氢吗啡酮缓释片治疗中重度疼痛的研究进展

氢吗啡酮缓释片治疗中重度疼痛的研究进展【摘要】OROS氢吗啡酮缓释片是一种基于渗透泵控释口服给药系统（OROS）的口服长效镇痛制剂，能够以近零级速率持续释放药物，实现每日1次给药即可提供24h稳定镇痛。该制剂适用于成年患者的中重度慢性疼痛治疗，尤其对癌痛及慢性非癌性疼痛具有显著疗效。多项国际临床研究证实，OROS氢吗啡酮缓释片在癌痛管理中疗效与安全性俱佳，并被多个权威指南列为中重度疼痛的一线选择，其在老年及肾功能不全患者中的药代动力学优势尤为突出。目前国内相关研究较少。本文综述OROS氢吗啡酮缓释片的化学结构、临床药理学、临床应用、用药方案及不良反应，为该制剂在国内的合理应用整合参考依据。【关键词】控制疼痛；OROS氢吗啡酮缓释片；癌症疼痛；慢性非癌性疼痛；阿片类药物氢吗啡酮是一种由吗啡衍生的半合成µ阿片受体激动剂，其镇痛作用主要通过激动中枢神经µ阿片受体实现。自1926年引入临床应用后，已广泛用于围术期中重度疼痛、急慢性疼痛、癌症疼痛、临终姑息治疗等场景，也应用于难治性咳嗽［1‐2］。根据给药方式的不同，氢吗啡酮的镇痛效价约为吗啡的5～10倍，因此可有效替代吗啡用于中重度疼痛治疗［3‐4］。氢吗啡酮口服制剂包括粉剂、溶液剂、胶囊剂、速释片和缓释片［5］。其中，速释型氢吗啡酮需每4h服用1次［6］，而缓释型氢吗啡酮采用渗透泵控释口服给药系统（osmotic‐controlledreleaseoraldeliverysystem，OROS）实现24h平稳缓慢释放，每日仅需1次给药，进而提高治疗依从性并实现持续镇痛。随着全球人口老龄化进程加快及癌症发病率上升，中重度疼痛的规范化管理日益受到临床重视。世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）［7］倡导的“三阶梯镇痛原则”明确指出，口服给药因其便捷、经济且有助于提升患者依从性，是癌痛治疗的首选给药途径。然而，我国疼痛管理现状仍存在诸多挑战［8‐9］：癌痛治疗不足，临床医生对阿片类药物的合理应用认知有待深化，而阿片类药物在慢性非癌性疼痛（chronicnoncancerpain，CNCP）中的规范化用药尚处探索阶段，这些问题共同凸显了当前疼痛管理的困境与紧迫性。在此背景下，OROS氢吗啡酮缓释片作为每日1次给药的长效口服阿片类药物，在中重度癌痛管理中显示出一定的临床优势［10］。尽管国际临床研究已积累大量循证证据，但该制剂在国内相关研究与应用经验仍较匮乏。因此，本文将从临床药理学特性、疗效、安全性及在不同疼痛人群中的应用等方面，系统梳理OROS氢吗啡酮缓释片在疼痛管理领域的研究进展，旨在为我国临床医生合理应用该制剂提供参考，并为后续本土化研究提供更充分的理论依据。氢吗啡酮的临床药理学一、化学结构与药效学特性氢吗啡酮作为一种强效阿片类药物，其药理作用核心在于对µ阿片类受体的高选择性激动作用，同时对δ受体有一定亲和力，该机制在产生强效镇痛作用的同时，也介导了便秘、恶心和呼吸抑制等典型阿片类不良反应［1］。氢吗啡酮的化学结构与吗啡类似，差异在于C6位的羟基被酮基取代，同时C7～8位的双键被氧化还原（如图1）［11］。结构差异使氢吗啡酮比吗啡对µ‐阿片受体的结合亲和力略高，且具有更高的脂溶性，更容易通过血脑屏障而更快发挥镇痛作用［12］。二、OROS技术下的药代动力学优势口服氢吗啡酮速释剂，起效时间约为30min，作用持续时间约为4h，具有“起效快，代谢率高，持续时间短”的特性［5］。然而，多次给药可能出现血药浓度波动，影响镇痛效果的持续性。OROS技术为这一问题提供了解决方案。该技术利用渗透压作为药物释放的驱动力，呈零级释放动力学，从而实现稳定的血药浓度与持久的镇痛效果［13］。Vandenbossche等［14］在一项在慢性疼痛患者中开展的稳态药代动力学研究中，剂量归一化至16mg/d时，其血药浓度‐时间曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration‐timecurve，AUC）为（41±13）ng·h-1·ml-1；最高血浆浓度（maximumplasmaconcentration，Cmax）与最低血浆浓度（minimumplasmaconcentration，Cmin）分别为2.6ng/ml与1.1ng/ml；平均达峰时间（timetomaximumplasmaconcentration，Tmax）为（8±5）h。同时，有研究显示［15］，在8～64mg剂量范围内，其Cmax和AUC呈线性比例特征，与速释制剂相比，OROS氢吗啡酮缓释片在慢性疼痛患者中的稳态血药浓度波动度显著更低。其24h内血药浓度维持在50%峰值浓度以上的平均时长达19.4h［14,16］。这些数据表明，OROS氢吗啡酮缓释片能维持超过24h的有效且平稳的血药浓度，是其实现长效镇痛的基础。临床应用中，口服氢吗啡酮与吗啡的等效剂量比约为1∶5［17］。这一比例范围略窄于引言中提及的5～10倍，主要因后者涵盖了不同给药途径的研究数据，而口服给药因首过效应导致生物利用度较低，临床换算比例更为保守。临床应用中需注意，OROS氢吗啡酮缓释片首次给药后达到有效镇痛浓度需6～8h，初期或需联用速释药物进行桥接；但达到有效浓度后，即可提供超过24h的持续镇痛，且其镇痛作用无封顶效应［3］。三、OROS氢吗啡酮的代谢途径氢吗啡酮主要经肝脏葡萄糖醛酸转移酶（UDP‐glucuronosyltransferase，UGT）代谢为氢吗啡酮‐3‐葡糖苷酸（hydromorphone‐3‐glucuronide，H3G），极少部分经细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）酶代谢［18］。氢吗啡酮不产生有镇痛活性的代谢物，避免蓄积导致阿片药物不良反应［4］。故在肾功能不全患者中，氢吗啡酮比吗啡相对更安全。氢吗啡酮的临床应用一、癌性疼痛疼痛是癌症患者最常见的症状之一，不仅贯穿疾病全过程，还增加患者焦虑、抑郁等的风险，严重影响患者生活质量［19］。据2025年《中国常见恶性肿瘤患者自我报告疼痛调查》显示［20］，我国癌痛总体发生率为33.9%，中重度疼痛占比30.6%，治疗不足增至40%［21‐22］。这些数据足以说明癌痛应进行有效和规范管理。WHO提出的“三阶梯镇痛原则”［7］，将强阿片类药物作为中重度癌痛治疗的基石。理想的口服强阿片类药物应具备镇痛效能强、疗效可预测、不良反应相对可控、患者依从性高等特点。OROS氢吗啡酮缓释片因其独特的技术，能够提供平稳的血药浓度，从而达成持续、稳定镇痛效果，减少给药次数，在提高患者依从性和生活质量方面展现出独特优势。围绕OROS氢吗啡酮缓释片在癌痛管理中的应用，多项临床研究从不同维度提供了循证支持［23‐26］。Hanna与Thipphawong［23］采用严格等效性设计，比较了OROS氢吗啡酮缓释片与吗啡缓释片的疗效，结果显示在速释滴定阶段两组患者完全等效，组间差异的95%置信区间（confidenceinterval，CI）为−0.4～0.9；在缓释治疗阶段，尽管未达到预设的等效标准，但差异方向（-0.8分）及CI上限（-0.01）均倾向于OROS氢吗啡酮缓释片组，且其晚间疼痛评分显著低于吗啡组患者（2.6vs3.4，P=0.0372），从临床角度印证了OROS技术24h平稳释药的药代动力学优势。Yu等［24］在中国癌痛人群中开展的非劣效性随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）（界值1.5分）表明，每日1次OROS氢吗啡酮缓释片非劣于每日2次羟考酮控释片（95%CI：-1.3～1.1），且爆发痛用药次数略低（24.2次比29.3次），为中国人群的应用提供了本土化循证依据。除此之外，Han等［25］的前瞻性开放标签研究聚焦于“其他镇痛药控制不佳”的难治性癌痛人群，共纳入874例患者，结果显示65.3%的患者疼痛强度改善≥30%，且睡眠干扰程度、夜间觉醒次数均显著减少（P<0.0001），证实OROS氢吗啡酮缓释片在既往镇痛治疗失败的患者中仍可获得显著疗效。Shin等［26］进一步以患者报告结局为切入点，以“睡眠障碍改善”为主要终点开展研究，结果显示睡眠障碍数字评定量表（numericratingscale，NRS）评分由5.9分降至4.1分（P<0.01），夜间爆发痛次数由2.63次降至1.53次（P<0.001），83.7%的患者倾向于选择OROS氢吗啡酮缓释片而非既往用药，主要归因于服药频次减少（53%）、睡眠改善（32%）及解救药物使用减少（13%）。以上研究是从等效性验证、本土人群、难治性疼痛及患者报告结局等不同维度开展的临床研究，为OROS氢吗啡酮缓释片在癌痛管理中的应用提供了丰富的循证依据。此外，2021年Li等［27］更新的Cochrane系统综述进一步整合了现有证据，该综述纳入包括上述研究在内的8项RCT（共1283例受试者），系统评估了氢吗啡酮与羟考酮、吗啡、芬太尼在癌痛治疗中的疗效与安全性。该综述指出，氢吗啡酮与其他阿片类药物在疼痛强度改善方面未见显著差异，各项研究中患者治疗后疼痛强度均达到“不超过轻度疼痛”的水平。尽管现有证据质量被评定为极低，但多项研究结果的一致性为OROS氢吗啡酮缓释片的临床应用提供了支持，同时也提示未来需开展更多高质量研究以进一步验证其长期疗效及对生活质量的改善作用。上述研究结果与国内外指南对氢吗啡酮的临床定位基本一致。基于现有疗效和安全性证据，WHO［7］、美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）［28］和欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）［29］以及国内《中国成人癌痛诊疗指南（2025版）》［30］和《中国慢性癌症相关性疼痛诊疗指南（2024版）》［31］等发布的癌痛管理指南均将氢吗啡酮列为中重度癌痛首选的第三阶梯阿片类药物。二、慢性非癌性疼痛CNCP被定义为持续或反复发作超过3个月的疼痛［32］。在我国，CNCP的患病率已超过30.0%，其中药物治疗在疼痛治疗方案中占比达60.4%［33］。多国指南建议，对于中重度慢性疼痛、躯体功能明显障碍或其他治疗无效的患者，可考虑选用阿片类药物［34‐36］。一项国际多中心RCT研究显示［37］，长期使用OROS氢吗啡酮缓释片治疗中重度CNCP的有效性和安全性非劣效于控释型羟考酮，且耐受性良好。与基线相比，两组在第52周的“当前疼痛”评分较基线的平均变化为2.9分比2.8分，在依从性方面OROS氢吗啡酮缓释片组也表现良好，是治疗CNCP的合理方案。一项为期1年的单臂回顾性观察研究也证实了OROS氢吗啡酮缓释片对于CNCP有效性和安全性［38］。研究显示，慢性非癌性神经病理性痛患者在接受OROS氢吗啡酮缓释片联合普瑞巴林治疗后，能够显著减轻疼痛，且长期治疗的成瘾风险低。此外，OROS还可用于髋关节、膝关节炎或骨关节炎引起的中重度慢性疼痛［39‐40］，且镇痛效果显著。总体而言，尽管阿片类药物在CNCP治疗领域的临床地位日益提升，但基于药品管理的争议比较大，《阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛的欧洲临床实践建议》规定阿片类药物仅作为某些特定的CNCP综合征患者的二线或三线用药，只有在优化了非阿片类药物治疗后，才可使用阿片类药物［34］。同时，国内在该领域的关注不足，缺乏相关研究及临床证据，临床应用时仍应严格筛选患者，开展个体化获益‐风险评估，并持续监测镇痛效果及阿片类药物相关不良反应。三、特殊人群的应用1.在老年患者中的应用老年人群常合并多种疾病，多重用药现象普遍，这不仅增加了潜在的药物‐药物相互作用风险，也常导致治疗依从性下降，影响整体疼痛控制效果［41］。在此背景下，OROS氢吗啡酮缓释片因其独特的药理学特性，成为老年慢性疼痛患者颇具优势的长效阿片类药物选择。从药代动力学角度看，氢吗啡酮主要经UGT介导的葡萄糖醛酸化途径代谢，基本不经细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）途径［18］，因此与经过细胞色素P450超家族（cytochromeP450proteins，CYP）代谢的药物发生相互作用的可能性较低，且氢吗啡酮的血浆蛋白结合度低（<30%）［1］，由血浆蛋白结合位点竞争引起临床显著相互作用的可能性小，同时每日1次给药能保持稳定的血药浓度，患者依从性高［13‐16］。因此，OROS氢吗啡酮缓释片适用于多药合用的老年患者，但在临床实践中仍需谨慎滴定并密切监测不良反应。2.在肾病患者中的应用肾病患者选择使用阿片类药物时，OROS氢吗啡酮缓释片也是相对安全的阿片类药物之一，但中重度肾功能不全可导致氢吗啡酮的主要代谢产物H3G清除减慢、体内蓄积［42］。H3G蓄积可能增加神经兴奋性不良反应风险，引发肌阵挛、痛觉过敏等神经毒性症状［43‐44］。因此，肾功能不全患者在使用OROS氢吗啡酮缓释片时应从低剂量起始，个体化调整剂量，并密切观察神经毒性相关表现。OROS氢吗啡酮缓释片的用药方案OROS氢吗啡酮缓释片的起始用药及滴定方案应根据患者既往阿片类药物使用情况、疼痛控制程度和耐受性个体化制定，主要包括既往未定期使用阿片类药物者的初始治疗，以及由其他阿片类药物转换者的轮替治疗。一、初始剂量计算对于既往未定期使用阿片类药物的患者，既往临床研究采用4～8mg、每24h1次作为OROS氢吗啡酮缓释片的起始剂量，对于治疗初期耐受性欠佳的患者，可考虑从4mg开始并逐步滴定［40,45］。阿片类药物轮替是优化慢性中重度疼痛管理的重要策略，常用于初始阿片类药物疗效不足、患者无法耐受不良反应或存在经济与给药途径限制等情况［28,30］。当既往定期使用阿片类药物的患者初始使用OROS氢吗啡酮缓释片时，应根据原阿片类药物的总日剂量估算等效剂量。初始剂量应基于5∶1的吗啡等效剂量换算比（即5mg口服吗啡≈1mgOROS氢吗啡酮缓释片），通常从原阿片类药物日剂量的75%～100%开始计算［45］。《中国成人癌痛诊疗指南（2025版）》亦提供了氢吗啡酮与吗啡的等效换算关系（口服吗啡30mg≈口服氢吗啡酮7.5mg），与5∶1的比例基本一致［30］。需要强调的是，阿片类药物之间存在不完全交叉耐受，直接使用完全等效剂量可能导致过量风险［46-47］。因此，国内国际指南和临床研究均推荐采用保守起始策略，若既往疼痛控制良好，从计算等效剂量的50%～75%开始，若既往疼痛控制不佳，从等效剂量的100%开始［29,31］。二、初始给药时机与起效延迟的应对OROS氢吗啡酮缓释片作为长效缓释制剂，首次给药后达稳态血药浓度需6～8h，因此初始给药6h内可能存在镇痛不足的风险［3］。为此，临床可采取两种策略：一是联用速释阿片类药物：在首次服用OROS氢吗啡酮缓释片时，可合并使用一剂速释阿片类药物［3］。二是时序衔接给药：参考其他长效阿片类药物（如芬太尼透皮贴）的轮替经验［48］，可尝试在末次服用原长效阿片类药物（如羟考酮缓释片）后6～12h服用首剂OROS氢吗啡酮缓释片。需注意，此起效延迟仅见于首次给药，持续用药后可维持24h内的稳定血药浓度。三、剂量滴定策略与调整间隔剂量滴定是实现个体化用药的关键。OROS氢吗啡酮缓释片的剂量调整应遵循“充分评估、谨慎递增”原则如下。1.调整频率基于其药代动力学特点——约在第3次给药时达稳态血药浓度的95%［16］，因此每3日进行1次剂量评估与调整是合理的，这也与多项临床研究的设计相符［23‐24,26,46‐47,49］。一项针对癌痛患者的前瞻性研究进一步建议，转换后的最初48h内不宜急于滴定，应待血药浓度初步稳定后再行评估；若48h后疼痛控制不佳（如疼痛评分≥8或每日爆发痛≥4次），可考虑在24h后增量［49］。2.剂量上限与目标滴定目标是将疼痛控制于稳定、可接受的水平（通常定义为疼痛评分≤3）［50］。Hale等［45］研究显示多数阿片耐受的慢性腰痛患者可在2～4周内滴定至稳定剂量（平均约38mg/d），最高允许剂量为64mg/d。日本一项Ⅲ期临床研究则尝试采用每24h进行1次剂量调整的滴定策略治疗癌痛，对照药物为羟考酮缓释片。结果显示，氢吗啡酮缓释片的疗效及安全性与羟考酮缓释片相当［51］。一项针对癌痛患者的多中心临床研究中，受试者访视期间使用OROS氢吗啡酮缓释片的平均剂量为30.2mg（标准差：27；范围8～112mg）［26］。阿片类药物滴定的最大日剂量取决于最佳镇痛效果与不良反应之间的平衡［52］。结合《癌痛全程管理中国专家共识（2025版）》所强调的早期识别与及时干预原则［52］，对于经评估适合使用强阿片类药物的中重度癌痛或慢性疼痛患者，OROS氢吗啡酮缓释片提供了一种每日1次、疗效确切的治疗选择。规范的初始给药、剂量转换与滴定方法，有助于临床医生在个体化治疗中快速实现疼痛控制，改善患者生活质量，是阿片类药物轮替方案中的重要组成部分。安全性及不良反应在安全性方面，研究发现同时摄入乙醇未出现有临床意义的“剂量倾泻”现象，在缓释性能方面相较于早期部分缓释阿片类药物更具优势［53］；同时，规范评估、用药及监测下可提高阿片类药物使用的安全性［28］。在不良反应方面，与其他µ阿片类药物受体激动剂相似，OROS氢吗啡酮缓释片常见的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、头晕、尿潴留及皮肤瘙痒等。Hanna等［23］观察到口服OROS氢吗啡酮缓释片的癌痛患者发生的不良反应中，恶心、便秘和呕吐的发生率分别为35.3%、32.4%和22.1%，研究中未报告严重不良事件。另一项汇总11项临床研究，共纳入1251例阿片药物耐受患者的合并分析显示［54］，在接受OROS氢吗啡酮缓释片治疗中重度癌痛和非癌性疼痛患者中，出现与治疗相关的不良反应主要是便秘、恶心、嗜睡、呕吐及头痛，且无治疗相关死亡事件发生。在临床实践中，需密切监测患者对药物的反应，如出现不可耐受的不良事件，应及时采取剂量调整、药物轮替或停药等措施，以确保治疗的安全性及有效性。小结与展望OROS氢吗啡酮缓释片凭借其强效镇痛、每日1次给药、血药浓度平稳持久等特点，在慢性疼痛管理中表现出显著优势。其良好的耐受性与用药依从性，使其成为平衡镇痛疗效与阿片类药物相关风险后的优选方案。该制剂为维持镇痛提供了新的选择，有助于提升患者生活质量，并减轻医护人员的给药负担。尽管国际证据充分，OROS氢吗啡酮缓释片在国内的临床应用与研究尚处于起步阶段。我国作为疼痛患者基数庞大的国家，慢性疼痛管理仍面临诸多挑战，包括治疗不足、药物选择有限以及对阿片类药物“成瘾恐惧”导致的镇痛干预不足等。OROS氢吗啡酮缓释片的引入为临床提供了新的强效选择，但其本土化应用策略仍需进一步探索。综上所述，OROS氢吗啡酮缓释片体现了国内长效阿片类药物制剂技术的重要进步。通过深化本土研究、优化临床实践指南并加强医患教育，该制剂有望在我国慢性疼痛的规范化、个体化治疗管理中发挥更重要的作用，最终惠及广大疼痛患者，提升其生存质量。参考文献[1]MurrayA,HagenNA.Hydromorphone[J].JPainSymptomManage,2005,29(5Suppl):S57-S66.DOI:10.1016/j.jpainsymman.2005.01.007.[2]SarhillN,WalshD,NelsonKA.Hydromorphone:pharmacologyandclinicalapplicationsincancerpatients[J].SupportCareCancer,2001,9(2):84-96.DOI:10.1007/s005200000183.[3]AngstMS,DroverDR,LötschJ,etal.Pharmacodynamicsoforallyadministeredsustained-releasehydromorphoneinhumans[J].Anesthesiology,2001,94(1):63-73.DOI:10.1097/00000542-200101000-00014.[4]FeldenL,WalterC,HarderS,etal.Comparativeclinicaleffectsofhydromorphoneandmorphine:ameta-analysis[J].BrJAnaesth,2011,107(3):319-328.DOI:10.1093/bja/aer232.[5]LiuL,XuM,WangJ,etal.Researchprogressofhydromorphoneinclinicalapplication[J].PhysiolRes,2025,74(1):41-48.DOI:10.33549/physiolres.935354.[6]HaysH,HagenN,ThirlwellM,etal.Comparativeclinicalefficacyandsafetyofimmediatereleaseandcontrolledreleasehydromorphoneforchronicseverecancerpain[J].Cancer,1994,74(6):1808-1816.DOI:10.1002/1097-0142(19940915)74:6<1808::aid-cncr2820740625>3.0.co;2-y.[7]WorldHealthOrganization.WHOguidelinesforthepharmacologicalandradiotherapeuticmanagementofcancerpaininadultsandadolescents[M/OL].Geneva:WorldHealthOrganization,2018:21,27,33,70,122[2026-08-05]./publications/i/item/9789241550390.[8]YuZ,LiW,ShangguanX,etal.Knowledge,practices,andperceivedbarriersincancerpainmanagementatoncologyunits:across-sectionalsurveyofmedicalstaffinChina[J].JPainRes,2022,15:159-169.DOI:10.2147/jpr.S339377.[9]JiangY,XuT,MaoF,etal.TheprevalenceandmanagementofchronicpainintheChinesepopulation:findingsfromtheChinaPainHealthIndex(2020)[J].PopulHealthMetr,2022,20(1):20.DOI:10.1186/s12963-022-00297-0.[10]ParkCK,KangHW,OhIJ,etal.Once-dailyOROShydromorphoneformanagementofcancerpain:anopen-label,multi-center,non-interventionalstudy[J].JKoreanMedSci,2016,31(12):1914-1921.DOI:10.3346/jkms.20914.[11]CongX,CampomanesP,KlessA,etal.Structuraldeterminantsforthebindingofmorphinanagoniststotheμ-opioidreceptor[J].PLoSOne,2015,10(8):e0135998.DOI:10.1371/journal.pone.0135998.[12]VolpeDA,McMahonTobinGA,MellonRD,etal.Uniformassessmentandrankingofopioidμreceptorbindingconstantsforselectedopioiddrugs[J].R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