血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者毛霉病临床诊疗专家共识（2026版）

摘要病专业委员会牵头，组织来自全国17家单位的23名血液及感染领域参考了欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究小组教育与研究联盟 《中国毛霉病临床诊疗专家共识(2022)》,结合我国毛霉病发病特病的诊断、治疗及预防等关键领域，系统梳理并提出了12个临床核心问题，经过多轮讨论与反复修订，最终形成了19条推荐意见，旨关键词：毛霉病；血液恶性肿瘤；造血干细胞移植；专家共识毛霉病是由毛霉目真菌引发的罕见且具有侵袭性的真菌感染，起病急骤、进展迅猛，病死率超50%,是血液恶性肿瘤及造血干细胞移transplantation,HM/HSCT)患者感染死亡的重要相关原因1。专家共同商讨制订，参考欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究小组教育与研究联盟(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroupEducationMycology/MycosesStudyGroupEducationandResearchCInfectionsinLeukemia,ECIL)指南共识(2022)》[2-6],参考已经发表的指南和最新循证医学证(一)共识工作组与利益冲突声明包括全国从事血液及感染领域的专家，涵盖17家参与单位。指南制订过程严格遵循世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)(二)指南适用人群房(intensivecareunit,ICU)相关专业人员使用，目标人群为(三)共识制订流程和临床问题确定本共识包括23名来自全国各单位的专家，采用德尔菲法以问卷形式征询专家意见，通过3次线下或线上会议，讨论共识的框架和难点，最终形成本共识覆盖的12个临床问题。针对这些问题进行反复讨论后生成19个推荐意见，经主要执笔者修改后的最终稿件由专家分论证。对于证据级别为专家意见的条目，其采纳需获得超过80%的本共识纳入文献的检索平台包括MEDLINE(PubMed)、WebofScience、万方知识数据服务平台和中国知网数据库。超过50%为近5年(2021年1月至2026年3月)发表的文献。检索的英文关键词包括“mucormycosis”“hematologicalstemcelltransplantation(HSCT)”“invasivefungaldisease (IFD)/invasivefungalinfection(IFI)”“riskfactors”(五)证据评价与分级共识的执笔者按照推荐意见分级的评估、制定及评ofrecommendationsassessment,developmentGRADE)流程制订，给出推荐强度和证据等级(表1)。证据质量荐意见分为“强推荐、弱推荐”2个级别，分别用1和2表示。表1血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者毛霉病诊治建议的推荐强度及证据等级说明A非常确信真实的效应值接近效应估计值B有研究缺陷的RCT;低质量的系统评价/荟萃分析；高质C对效应估计值的确信程度有限：真实值可能与估非随机对照病例研究；其他观察性研究D对效应估计值的确信程度有限：真实值可能与估强擦荐(1)弱推荐(2)支持或反对某项干预措施的弱推荐，利弊不确定毛霉病的流行病学数据尚不充分，但现有证据显示，近十年来我国血液恶性肿瘤患者中毛霉病的发病率呈上升态势。2024年中国异基因造血干细胞移植后侵袭性真菌病流行病学调查研究(CEASAR2.0)1.发病率：恶性血液病患者总体毛霉病发病率为0.1%~1.0%,其率可达2.00%~4.29%[8-103;HSCT患者发病率为0.40%~1.19%,移酶抑制剂治疗者，发病率可达5%以上[10-13。毛霉病约占所有血液病患者侵袭性真菌病(invasivefungaldisease,IFD)的2.致病菌种：国内血液病患者毛霉感染以根霉属(占50%~60%)为主，其次为毛霉属(15%~20%)、根毛霉属(5%~10%)、小克银汉3.感染部位：血液病患者以肺型(41%~80%)最常见，其次为鼻-眶-脑型(17.4%~21%)和皮肤型(17.7%~21%)[20-22];播散型(累及≥2个器官)占8.7%~16.0%,多见于HSCT后免疫抑制极重度(如合并严重GVHD、使用抗胸腺细胞球蛋白)患者。4.死亡率：血液病患者毛霉感染死亡率明显高于其他基础疾病患者并且高于曲霉感染，可达40%~80%[20,23-24];其中播散型和中枢受累的患者死亡率可达90%以上，明显高于其他类型毛霉感染[25-26];小克银汉霉属感染的死亡率又高于其他毛霉目真血液病患者毛霉病的风险显著升高。合并糖尿病且血糖控制不佳(血中性粒细胞缺乏(<0.5×10⁹/L持续>7d)是毛霉病发生及其关键的诱因。对于接受HSCT的患者，移植后3个月内的免疫抑制期、合并外，长期使用糖皮质激素(等效泼尼松>10mg/d持续2周以上),机体对毛霉目真菌的防御能力[27]。既往接受伏立康唑预防性抗困难、咯血，与其他霉菌感染类似但更显著,常呈进展性感染，可能出现爆发性进展[30]。HM/HSCT患者鼻-眶-脑毛霉病常见的临床疡[31]。约50%的病例可见鼻黏膜或腭部出现恶臭、黑色的坏死痂皮，这是鼻-眶-脑毛霉病发生的一个警示信号32]。眼眶受累的表0现包括眶周肿胀、眼睑脓肿、眼眶蜂窝织炎、眼球突出、球结膜水肿、明是鼻-眶-脑毛霉病的主要并发症之一[33]。颅内扩散的表现包括0蜂窝织炎、脓肿或红斑结节，随后可迅速进展为坏死、水疱或溃疡。者中，肠道毛霉病较胃毛霉病多见[36]。播散性毛霉病累及2个或2个以上不连续的器官或组织，血液病患者较糖尿病及实体器官移 00推荐意见1.1:为确诊毛霉病，如有条件应进行CT引导下组织活检，并每周复查CT评估抗真菌治疗反应及缓解状态(1A)。CT为肺毛霉病首选的影像学检查(1B)。怀疑鼻-眶-脑毛霉病时，建议CT联合MRI检查评估骨质破坏和受累范围(1B),并应尽快安排耳鼻喉(ear,noseandthroat,ENT)内镜检查(1C)。胃肠道毛霉病建议行腹部CT,如有条件行内镜检查(2C)。播散性毛霉病建议行正电子发射断层显像-计算机断层扫描(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT)或头颅/鼻窦、腹部、胸部多部位CT评估毛霉累及部位(2C)。推荐意见1.2:肺毛霉病特征性影像学表现包括“反晕征” (reversedhalosign,RHS)(1B)、多发结节(1C)、胸腔积液 肠梗阻(1C)。核中也可出现[40-41]。肺毛霉病常见的影像学表现包括实变、肿块、结节、空洞、磨玻璃影、淋巴结肿大[30,42]。见于肺毛霉病而非肺曲霉病(图1)。胸腔积液更常见于肺毛霉病[43]。仅凭影像学检查无法确诊肺毛霉病，还需进行病原学检查，当疑似肺毛霉病时，若痰液涂片镜检或培养为阴性时，应根据图1毛霉病患者的典型CT及MRI影像表现A:肺毛霉病CT表现，红箭所示为实变病灶周围可见晕征；B:脾脏；D:白箭所示为毛霉感染侵袭血管时出现“血管闭塞征”;E:肺毛霉病CT表现，红箭所示为中央磨玻璃密度影周围环形实变，表现为“反晕征”;F:肺毛霉病CT表现，红箭所示为肺内大片实变及坏死性病变，伴中央空洞形成，表现为典型的“反晕征”;G:鼻窦毛霉感染的CT表现，冠状位显示右侧上颌窦黏膜增厚，并可见部分筛窦气房的密度增高，具体为白箭所示(左),5d后复查右侧上颌窦的黏膜增厚进一步加重，具体为白箭所示(右);H:中枢神经系统毛霉感染的CT(左)和MRI(右)表现：表现为颅内梗死及出血性现为胃壁内有气体；J,肠道毛霉病的CT表现，白腹痛初期盲肠和回肠末端的环形肠壁增厚及黏膜强化(左),病情恶化时盲肠和回盲部周围呈周边强化的炎性肿块(右)展(如海绵窦血栓形成、脑梗死或脑脓肿)方面敏感性显著高于CT[2];鼻-眶-脑毛霉病的影像学表现包括鼻窦黏膜增厚，软组织脑部高密度病灶、脑实质梗死等血管侵犯迹象[44](图1)。中化[5](图1)。另外，当疑似鼻窦毛霉感染时，需尽快安排胃部多见胃壁积气及胃壁强化缺失，小肠可见肠壁增厚和(或)强化缺失，严重时出现缺血性穿孔(图1)[45];结肠则表现为肠壁患者中，如影像提示不明原因的肠缺血、梗死和(或)肠壁积气且无镜或结肠镜)有助于直接观察溃疡或坏死等肠道黏膜病变，并为确诊4.播散性毛霉病：多部位CT(头颅/鼻窦、腹部、胸部)对于有高危因素的血液病毛霉病患者十分重要。鉴于血液病患者播散性毛霉病的症状复杂和CT表现不典型性，F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断emissiontomography-computedtomography,18F-FDGPET-CT)能早期发现多系统播散性病灶、鉴别活动性病灶、指导治疗方案制定和评估疗效，对于诊断血液病患者播散性毛霉病具有重要价值[48]◎疑似毛霉感染患者需采取紧急措施，如有条件应采取以下管理措施(图2)。对于来自无菌部位[不包括肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)、鼻窦等部位]取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌可以确诊(proven)毛霉病。同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断 (probable)毛霉病：(1)宿主因素；(2)临床表现：肺部出现特征性影像学表现，或急性面部疼痛(可放射至眼部)、鼻部溃疡焦痂、病变从鼻窦扩散到骨及眼眶，或头颅CT或MRI有特征性表现；(3)微生物学证据：痰、BALF、支气管刷取物、鼻窦穿刺吸取物镜检或培养或≥2次宏基因组二代测序技术(metagenomicnext-generationsequencing,mNGS)发现毛霉目真菌。只具备宿主因素和临床表现为拟诊(possible)毛霉病。出现持续发热/呼吸道症状/相应部位的临床表现若影像学出现下述其一表现；肺部：反晕征、多发结节，胸腔积液头颅/鼻窦：骨质破坏、鼻窦软组织密度灶、脑实质病变腹部：肠壁增厚，肠腔积气、肠便阻采用荧光染色或组织病理特染(如GMS和典型表现为无分隔、飘带样(宽度至少6-16pm),伴有血管梗死典型表现为棉花白或灰黑色菌落药敏检测(2B)分子生物学鉴定：荧光原位杂交和免疫组织化学染色(1O图2血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者毛霉病的诊断路径推荐意见2.1:对于高危人群，建议积极开展微生物学和组织病无菌部位取样采用病原学或组织病理学方法检测到毛霉目菌丝可确推荐意见2.2:建议对于下呼吸道样本或新鲜组织进行培养和药敏试验，出现快速生长、呈棉花白样的菌落提示毛霉目真菌。(1A)感度(1C)。分子学检测可选择新鲜组织，相应部位的体液如脑脊液推荐意见2.4:具有毛霉感染高危血液病患者，伴毛霉临床感染 子生物学3个方面。对于高危人群，建议积极开展微生物学和组织病1.微生物学：(1)直接镜检：若在显微镜下观察到直径7~15μm、无(或少)分隔、近直角分支的透明菌丝，则提示为毛霉菌丝。(2)培养、鉴定及体外药敏试验：可对合格的下呼吸道标本、坏死组织或新鲜活检组织进行真菌培养。该类真菌生长迅速，通常在菌(少数绒毛毛霉M.velutinosus,卷枝毛霉M.circinelloides,詹森毛霉M.janssenii毛霉属菌种可血培养瓶中生长，需结合临床做好鉴别感染与疑似污染)。同样，即使在中枢神经系统感染的情况入福尔马林，也不宜过度研磨。毛霉目真菌培养物形态特征鉴定至属水平，若需进一步鉴定至种水平，可借助葡聚糖(G试验)和半乳甘露聚糖(GM试验)检测通常呈阴性。这2项检测有助于排除侵袭性曲霉病或曲霉和毛霉目联合感染4]。无法进行活检，应将所有可获得的标本(如痰液)用于直接检查和培养[4]。推荐采用过碘酸希夫(periodicacid-schiffstain,PAS)染色或六胺银染色，以清晰显示真菌成分。活检获取的标本需迅速，通常在25~37℃培养24h内即可生长。无菌部位标本培养阳3.分子生物学：鉴于传统病原学和组织病理学检测方法耗时长、敏感性低，真菌血清学检测常呈阴性，分子生物学技术通过检测真菌核酸，实现快速、敏感、非侵入性诊断，已成为血液病患者毛霉病早期、精准诊断的重要补充甚至替代手段。定量聚合酶链反应(quantitativepolymerasechainreaction,qPCR)可覆盖常见毛霉目真菌，BALF样本的敏感性最高，可高达97.5%,特异度高达95.8%51];组织样本敏感度为86.4%,特异度为90.6%51];其次为血清样本，敏感度为80%~90%,特异度约为90%,PCR阳性时种级别，为临床用药提供指导[17]。对于疑难重症病例，尤其是这一现象通常与丝状真菌的侵袭性有关，灌洗法往往很难冲掉病原体[55-56]。此外，由于毛霉目真菌具有较强的嗜血管特性，有研究发现外周血mNGS检测毛霉感染的灵敏度高达80%,明显高于侵袭性曲霉感染(invasiveaspergillosis,IA)[57-58]。对于毛霉小型回顾性研究，尚缺乏大型研究。四川省人民医院的1项回顾性研究表明，mNGS在区分毛霉感染和定植的敏感性为58.82%,特异性为90.00%,敏感性明显高于传统培养(16.00%)和其他真菌学检测手段(27.45%)[61。浙江大学医学院附属第一医院1项回顾性研究表病的阳性预测值为72.6%[62]。然而，目前分子生物学检测手段临床问题3:如何鉴别毛霉菌和曲霉菌感染?推荐意见3:建议结合患者免疫抑制状态、感染部位、典型临床血液病患者毛霉菌和曲霉感染。若粒细胞缺乏患者CT表现为“反晕抗真菌方案的调整和提高生存率十分重要。1项来自俄罗斯的10年多中心回顾性临床研究比较了血液肿瘤患者中59例毛霉病与541例局部疼痛、咯血更常见；肺毛霉病CT表现为胸腔积液、伴有组织破中，3.2%~12.0%的毛霉病患者合并曲霉感染[20,66],并且因现有检测手段对混合感染的敏感性有限等多种因素临床实际中毛霉-曲霉混合感染发病率可能被严重低估。学方法加速诊断[67]。多项队列研究显示，PCR阳性往往早于影血液的PCR检测作为毛霉病的“早期预警和佐证工具”,但阴性结果中心周转时间(turn-aroundtime,TAT)为24~48h,国内部分中六、治疗推荐意见5:对于高度怀疑毛霉感染的患者，无需等待获得明确及进行外科干预。(1B)中具有极高致死率，一旦影像学和临床高度怀疑毛霉感染(特别是肺部侵袭性病灶、鼻窦破坏和中枢神经系统累及),迅速启动适当抗真延迟启动抗真菌治疗1d,死亡风险明显上升[67]。血液病患者常有中性粒细胞减少、免疫抑制背景，因此包括促进中性粒细胞恢复、减少或调整类固醇及免疫抑制剂的使用、染的药物等措施[71]。对 病变、皮肤软组织病灶),推荐在全身情况允许和血小板纠正后，尽行微生物诊断[72-73]。择?推荐意见6.1:推荐两性霉素B脂质体(AmBisome,L-AmB)作艾沙康唑可作为一线替代药物(1B),泊沙康唑也可作为替代药物之一，优先选择静脉制剂及肠溶片(2B)。推荐意见6.2:L-AmB起始剂量建议为5mg/(kg·d)(1B);康唑治疗剂量为第1~2天，200mg,每日3次；第3天及以后，200mg,每日1次(1B)。泊沙康唑静脉制剂及肠溶片的剂量均为第1天，300mg,每日2次，后续300mg,每日1次(1B)。推荐意见6.3:推荐一线足量单药治疗血液病患者毛霉病(1B);对于肾功能受损或L-AmB使用后出现肾毒性的患者，可选用减低剂量L-AmB联合唑类治疗(2B);对于难治性、播散性或进展性病例可考虑L-AmB联合艾莎康唑或泊沙康唑进行联合治疗(2C)。证据总结：两性霉素B(AmB)对毛霉菌目真菌具有良好的抗菌的首选药物[74]。毛霉病的诊断往往延迟，延迟治疗会显著提高死亡率，因此在不能排除毛霉病时应立即启动治疗[75]。推荐起始剂量为5mg/(kg·d),当出现中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)感染或病情严重时剂量可增加至10mg/(kg·d),但需加强Blipidcomplex,ABLC)3~5mg/(kg·d)、两性霉素B胶体分散 (kg·d)[76]。若无法获得AmB脂质剂型，可在密切监测肝肾功急性输液反应(寒战、发热等)、低血钾、肾损害、心律失常和白细艾沙康唑是一种第2代广谱三唑类药物，对于毛霉目真菌有良好较少[77。VITAL(一项评估艾莎康唑治疗毛霉菌病的单臂开放标疗药物[67]。我国也已批准艾莎康唑的口服和静脉制剂用于侵袭性毛霉病的治疗。艾沙康唑治疗剂量为第1~2天，200mg,每日3次；第3天及以后，200mg,每日1次。国内外相关指南普遍认为，泊沙康唑对毛霉菌目病原体具有一定的抗菌活性，但不推荐将泊沙康唑单药治疗作为毛霉菌病的一线治疗对AmB耐药或不耐受，或需要长期持续治疗及维持治疗的毛霉菌病患者，泊沙康唑静脉制剂或肠溶片可作为1种替代的治疗选择。优选泊沙康唑静脉制剂及肠溶片，静脉制剂和肠溶片的治疗剂量均为第1天，300mg,每日2次，后续300mg,每日1次。结合国内外毛霉病的相关指南，表2为血液病患者毛霉病的推推荐联合治疗作为常规治疗方案83]。单药治疗和联合治疗的有效性存在争议，KyvernitakisA等84]回顾性分析了106例血液系统恶性肿瘤合并毛霉病的治疗策略，结果表明初始联合治疗(AmB+唑类/棘白霉素类)较初始单药治疗(足量AmB)并未带来明显的生质制剂联合艾沙康唑或泊沙康唑比单用AmB脂质制剂治疗失败率更低，未来还需要更多的前瞻性随机对照临床研究去评估联合治疗的疗效[83,85-86]。由于AmB的肾毒性等不良反应，在临床真实场景中常无法达到足量使用，国内研究者也在探索使用减低剂量的AmB联合唑类药物治疗血液病患者毛霉病。中国医学科学院血液病医院的1项回顾性临床研究中95例毛霉病患者AmB的中位剂量为1.1(0.3~3.3)mg/(kg·d),联合治疗的6周生存率高于单药治疗(78.8%比表2HM/HSCT患者毛霉病初始治疗及评估在有两性霉素B脂质体、泊沙康唑、艾沙康唑的情况下，不作为优选初始治疗(推荐等级2B)疗(推荐等级1B)(推荐等级2B)口服混悬剂：可作为替代初始治疗(推荐等级2C)(推荐等级2B)口服混悬剂：可作为挽救治疗选择(推荐等级2C)静脉/缓释片：可用于不能耐受两性霉素B毒性者(推荐等级2B)口服混悬剂：可用于不能耐受两性霉素B毒性者(推荐等级2C)代初始治疗(推荐等级2B)肾功能受损患者：优先考虑(推荐等级1B)病进展者(推荐等级1B)毒性者(推荐等级1B)评估后治疗病情稳定或部继续原有方案，或口服艾沙康唑/泊沙康哇(推荐等级IC)(kg·d)(推荐等级2B)级2B)1和2表示；病情稳定或部分应答为临床症状改善或稳定、影像学病灶无进展或部分吸收；疾病进展为持续发热、感染相关症状加重、影像学病灶扩大、新增或出现播散；药物毒性为肾功能损害、电解质紊乱、肝功能异常、胃肠道不耐受或输液相关不良反应推荐意见7:在患者身体状态允许的情况下，建议尽早行外科手 arteryembolization,BAE)作为桥接或姑息治疗(2C),再通过多证据总结：毛霉目真菌具有典型的血管侵袭特性，可导致广泛的血栓形成、组织梗死和坏死，进而影响抗真菌药物到达感染部位。若条件允许，及时清创所有坏死组织，对于减少感染真菌负荷、防止毛霉菌病向邻近组织扩散具有重要意义。尽管对于常伴有严重血小板减少的血液病患者而言，清创手术的实施常存在限制，但如有条件应积手术治疗[88];对皮肤毛霉病采用手术治疗的证据为中等强度；0英格兰杂志关于毛霉病的综述中也强调了多学科诊疗在毛霉病治疗0推荐意见8.1:对于肺部局灶性病变全身治疗疗效不佳或不能进行外科手术治疗的患者，可考虑全身治疗联合经支气管镜局部注射推荐意见8.2:不建议常规使用铁螯合剂作为血液病患者毛霉病的辅助治疗方法(1B)。不推荐血液病合并毛霉病患者使用高压氧辅助治疗(2D)。因血小板减少、本病及合并症不能耐受手术治疗时，可将经支气管镜局部注射AmB或雾化吸入AmB作为系统治疗的辅助手段。单药治疗相比死亡率更高[94]。因此不推荐常规使用铁螯合剂作临床问题9:毛霉病的治疗疗程?是否需要维持治疗?推荐意见9:建议抗真菌治疗至宿主症状体征消失、免疫缺陷得到明显纠正或者改善以及影像学完全缓解(1C)。对于免疫抑制长期存在，尤其是HSCT的患者，建议毛霉病处于稳定期后继续口服艾莎康唑或泊沙康唑缓释片进行维持治疗(2C)。影像学及免疫缺陷改善三个因素时，可考虑停药：(1)疾病控制：散性感染证据；(2)影像学：肺部病灶持续缩小并且无新增病灶；(3)免疫缺陷改善：中性粒细胞恢复(至少>0.5×10⁹/L),停用激素及免疫抑制剂，若HSCT后患者合并GVHD,需控制稳定。对于长期处于免疫抑制状态的患