可切除HCC可能通过局部联合免疫治疗实现肿瘤的长期控制，甚至进入观察等待阶段或具备转化治疗的可能性。HELIORT/NRGGI012三期临床研究正在评估免疫治疗联合SBRT能否改善伴大血管侵犯的晚期HCC患者的OS，该研究结果有望明确SBRT在晚期HCC免疫治疗时代的地位［54］。另外，90Y通过肝内选择性放射治疗降低肿瘤负荷，并可能诱导免疫原性细胞死亡，已有多项二期研究及真实世界研究提示其与ICI联合应用具有可接受的安全性和初步疗效［5560］。总体而言，SBRT或SIRT联合免疫靶向治疗为不可切除或晚期HCC提供了新的转化治疗和长期控制路径，但目前仍需更高级别随机对照研究明确其最佳适应证、治疗时序、剂量模式及生物学标志物。以ICI为基础的免疫联合治疗，凭借高级别循证医学证据，已重塑了晚期HCC的治疗格局。然而，耐药和肿瘤进展仍是不可回避的临床挑战。晚期HCC总体预后不良的根本原因在于，无论是单一的非手术局部治疗或系统治疗，抑或两者联用，本质上均非根治性手段，肿瘤学获益存在固有局限。HCC转化治疗指通过系统治疗、局部治疗或二者联合的多维度、多模式干预，使初始不可切除的晚期肿瘤转变为可切除状态，为患者创造序贯根治性手术的机会，以期清除病灶、降低复发风险并延长生存。随着综合治疗方式的不断进步，以免疫联合治疗为基础的转化序贯外科根治性治疗方案在一定程度上突破了晚期肝癌的疗效瓶颈，并可提高5年OS率［10，61］。因此，应以提高患者生存获益为核心目标，以现有肿瘤学进展与临床证据为导向，推荐对晚期HCC实施基于ICI的免疫联合治疗为主的多模式转化序贯外科治疗策略。需要指出的是，转化治疗与现行晚期HCC一线治疗方案并不矛盾：转化治疗仅是整体治疗路径中的起始环节，若转化成功，患者将获得根治性手术机会，进而实现更优的生存获益；即便未能成功转化，患者所接受的系统或局部治疗亦符合HCC的标准化治疗策略。共识1：晚期HCC转化治疗主要包括两个含义：（1）向外科可根治性切除的转化，以获得长期无瘤无药物生存；（2）向提高肿瘤学获益的转化（证据等级2，推荐A）。共识2：基于ICI的免疫联合为主的转化治疗与现行系统治疗、局部治疗并不矛盾，即使患者最终未实现成功转化，其全程仍接受了符合指南规范的标准抗肿瘤治疗。因此，免疫联合转化序贯外科模式值得推荐（证据等级1，推荐A）。三、晚期HCC转化治疗现状基于提升外科学可切除性和肿瘤学获益等考量，结合HCC系统治疗现状，晚期HCC是应用转化治疗的重点人群。转化治疗不仅旨在降低肿瘤负荷、增加肝脏储备功能，更重要的是改善肿瘤生物学行为，使患者获得R0切除机会，从而实现长期生存获益。一项荟萃分析纳入4042例初始不可切除HCC患者，研究结果显示，免疫联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）及局部治疗的总体转化切除率为33%（95%CI：25%~41%），其中仑伐替尼联合PD1抑制剂及局部治疗的转化切除率达35%，总体ORR为70%。成功转化切除患者的OS和RFS均优于未接受手术的患者，但相关证据主要来源于单臂和回顾性队列研究，存在选择偏倚［62］。除肝切除外，肝移植亦是部分转化成功患者的重要根治性治疗方式。传统局部治疗降期后进行肝移植的经验相对成熟。对于局部晚期但无明显肝外转移的HCC，采用TACE、SIRT、消融、SBRT等降期治疗后，若能够稳定降至米兰标准或扩展标准内，并经过一定观察期，与非移植治疗相比，肝移植可改善肿瘤无事件生存率和OS率［6365］。但不同中心的扩展标准、降期后等待期和纳入转化降期的标准存在差异。值得注意的是，以PD1/PDL1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂为基础的降期或转化治疗，可能增加移植后急性排斥反应、移植物功能衰竭甚至死亡风险，目前仍处于严格筛选和探索阶段。关于围移植期ICI使用的研究显示，肝移植前使用ICI的患者总体排斥率约17.5%，移植后使用ICI的患者排斥率约22.1%。移植后使用ICI与更高的移植物丢失或功能障碍发生率以及排斥相关病死率有关。移植前ICI洗脱期超过30d或超过1.5个药物半衰期，与较低的移植后排斥风险相关［66］。因此，ILTSILCA共识建议，移植前接受ICI治疗的患者，应至少停药2个半衰期后再移植，以降低移植后排斥风险；对于贝伐珠单抗，则建议至少约60d洗脱期，以降低其对伤口愈合和出血的影响［65］。共识3：对于晚期HCC患者，转化治疗主要适用于CNLCⅢ期或BCLCC期患者，经规范转化治疗后，部分患者可获得根治性肝切除机会；对严格筛选且符合适应证者，可考虑肝移植治疗，以期使患者获得长期生存获益（证据等级2，推荐A）。（一）免疫、靶向单药及局部治疗转化治疗在初始不可切除或晚期HCC中，单药系统治疗的降低肿瘤负荷能力总体有限。三期临床研究结果显示，ICI单药一线治疗的ORR为15%~20%，而TKI单药治疗依据RECIST1.1评估的ORR为5%~24%，其中仑伐替尼虽较索拉非尼具有更高的肿瘤缓解率，但总体降低肿瘤负荷程度仍无法满足根治性切除的要求［35，62，6769］。多项真实世界研究进一步证实，能够通过单纯TKI治疗成功实现转化切除的HCC患者不足10%［62］。无论ICI还是TKI单药治疗，均难以获得足够的肿瘤降期和病理学缓解，其在转化治疗中的应用受到一定限制，这也是以免疫为基础的联合治疗策略迅速发展的重要原因。局部治疗是晚期HCC转化治疗的重要组成部分，主要包括TACE、HAIC、SIRT、SBRT、消融治疗等。与免疫或靶向单药相比，局部治疗对肝内病灶的控制更直接，ORR更高，尤其适合以肝内病灶为主、无广泛肝外转移、肝功能较好的患者［70］。有荟萃分析结果显示，初始不可切除HCC患者接受单独TACE治疗的ORR可达44%，转化成功率为10%［71］。有研究报道HAIC的ORR达34.9%，转化手术率为29.7%［72］。对于伴肝脏大血管侵犯的局部晚期HCC，同步放化疗联合HAIC的转化成功率为16.9%~26.5%。其中，经联合方案转化后序贯切除者比直接切除者的中位RFS时间延长（32.0个月比3.0个月，P=0.002），5年RFS率亦明显改善（11.5%比5.6%，P=0.004）［73］。初始不可切除HCC患者接受同步放化疗联合HAIC转化序贯手术治疗后，患者的中位OS时间达23.0个月，5年OS率达49.6%［74］。此外，TACE联合HAIC较单纯TACE将转化率提升至48.8%，且PFS更优，但OS无明显差异［75］。一项回顾性研究入组36例HCC患者，将90Y作为肝移植前桥接或降期方法，ORR达72%，30%的移植肝脏达到完全病理学缓解。23例接受肝移植的患者5年OS率达89%，PFS率为87%［76］。一项荟萃分析结果表明，与传统TACE和药物洗脱微球TACE相比，90YSIRT可使不可切除HCC患者获得更优的局部区域疾病控制和生存获益，且未增加严重不良反应的发生率［77］。总体而言，以TACE、HAIC及SIRT为代表的局部治疗虽较靶向单药表现出更好的转化潜力，但其仅适合特定人群和特定治疗目标，且总体疗效仍不尽如人意，难以满足晚期不可切除HCC转化治疗的临床需求。（二）ICI联合AATD转化治疗随着以免疫治疗为基础的联合治疗方案成为晚期不可切除HCC治疗的优先推荐治疗策略，免疫靶向联合方案已逐渐成为转化治疗的主流研究方向。卢实春教授团队报告了100例合并门静脉癌栓并接受外科治疗的HCC患者资料，其中36例接受免疫联合靶向转化治疗后序贯外科手术，64例直接行外科手术，中位随访27.9个月；经倾向性评分匹配后，转化序贯手术组较直接手术组有明显生存优势：术后2年累积OS率分别为73.3%、38.2%，术后2年RFS率分别为47.9%、16.7%。免疫联合靶向转化序贯手术可使术后复发风险降低76%（HR=0.24，95%CI：0.12~0.47，P<0.001），死亡风险降低77%（HR=0.23，95%CI：0.12~0.64，P=0.003）［25］。该团队另一项二期临床研究入组56例伴大血管癌栓的晚期HCC患者，接受仑伐替尼联合PD1抑制剂治疗，根据mRECIST和RECIST1.1评估，ORR分别为53.6%和44.6%，影像学检查评估转化成功率为55.4%，有21例（37.5%）转化后手术切除；全队列中位PFS为8.9个月，1年PFS率为46.2%，中位OS时间为23.9个月，1年累积OS率为72.8%。多因素Cox回归分析结果显示，成功转化是PFS（HR=0.29，95%CI：0.15~0.57，P<0.001）和OS（HR=0.31，95%CI：0.15~0.66，P=0.002）的保护因素［11］。另外，有单臂扩展二期试验进一步评估了信迪利单抗联合仑伐替尼在不可切除HCC中的转化价值及远期生存获益，120例患者的转化成功率达56%（67/120）；依据mRECIST和RECIST1.1标准，独立影像评估确认的ORR分别为58.3%和45.8%；全队列中位OS时间达36.0个月，5年累积OS率为42.6%；60例转化后接受根治性肝切除术患者的中位RFS时间达40.0个月，5年累积OS率为73.9%；≥3级治疗相关不良事件发生率为31%，安全性可控［61］。该研究数据证实，单纯系统治疗可使部分晚期HCC患者实现肿瘤降期并转化为可切除状态，但仍需要更多随机对照研究予以验证。与HAIC、TACE、SBRT、SIRT等有创局部治疗不同，ICI联合AATD的系统治疗方案给药方式相对便捷，多可在门诊、日间病房甚至居家管理模式下完成，且安全性可控，严重不良反应发生率相对较低，多数不良反应经停药、剂量调整或规范对症处理后可缓解。与此同时，基于较高的ORR，ICI联合AATD方案有望提高晚期HCC的转化成功率，从而使更多患者获得根治性手术机会。共识4：以ICI联合AATD为基础的治疗方案可作为晚期HCC转化治疗的优先推荐。ORR较高的方案通常具有更强的降低肿瘤负荷和转化潜力（证据等级2，推荐A）。共识5：晚期HCC患者接受ICI联合AATD转化治疗需同时满足以下要求：（1）肝功能ChildPugh分级A级；（2）美国东部肿瘤协作组体能状态（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOGPS）评分为0或1分；（3）18~75岁；（4）预期生存时间超过3个月；（5）近6个月无消化道出血史。对于超出上述适用范围的患者，也可根据具体情况循序渐地进行探索性治疗（证据等级2，推荐B）。综合考虑免疫联合治疗起效时间、进展风险、患者依从性等，参考治疗后效果评估的时间间隔，建议每3个治疗周期（治疗开始后的6~8周）评估一次治疗反应。根据患者病情变化，可适当缩短或延长评估间隔。有临床研究报道，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC后，根据mRECIST评估的中位缓解持续时间为2.7个月（范围：1.2~11.8个月），卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后的中位缓解持续时间为1.9个月（范围：1.1~9.2个月）［78］。尽管免疫靶向治疗不可切除HCC患者的中位缓解持续时间在2~3个月，但仍有部分患者需更长时间才能观察到疗效。在临床转化治疗研究与实践中，已观察到用药近一年实现成功转化的案例。宋天强教授团队开展的研究中，转化时间为2~15个月，中位转化时间为4个月［79］。卢实春教授团队开展的二期临床研究中，从开始转化治疗至手术的中位时间间隔为109d（范围：77~219d），多数患者是在靶免联合治疗5个周期内实现成功转化［11，61］。在靶免联合治疗已成为晚期HCC标准一线治疗的背景下，适当延长疗效评估窗口期不会对患者接受规范治疗造成负面影响。因此，对于未达到手术指征的患者，可适当延长评估窗口期，增加其获得根治性手术的机会。共识6：在靶免联合治疗期间，应动态评估患者的治疗反应及病灶可切除性。推荐每3个治疗周期行一次治疗反应评估。根据患者的病情变化，可对疗效评估间隔进行适当调整（证据等级2，推荐A）。（三）ICI联合AATD基础上协同局部治疗的价值有研究报道，ICI联合AATD叠加局部治疗，将初始不可切除HCC转化为可切除的成功率为22%~60%，但长期生存结局仍需延长随访时间予以确认［8082］。一项真实世界研究入组了初始不可切除的HCC患者，对比了经仑伐替尼联合TACE联合PD1抑制剂转化治疗后行手术治疗与可切除HCC直接手术的疗效，转化治疗后手术组的无事件生存时间明显优于直接手术组，且两组OS相当［83］。2026年一项多中心二期临床试验对比了仑伐替尼联合TACE及PD1抑制剂（LENTAP）与单纯TACE在不可切除HCC中的转化价值。LENTAP组挽救性肝切除率显著提升（59.2%比18.3%），ORR达78.9%，中位OS未达到，优于TACE组的23.0个月；中位无事件生存时间（20.0个月比6.5个月）和RFS时间（36.6个月比19.0个月）亦显著延长。虽然3级及以上治疗相关不良事件发生率较高（60.6%比21.1%），但无4级及以上不良事件［84］。另一项研究结果显示，信迪利单抗联合仑伐替尼及TACEHAIC治疗初始不可切除HCC，可获得77.2%（44/57）的转化切除率，ORR为80.7%（46/57），且与历史TACEHAIC队列相比PFS和OS明显改善［48］。免疫、靶向与局部治疗联合策略具有较高的转化潜力和良好的生存获益。此外，有研究纳入318例不可切除HCC，接受仑伐替尼联合PD1/PDL1抑制剂叠加HAIC治疗，其中48.7%为BCLCC期，ORR为34.3%，疾病控制率为78.6%，中位OS时间为21.7个月，中位PFS时间为11.4个月，34.6%的患者成功转化并接受了手术治疗［85］。目前，ICI联合AATD叠加局部治疗已成为不可切除HCC转化治疗的重要探索方向。然而，不同研究在患者基线特征、肿瘤分期、局部治疗方式、系统治疗方案、转化成功定义及可切除性评估标准方面存在明显差异，且目前仍缺乏不同联合治疗模式之间的头对头比较研究。因此，免疫靶向联合局部治疗虽可提高ORR和转化切除率，但其能否稳定转化为远期生存获益，仍需随机对照研究进一步证实。大型研究如EMERALD1和LEAP012也提示，PFS或影像学缓解并不等同于OS获益［38，41］。因此，未来相关转化治疗研究应重点关注能否安全实施根治性切除、R0切除率、病理学缓解程度、术后复发控制和长期生存预后改善情况。除疗效外，安全性、生活质量和药物经济学同样是影响转化治疗方案选择的重要因素。基于临床实践，治疗强度的增加通常伴随治疗相关不良事件风险上升。局部治疗和系统治疗各有其相对禁忌证，如对于合并门静脉主干或左右支主干癌栓的HCC患者，应谨慎使用TACE，以免加重肝脏缺血并诱发肝功能衰竭。同时，局部治疗与系统治疗同步叠加会增加疗效归因难度，不利于判断患者对具体药物的敏感性。因此，转化治疗方案应在多学科团队框架下，根据肿瘤负荷、血管侵犯、肝功能储备、门静脉血流、体能状态、潜在手术窗口、经济负担和患者意愿进行个体化设计。在临床实践中，可考虑采用递进式、按需联合局部治疗的转化策略：对于肝功能良好、肿瘤负荷可控且具备转化潜能的患者，可优先采用免疫靶向治疗作为初始转化方案，以筛选对系统治疗敏感的人群；对治疗后达到影像学缓解或肿瘤标志物明显下降者，可继续原方案并及时评估手术时机。对于靶免联合治疗反应不足但尚未发生疾病进展的患者，可在安全性允许的前提下叠加TACE、HAIC、SBRT或SIRT等局部治疗，以增强局部肿瘤控制、促进抗原释放、改善肿瘤免疫微环境，并提高转化速度和转化成功率。对于治疗过程中出现明确进展、肝功能恶化或无法耐受联合治疗者，则应及时调整治疗目标和方案，避免过度治疗［86］。共识7：基于ICI的免疫联合治疗是转化序贯外科治疗方案的基础，建议在多学科团队指导下，依据患者病情特征、转化潜力及治疗耐受性，采用递进式、按需联合局部治疗的转化策略，以提高转化效率和转化成功率（证据等级2，推荐A）。四、ICI联合AATD转化治疗的关键问题晚期HCC转化序贯外科治疗的各类研究逐渐增多，临床疗效明显提高，尤其是以免疫治疗为基础的联合转化序贯外科治疗，转化效率显著提高，有可能成为晚期肝癌根治性治疗的主流方案。围绕靶免联合转化治疗序贯外科治疗模式，当前仍有一系列临床问题有待明确，如转化治疗后手术指征的确立、疗效评估、手术时机选择、转化治疗后外科手术要点与围手术期管理，以及转化治疗预后评价与随访管理等。（一）基于靶免联合转化治疗后序贯手术的价值与指征对于经转化治疗后达到影像学完全缓解或临床完全缓解的初始不可切除HCC患者，是否序贯外科切除目前尚存争议。有研究结果显示，在此类患者中，观察等待与手术切除患者的3年累积OS率相近（88.1%比87.9%，P=0.890），3年PFS率亦无显著差异（27.8%比40.8%，P=0.340）［87］。另一项纳入144例初始不可切除HCC患者的研究中，经免疫靶向联合TACE治疗后达到切除标准，且疗效评估为部分缓解的患者，接受手术治疗后的OS和PFS优于未接受手术者，但在影像学完全缓解的患者中未观察到手术获益［88］。该结果提示，对于达到影像学完全缓解的患者，非手术观察策略可能具有一定可行性。但该结论仍需谨慎解读，因为影像学或临床完全缓解不等同于病理学完全缓解（pathologiccompleteresponse，pCR），残留活性肿瘤细胞仍可能引起复发［8990］。因此，转化治疗后序贯手术的必要性仍需结合肿瘤生物学行为、治疗反应、肝功能储备、手术风险及患者长期复发风险进行综合判断。目前，越来越多研究支持有效转化治疗后序贯外科手术可改善初始不可切除或局部晚期HCC患者的预后。TALENTOP研究是一项随机、开放标签、多中心三期临床试验，纳入489例伴大血管侵犯且无肝外转移的初治HCC患者，接受3个周期阿替利珠联合贝伐珠单抗治疗后，将部分缓解或疾病稳定且技术上可切除的患者再随机分为手术组（手术切除和术后阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗12个月）和维持治疗组（继续阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗维持治疗），中位随访18.4个月时，手术组中位治疗失败时间为20.4个月，长于维持治疗组的11.8个月（HR=0.60，95%CI：0.39~0.91，P=0.015），OS有获益趋势（HR=0.67），手术并发症可接受［9192］。远期生存数据亦支持有效转化治疗后序贯外科手术策略的根治价值。一项入组100例初始不可切除HCC患者的研究结果显示，接受3~28个周期靶免联合转化治疗后序贯根治性手术切除患者的1、3、5年累积OS率分别为98.0%、83.1%、74.5%，1、2、3年RFS率分别为67.5%、54.8%、49.6%［93］，优于同分期历史队列的5年OS率，且不劣于早期肝癌外科切除队列的5年OS率（60%）［23］。另一项纳入210例HCC患者的研究结果显示，初始不可切除HCC患者经转化治疗获得有效肿瘤应答（完全缓解或部分缓解）后序贯根治性切除，其5年OS率达80.9%，与BCLCA期直接手术患者的78.1%相近［10］。有效转化治疗后序贯外科手术有望将部分初始不可切除HCC患者的长期预后提升至接近早期可切除患者水平。多项真实世界研究结果也支持转化治疗后序贯外科干预。一项纳入405例中晚期HCC患者的多中心真实世界研究比较了成功转化治疗序贯手术与继续局部联合系统治疗的效果，多因素Cox回归分析结果提示，外科手术是OS的保护因素（HR=0.289，95%CI：0.136~0.613，P=0.001），但不是无事件生存的影响因素［94］。另一项研究入组150例CNLCⅢb期HCC患者，靶免联合转化治疗后接受外科治疗的患者较未接受外科治疗的患者OS时间延长，外科手术是生存预后的保护因素（HR=0.195，95%CI：0.061~0.626，P=0.006），但两组患者PFS无明显差异［95］。孙惠川教授团队的研究纳入101例不可切除HCC患者，中位随访21.5个月，多因素Cox回归分析结果显示，转化治疗后接受肝切除是OS的保护因素（HR=0.050，95%CI：0.007~0.365，P=0.003）［96］。在经系统治疗成功实现肿瘤降期转化、且经多学科评估满足肝切除手术安全条件的初始不可切除HCC患者中，序贯根治性肝切除可能为改善其OS提供关键临床获益。外科手术不仅可清除残余肿瘤，还可缩短药物暴露时间，减少相关不良反应、减轻经济负担及降低耐药风险。更重要的是，手术切除标本能够提供更多病理学信息，如病理学缓解程度、残余活性肿瘤比例、微血管侵犯及切缘状态等关键信息，有助于客观评估转化治疗效果和复发风险，为预后评估和制订术后辅助治疗方案提供依据。总之，现有证据支持基于免疫治疗的联合方案实现有效转化后，序贯外科切除可为部分初始不可切除HCC患者带来长期生存获益。共识8：转化治疗后序贯外科手术的必要性主要包括：（1）肿瘤完全切除是患者长期生存获益的重要保证；（2）适时外科干预可在一定程度上缩短ICI和AATD的治疗时间，减少耐药及药物不良反应；（3）通过完整肿瘤的病理学检查结果，可确认转化治疗效果，并指导后续的辅助治疗（证据等级2，推荐A）。共识9：对于CNLCⅢb期HCC患者，经系统转化治疗后，若肝外转移病灶获得良好控制，且经多学科团队综合评估判定肝内原发灶与所有肝外转移灶均具备技术上的完整切除条件，可认定为转化治疗成功，进而实施序贯根治性外科切除（证据等级3，推荐B）。转化治疗过程中出现疾病进展通常不是序贯外科切除的最佳时机。对于经转化治疗后降期至CNLCⅠ期或BCLCA期的患者，行根治性切除还应符合常规肝切除安全性要求，包括：肝功能ChildPugh评分≤7分；充足的剩余肝体积（futureliverremnant，FLR）；吲哚菁绿15min潴留率<10%；术后肝脏血管流入道及流出道结构完整，血流通畅；术后胆道结构完整，引流通畅；ECOGPS评分0~1分；美国麻醉医师协会（AmericanSocietyofAnesthesiologists，ASA）分级≤Ⅲ级［88］。由于多数HCC患者存在慢性肝病或肝硬化背景，加之ICI与AATD可能造成不同程度的肝组织损伤和围手术期风险，在转化治疗后评估手术安全性时，应较常规肝切除适当提高FLR要求。建议非肝硬化患者FLR不低于标准肝体积的35%，肝硬化患者不低于45%，以降低术后肝功能衰竭风险。对于初始因肿瘤累及范围广泛、合并血管侵犯或FLR不足而被判定为技术不可切除的患者，经转化治疗后肿瘤状态转变为技术可切除，并满足上述肝功能和围手术期安全性标准，即使尚未严格降期至CNLCⅠ期或BCLCA期，经多学科团队充分评估后，仍可考虑实施根治性切除。此类患者通常应已获得明确影像学获益但继续原方案治疗的边际获益有限，如根据mRECIST评估达到部分缓解，且在连续两次疗效评估中未能进一步获得影像学改善，提示继续原方案治疗的边际获益有限。若门静脉癌栓、肝静脉癌栓或有限肝外转移病灶可同期完整切除，可考虑行外科手术切除；对于不能完全切除但可通过消融、介入或放疗等局部治疗实现残余病灶控制者，可考虑手术联合局部治疗的综合模式。对于转化治疗后肝功能失代偿、切除后肝功能衰竭风险较高且符合肝移植适应证标准的患者，可经多学科团队充分评估后，将挽救性肝移植作为潜在的治疗选择［97］。需要强调的是，转化治疗后序贯外科治疗的目标应为根治性切除，而非单纯降低肿瘤负荷。完整切除所有可见肿瘤病灶有助于最大限度清除残余存活癌细胞，并能降低肿瘤异质性对后续复发和耐药的影响。相反，减瘤手术难以达到根治目的，且会延误系统治疗或增加围手术期风险，因此，一般不推荐降期作为转化治疗后的常规治疗选择。共识10：晚期HCC经转化治疗后降期和（或）可根治性切除时，推荐接受根治性切除、转化治疗后序贯外科根治性切除需同时满足以下技术条件：肝功能ChildPugh评分≤7分；足够的FLR；吲哚菁绿15min潴留率<10%；术后肝脏血管流入道及流出道结构完整，血流通畅；术后胆道结构完整，引流通畅；ECOGPS评分0~1分；ASA评级≤Ⅲ级（证据等级2，推荐B）。（二）转化治疗反应与相关评估转化治疗反应评估的核心目标不仅是判断肿瘤是否缩小，更重要的是动态识别肿瘤活性、肝功能储备、手术安全性和潜在根治机会。疗效评估应采用多维度、动态化和多学科联合模式。评估内容应包括一般状况、实验室指标、肿瘤标志物、影像学疗效、功能和代谢影像学检查结果、肝脏储备功能。单一影像学指标或单次疗效评估不足以准确反映肿瘤生物学行为和转化治疗获益，应结合连续随访结果综合判断是否进入序贯外科治疗窗口。1.一般状况与常规检查评估：一般状况评估应关注患者临床症状、精神状态、体力状态、食欲、体重变化及治疗相关不良反应，可参照ECOGPS评分进行评估。常规实验室检查评估包括血常规、肝肾功能、凝血四项，并结合ChildPugh分级、白蛋白胆红素评分及吲哚菁绿15min潴留率评估肝脏储备功能。2.影像学评估：影像学检查是评估转化治疗反应的核心手段。应将增强MRI或增强CT作为主要评估方式，用于判断肿瘤大小、强化模式、坏死范围、血管侵犯、肝外转移、FLR及可切除性。常用疗效评价标准包括RECIST1.1、mRECIST、美国放射学会肝脏影像报告和数据系统（liverimagingreportinganddatasystem，LIRADS）（2018版）。RECIST1.1主要依据肿瘤最大径变化判断疗效，后续mRECIST将肿瘤在动脉期的强化程度变化作为评估治疗反应的依据，mRECIST与LIRADS评估HCC治疗反应的依据一致。mRECIST以动脉期强化活性肿瘤成分作为疗效判断依据，更符合HCC治疗后坏死先于缩小的生物学过程。HCC治疗起效后，病灶首先出现动脉期强化减弱、坏死或无强化，随后才可能逐渐缩小甚至消失。有研究结果证实，根据mRECIST判定为治疗有效患者的OS明显优于治疗无效的患者，而采用RECIST1.1评估时，治疗有效患者的OS与治疗无效患者无明显差异［98］。Jung等［99］研究发现，晚期HCC患者接受TACE联合放疗后，mRECIST评估治疗有效组患者的OS优于无效组。因此，在转化治疗场景下，mRECIST较RECIST1.1更能反映活性肿瘤负荷变化和潜在转化治疗获益。LIRADS可作为mRECIST的重要补充，尤其适用于局部治疗后病灶级别的标准化评估。最新版LIRADSCT/MRI治疗反应评估体系明确强调，应根据不同治疗方式选择相应的活性肿瘤判断标准：对于TACE、消融等非放射性治疗，治疗区域内或边缘出现肿块样强化提示肿瘤残存活性，无明确肿块样强化则支持肿瘤无活性判定。对于SIRT、SBRT等放射性能量治疗，随访过程中持续稳定或进行性缩小的强化灶可归为治疗后良性反应，仅新发或进行性增大的肿块样强化更支持肿瘤残留或进展判定。扩散加权成像序列上的弥散受限信号与轻中度T2MI高信号，可作为判断残存肿瘤活性的辅助参考征象［100］。临床评估过程中需注意鉴别放射性肝实质损伤、延迟性坏死及治疗后持续性炎性强化等治疗相关改变，以降低假阳性误判风险。动脉期强化变化是判断HCC治疗应答的重要早期影像学标志。Arizumi等［101］报告，晚期HCC患者接受索拉非尼治疗后，肿瘤出现动脉期强化减弱或完全消失的患者的中位OS优于治疗后强化程度无变化的患者（19.9个月比6.0个月，P<0.001），动脉期强化减弱可作为治疗起效的判断依据。在临床实践中，相比肿瘤体积缩小或完全消失，动脉期强化减弱或完全消失是治疗起效后更早出现的影像学特征，更适合作为晚期HCC转化治疗起效的早期指标。对接受转化治疗的患者，连续影像学评估应重点关注活性强化成分是否持续减少、癌栓是否坏死或退缩、肝外病灶是否稳定或可控，以及FLR是否满足手术要求。当连续两次影像学评估未见进一步获益而肿瘤已达到技术可切除时，应及时由多学科团队评估手术时机，以避免因继续治疗导致肝脏储备功能下降、肿瘤耐药发生，进而错失根治性切除的最佳治疗窗口。MRI在HCC转化治疗的治疗反应评估中具有独特优势，多参数增强MRI具有较高的软组织分辨率，并可结合动态增强、弥散加权成像、表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）及肝胆特异期等信息，识别残余存活肿瘤、评估血管侵犯范围以及鉴别治疗后坏死、出血和纤维化［102103］。在进行扩散加权成像检查时，活性肿瘤病灶中水分子的扩散受到限制，呈现出高弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）信号和较低的ADC值；当治疗起效后，肿瘤细胞发生坏死、细胞密度下降，水分子扩散受限程度减轻，ADC值可相应升高［104105］。Lu等［106］的研究结果显示，HCC患者接受射频消融治疗6个月后，坏死肿瘤病灶的ADC值从治疗前的1.2×10-3mm2/s升至1.5×10-3mm2/s。因此，DWI信号变化和ADC值变化可作为增强影像学评估的补充手段，有助于识别残余活性肿瘤、坏死癌栓及治疗后纤维化或炎症改变。超声造影具有实时、动态、无辐射和可重复性强等优点，可用于评估局部病灶血供和残余活性的补充手段。一项针对67例接受仑伐替尼联合PD1抑制剂治疗的HCC患者、共95个病灶的研究，比较了超声造影与增强MRI检测残余活性肿瘤的效果，两者在活性病灶检出方面具有良好的一致性，提示超声造影有望成为HCC药物治疗后疗效评估的替代或补充影像学手段［107］。特别是对于肾功能受损、不能反复接受增强CT、MRI检查或需密切观察局部血供变化的患者，超声造影具有一定临床应用价值。18F氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像（18Fflurodeoxyglucosepositronemissiontomographyandcomputedtomography，18FFDGPET/CT）可用于评估肝外转移灶、代谢活性变化及潜在病理学缓解情况。HCC的18F氟代脱氧葡萄糖摄取存在异质性，分化程度较差、侵袭性较强的原发灶或肝外转移病灶通常更易表现为较高的示踪剂摄取水平［108］。治疗后肿瘤代谢活性下降可早于形态学缩小，PET/CT在判断残余肿瘤活性、肝外转移控制程度和转化治疗后手术时机选择方面具有潜在价值。坏死病灶表现为代谢摄取不增高或明显下降［109］。有研究分析了20例接受PD1抑制剂联合仑伐替尼治疗的晚期HCC患者资料，肿瘤正常肝脏标准摄取比（tumortonormalliverstandardizeduptakevalueratio，TLR）与病理学治疗反应相关［110］。另一项靶免联合转化治疗28例晚期HCC患者的研究中，代谢参数最大标准化摄取值、TLR在主要病理学缓解（majorpathologicresponse，MPR）组较非MPR组的改变更大，TLR的变化程度对MPR具有很好的预测价值［111］。近年来，影像组学和人工智能模型也逐步被用于HCC转化治疗的效果预测。基于增强CT、MRI或PET/CT构建的临床影像组学模型，可整合肿瘤形态学特征、动态强化模式、纹理异质性参数、血管侵犯状态、肝功能储备指标及血清标志物等多维度信息，对靶免联合治疗后的持续获益、MPR或转化切除可能性进行个体化预测［112117］。尽管该类模型具备良好的探索性应用价值，但由于样本量有限、外部验证体系不完善、不同中心影像扫描协议不统一等方法学层面的局限性，目前尚无法替代临床标准影像学评估与多学科团队的综合判断。共识11：针对晚期HCC转化治疗后的疗效评估，目前更推荐采用mRECIST作为核心评价方法。肝脏增强MRI检查在评估此类患者时具有独特优势：动脉晚期强化完全消失可作为转化治疗后评估肿瘤病灶完全坏死的影像学特征，扩散受限消失可作为辅助判定征象。超声造影可实现实时动态疗效监测，作为MRI疗效评估的有效补充手段。18FFDGPET/CT则是评估肝外转移病灶治疗反应的重要影像学依据（证据等级2，推荐B）。3.肿瘤相关血液标志物评估：除影像学检查外，血液中肿瘤标志物的动态变化也是评估HCC转化治疗反应、判断肿瘤活性的重要参考指标。Shao等［118］的研究结果显示，在ICI单药治疗晚期HCC患者过程中，甲胎蛋白早期应答者（指开始治疗后4周内血清甲胎蛋白水平相对于治疗前下降>20%）的ORR高于早期甲胎蛋白无应答者（73%比14%，P<0.001），且有更长的中位OS时间（28.0个月比11.2个月，P=0.048）和中位PFS时间（15.2个月比2.7个月，P=0.002）。靶免联合治疗后甲胎蛋白降至正常水平与更优的生存相关，治疗后甲胎蛋白>20μg/L的晚期HCC患者，术后复发风险增加［119］。对于接受TKI联合PD1抑制剂治疗的晚期HCC患者，采用mRECIST评估的影像学反应联合甲胎蛋白降至正常范围的标准预测pCR的灵敏度为91.7%、特异度为84.6%、准确率为88.0%［120］。Sun等［121］的研究结果表明，PD1抑制剂初始治疗6周时，异常凝血酶原（proteininducedbyvitaminKabsence/antagonistⅡ，PIVKAⅡ）下降幅度大于50%与甲胎蛋白下降幅度大于50%，均与更高的ORR相关，且不可切除HCC患者对应的PFS和OS更长。在关于纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC患者的研究中，与疾病稳定或进展的患者相比，疗效评估为部分或完全缓解的患者，治疗后中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值明显降低［122］。循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、无细胞DNA等肿瘤相关分子标志物，以及可溶性PDL1等免疫相关指标，均在不同程度上展现出对靶免联合治疗效果的预测潜力。但现阶段这些标志物仍缺乏大样本多中心临床试验的高级别循证证据支撑，其常规临床推广应用的可行性仍有待后续研究进一步明确。共识12：对于治疗前血清甲胎蛋白和（或）PIVKAⅡ升高的患者，治疗过程中甲胎蛋白和（或）PIVKAⅡ持续、显著下降，通常提示转化治疗有效；若其进一步降至正常范围并持续稳定，尤其合并影像学完全缓解时，提示肿瘤可能完全坏死（证据等级2，推荐B）。（三）转化治疗后外科手术要点与围手术期并发症晚期HCC转化治疗后，可通过增强CT或MRI测量肝脏容积，评估FLR及其占标准肝体积的比例。结合数字影像处理和三维重建技术，可进一步显示肿瘤与肝内血管、胆管及重要解剖结构的关系，为肝切除范围规划、手术入路选择及围手术期风险分层评估提供客观依据，辅助外科医师制订个体化精准手术方案［123124］。共识13：转化治疗后，应通过增强CT或MRI及三维重建影像，动态评估FLR，并结合肝脏储备功能、肝硬化程度及全身状况综合判断手术可行性，以指导切除范围和手术方案的制订（证据等级2，推荐A）。转化治疗可导致肿瘤坏死、炎症反应及组织纤维化，使肿瘤与周围血管、胆管及邻近脏器的解剖层次不清。有研究结果显示，转化治疗序贯外科手术较直接手术切除难度更大，可能出现手术时间延长、术中出血及术后并发症风险增加［125］。术前应充分评估肿瘤可切除性、保留侧肝脏血流和胆道完整性、FLR、肝脏储备功能以及治疗相关不良反应，并合理确定免疫和抗血管生成药物的停药时间。晚期HCC转化治疗后序贯外科手术的主要技术特点包括大范围肝切除、保证阴性切缘、保留足够功能性余肝体积、完整清除保留侧肝脏大血管内癌栓、必要时行侧肝脏血管与胆道的重建，以及肝外转移灶的同期切除等，手术方式相对复杂，对技术要求较高，应在具备复杂肝脏外科、血管重建及多学科诊疗经验的中心开展。卢实春教授团队的前瞻性队列研究数据显示，100例接受转化治疗后序贯手术治疗的HCC患者，术前均无未经控制的≥3级药物相关不良事件，且均实现R0切除［126］。一项荟萃分析纳入742例局部联合免疫靶向治疗后接受挽救性手术的晚期HCC患者，ClavienDindo并发症分级系统Ⅲ~Ⅴ级并发症发生率为11%，肝切除术后肝功能衰竭发生率为23%，1年和2年OS率分别为92%和84%［127］。在经严格筛选、充分术前评估并由经验丰富的团队实施手术的前提下，转化治疗后肝切除总体安全可行，但严重并发症和术后肝功能衰竭风险仍不容忽视。共识14：晚期HCC患者经转化治疗后序贯手术治疗是安全可行的，但需行大范围肝切除、血管重建、胆管修复患者的比例增多，手术难度增加，应在具备肝切除成熟经验的中心开展（证据等级3，推荐B）。（四）术后病理学评估术后病理学反应是评估转化治疗应答深度、预测患者长期生存结局的重要指标。有研究结果显示，晚期HCC患者接受系统治疗后达到pCR与更优的RFS相关［96］。然而，与乳腺癌、直肠癌等相比，HCC转化治疗后的病理学反应评价体系尚未完全标准化，尤其是以残留存活肿瘤细胞比例（ratioofviabletumorcell，RVTC）预测生存结局并进行预后分层的最佳临界值仍需进一步明确。卢实春教授团队对转化治疗后序贯外科切除的HCC标本进行病理学评估，明确了病理学反应强度与生存预后的相关性。达到pCR的患者较未达到pCR者具有更优的RFS和OS；在非pCR患者中，RVTC仍可反映残余肿瘤活性及预后差异，最终确定将15%作为RVTC预测非pCR患者预后的最佳临界值［128］。该队列的研究结果进一步证实，转化治疗后的病理学反应强度与患者长期预后密切相关：pCR和病理学部分反应缓解（pathologicpartialresponse，pPR，指原发灶中残留活性肿瘤占比≤50%）人群的OS，与病理学无缓解（指残留活性肿瘤占比>50%或新发病灶形成）人群存在显著差异，而RFS的差异主要体现在pCR和pPR人群与病理学无缓解人群之间。值得注意的是，影像学缓解与病理学缓解并不完全一致：根据mRECIST，影像学完全缓解、部分缓解和疾病稳定病灶中分别有63%、25%和12%达到pCR［61］。因此，影像学疗效评估虽可作为转化治疗反应的重要依据，但不能完全替代切除标本的病理学评估。在一项二期临床研究中，与TACE单药治疗相比，仑伐替尼联合TACE及PD1抑制剂可提高转化治疗序贯手术切除患者的病理学缓解深度。在LENTAP队列中接受手术治疗的患者中，MPR例数多于TACE组（30例比3例，P=0.003），pCR例数亦明显增加（17例比0例，P=0.005）；在BCLCC期患者中，LENTAP组术后病理学检查结果显示，47.6%的门静脉癌栓达到完全坏死，而TACE组接受手术治疗的患者均仍存在残余癌栓［84］。转化治疗后手术切除标本的系统病理学评估具有不可替代的临床价值。病理学评估应重点报告RVTC、MPR或pCR状态、微血管侵犯情况、癌栓活性、卫星结节分布、切缘状态、淋巴结转移情况及背景肝病严重程度等。对于合并门静脉癌栓、肝静脉癌栓或肝外可切除病灶的患者，还应评估不同部位病灶的治疗反应，以全面反映肿瘤异质性和残余肿瘤负荷。准确的病理学评估必须以规范的取材作为前提。由于转化治疗后的肿瘤标本常表现为大面积坏死、纤维化、出血或炎症反应，同时可能有局灶性残余存活肿瘤细胞，因此，外科团队在切除标本后，应尽可能进行解剖定位标记。可利用手术缝线或其他标记方式标注标本上下极、肝段来源、切缘方向、肿瘤与重要血管或胆管的关系，并尽可能标注术前影像学检查提示仍有活性的区域、癌栓位置及可疑残余病灶部位，同时在送检单中详细说明标记含义，供病理科医师取材时参考。对于取出癌栓和淋巴结的患者，取出的癌栓应单独标记并注明上下极或近远端方向，必要时可沿癌栓走行方向剖开肿瘤并标记，以利于评估癌栓坏死程度、RVTC及其与原发灶的连续关系。淋巴结标本应标明编号后送检。对于肉眼可见的卫星结节及癌栓，应该在病理取材过程中全部评估。标本的固定与取材参照相关指南［2，128129］。总之，转化治疗后的病理学反应评价，不仅是对术前治疗效果的终点性评估，也是判断患者复发风险、制订术后辅助治疗和优化后续随访策略的重要依据。未来仍需在前瞻性、多中心队列中统一病理取材和报告标准，进一步验证不同RVTC临界值、MPR定义及癌栓病理反应与长期生存之间的关系。共识15：术后病理学检查结果是靶免联合转化治疗重要的疗效评价及预后分层指标，更深的缓解程度可能提示更优的预后，亦可作为术后辅助治疗方案制订的指导依据。为进一步提升病理学评估结果的准确性与可靠性，临床操作中需严格遵循手术标本取材、标识及送检全流程的规范化管理要求（证据等级2，推荐A）。（五）围手术期药物治疗目前，对于转化治疗后、肝切除术前ICI和AATD的最佳停药时间尚无统一标准［130131］。ICI可能诱发免疫相关性肝炎或加重肝组织炎症反应，从而影响肝脏储备功能；AATD则可能增加术中出血风险，并因抗血管生成作用影响创面修复和切口愈合。转化治疗后的术前停药时间，需结合药物类型、药物半衰期、肝脏储备功能状态、肿瘤潜在进展风险及拟实施手术的复杂程度进行个体化决策。一般而言，TKⅠ类药物，如仑伐替尼、索拉非尼等，半衰期相对较短，可考虑术前停用3~7d；贝伐珠单抗半衰期较长（8~20d），通常建议术前停用至少4周，以降低出血和伤口愈合不良风险。对于ICI，目前尚无确切证据证明停药间隔与肝切除安全性之间存在明确关系，临床实践中可根据联合使用的AATD停药时间、免疫相关不良事件史及肝功能状态进行综合决策。关于HCC的术后辅助治疗，尽管免疫或免疫联合方案近年来取得了一定进展，但标准辅助治疗模式仍未完全确立［132133］。IMbrave050研究结果显示，在接受根治性切除或消融治疗，且具有高危复发因素的HCC患者中，术后行阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗较主动监测可改善患者早期RFS。但后续更新的随访结果显示，该RFS获益未能持续，且OS数据仍不成熟，并不支持阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为所有高危复发HCC患者术后辅助治疗的常规标准方案［134136］。KEYNOTE937研究结果亦显示，帕博利珠单抗辅助治疗较安慰剂未能改善根治性切除或消融治疗后HCC患者的RFS［137］。与此同时，CheckMate9DX、EMERALD2、JUPITER04等三期辅助治疗研究仍在进行中或等待成熟结果。当前HCC术后辅助系统治疗更适合在临床研究或严格筛选的高危复发人群中应用。在中国HCC人群中，部分研究结果提示，PD1抑制剂辅助治疗可能具有潜在临床价值。程树群教授团队探索了信迪利单抗单药作为微血管侵犯HCC患者术后辅助治疗的效果与安全性，发现与定期复查相比，信迪利单抗可延长RFS时间（27.7个月比5.5个月）；但OS获益仍需更长随访确认，治疗组3~4级治疗相关不良事件发生率为12.4%［138］。此外，有前瞻性多中心队列研究结果也提示，术后免疫治疗或免疫联合辅助治疗可延长高危复发HCC患者的RFS时间［139］。对于经靶免联合转化治疗成功并序贯根治性切除的HCC患者，术前个体对治疗方案的敏感性存在显著差异；在临床实践中，常依据术前影像学疗效评估结果、术后病理学反应状态及个体化复发风险分层为核心依据，选择延续原转化治疗方案的部分组分或全部方案作为术后辅助治疗策略［1314］。卢实春教授团队提出了基于转化治疗后切除标本的病理学反应分层，制订辅助治疗策略：若切除标本无残留存活肿瘤细胞，可术后继续原ICI治疗约6个月；若RVTC≤50%，可继续原ICI联合AATD治疗6~12个月；若RVTC>50%，或病理学检查发现影像学未识别的新病灶，则应结合肿瘤病理学特征、分子检测结果及既往治疗反应调整系统治疗方案［61］。该策略强调术后辅助治疗不应简单“一刀切”，而应基于病理学缓解程度和残余肿瘤活性进行风险分层，进而制订个体化辅助治疗方案。一项纳入47例初始不可切除HCC患者的研究结果显示，经靶免联合治疗序贯根治性手术治疗后，接受上述基于病理学反应分层的辅助治疗策略，患者的1、3年累积OS率分别为97.7%、90.7%，1、3年RFS率为91.0%、71.3%，中位RFS时间为40个月；辅助治疗过程中未出现3级及以上不良事件，9例因不良事件停止药物治疗［140］。进一步研究结果提示，晚期HCC患者经成功转化治疗并序贯外科手术后，若采用基于术后病理学反应的分层辅助治疗方案，其术后复发情况与初始接受根治性切除且经模型评估为低复发风险的患