1型糖尿病免疫药物临床应用专家指导建议（2026版）

1型糖尿病免疫药物临床应用专家指导建议（2026版）【摘要】1型糖尿病（T1DM）是由自身免疫介导的胰岛β细胞进行性破坏所致的慢性疾病。随着T1DM三期分期体系的确立和早期筛查的推进，以免疫治疗为代表的疾病修饰疗法（DMT）正推动临床诊疗从“胰岛素替代”向“病因干预”转变。为了给临床医师提供规范化的T1DM免疫治疗应用参考，推动精准诊疗和改善患者预后，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会和国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）联合发起，组织成人及儿童内分泌专家共同制订了该指导建议。系统介绍T1DM免疫发病机制、疾病分期及5类免疫治疗药物的作用机制与研发进展，详细阐述替利珠单抗在2期T1DM患者中的适用人群、治疗前评估、给药方案、不良反应管理及随访策略。【关键词】糖尿病，1型；免疫治疗；疾病修饰疗法；替利珠单抗；专家指导建议1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）是由自身免疫介导的胰岛β细胞进行性破坏所致的慢性疾病。随着T1DM三期分期体系的确立和早期筛查的推进，以免疫治疗为代表的疾病修饰疗法（diseasemodifyingtherapy，DMT）正推动临床诊疗从“胰岛素替代”向“病因干预”转变。这一转变不仅是治疗策略的革新，更是对T1DM本质认知的深化：T1DM并非单纯的内分泌缺陷，而是一种以自身免疫介导的β细胞进行性破坏为核心的慢性免疫性疾病，其根本治疗策略在于从源头阻断免疫损伤、保护残存胰岛功能。新型免疫治疗药物在临床症状出现之前主动干预具有可行性与有效性。本指导建议所涵盖的多种免疫治疗药物，包括T细胞靶向药物、B细胞靶向药物、细胞因子靶向药物、小分子蛋白激酶抑制剂及其他免疫调节剂等，共同构成了T1DM免疫干预的多维治疗图谱，可能为不同阶段、不同免疫表型的患者提供差异化的干预选择。本指导建议的制订，旨在汇聚当前最优证据与临床共识，为中国T1DM免疫治疗的规范化应用提供参考框架，保障T1DM患者的利益和安全。第一部分指导建议制订方法学本指导建议由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会和国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）联合发起，启动时间为2026年1月。在国际指南注册与透明化平台注册（PREPARE2026CN1285）。一、制订工作组包括编写专家组和秘书组。专家组由成人内分泌科（15人）、儿童内分泌科（14人）及护理学专家（1人）组成。主要职责是：评估临床问题及结局指标的重要性，确定临床问题，对整体内容进行质量控制，指导撰写全文，对内容进行审核讨论。秘书组（2人）的主要职责为：开展临床问题调研和遴选，对证据进行检索、筛选和综合，组织共识工作会议，详细记录共识制订整个过程。二、目标人群与使用者本指导建议以为临床诊断、药物应用、随访等免疫治疗过程提供参考和依据为目的。目标人群为确诊的T1DM患者（包含1期、2期、3期）。主要使用者为三级医疗机构内具有T1DM诊疗经验和从事免疫治疗的相关临床医师、药师、临床药学及护理人员等。三、内容框架的确定由专家组进行多轮讨论和修改，确定本指导建议应包括T1DM免疫学机制和治疗策略、免疫治疗药物分类与进展、免疫治疗药物的临床使用三部分，提出需要解决的关键临床问题，并确定了检索策略。四、文献检索使用中英文关键词检索PubMed、Embase、WebofScience、中国知网和万方数据库等数据库，英文检索词包括：“type1diabetes”“type1diabetesmellitus”“T1DM”“autoimmunediabetes”“immunotherapy”“diseasemodifyingtherapy”“DMT”“monoclonalantibodies”“betacellpreservation”“Tcelltherapy”“clinicalefficacy”“Teplizumab”“cytokinereleasesyndrome”等；中文检索词包括：“1型糖尿病”“自身免疫性糖尿病”“免疫治疗”“临床疗效”“疾病修饰治疗”“细胞因子释放综合征”等。检索时限为各数据库建库至2026年6月，筛选出80篇文献，包括meta分析、系统综述、随机对照试验、国内外指南共识等。五、指导建议的形成过程专家组依据文献检索结果并结合临床实践完成初稿。初稿完成后，编写专家组经过两轮线下审稿会，逐句对初稿进行讨论和修改，80%以上专家对建议内容“同意或基本同意”。通过线上平台组织全国范围内专家进行评审，再次对意见进行修改，最终根据反馈完善形成指导建议。需要说明的是：T1DM免疫药物治疗处在蓬勃发展的阶段，本指导建议将重点介绍已完成Ⅱ期及以上临床试验的T1DM免疫治疗药物，并针对已经在我国获批上市的T1DM免疫治疗药物进行临床应用的指导。第二部分T1DM的免疫学发病机制、分期及免疫治疗策略T1DM是一种因免疫系统失调而错误攻击自身胰岛β细胞导致的慢性自身免疫性疾病。我国T1DM发病率呈逐年上升趋势，疾病负担沉重。截至2025年，我国成人T1DM患病人数已达62.6万，居全球第3位［1］。T1DM起病早，血糖管理难度大，代谢控制率低，患者常面临严重的急慢性并发症风险，预期寿命较健康人群缩短约10年［2］。中国真实世界研究显示，70.3%的T1DM患者在诊断时需住院，糖尿病酮症酸中毒发生率达43.3%，第1年人均医疗费用为2.7万元，经济负担显著［3］。随着对T1DM研究的深入，临床诊疗模式正从传统的“胰岛素替代”转向“病因干预”，即调节免疫应答、主动保护β细胞，延缓疾病自然进展。实现这一转变的核心前提是对疾病自然病程进行精准分期，并在关键时间窗内启动针对性的免疫干预策略。一、发病机制T1DM是由遗传易感性与环境因素共同作用，导致胰岛β细胞破坏的自身免疫性疾病。其免疫损伤的核心在于T淋巴细胞介导的胰岛β细胞破坏，最终引起胰岛素绝对缺乏。1.CD8⁺T细胞是直接杀伤β细胞的主要效应细胞：在抗原呈递细胞呈递的抗原信号及辅助性T细胞释放的促炎细胞因子作用下，CD8⁺T细胞活化为细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL），通过分泌干扰素γ（interferongamma，IFNγ）、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）等细胞因子激活凋亡信号通路［2］，或释放穿孔素、颗粒酶直接诱导β细胞凋亡。2.CD4⁺T细胞在免疫损伤中发挥关键调控作用：抗原呈递细胞将自身抗原呈递给初始CD4⁺T细胞，促进其分化为辅助性T细胞（helperTcell，Th），其中Th1细胞通过分泌IFNγ、TNFα等细胞因子促进CD8⁺T细胞增殖分化，增强对β细胞的破坏［4］。3.调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）功能失常或数量不足是导致免疫耐受崩溃的重要因素：Treg功能缺陷导致转化生长因子β、白细胞介素10等抑制性细胞因子分泌减少，对效应T细胞的抑制作用减弱，致使自身反应性T细胞逃逸调控，最终引发对β细胞的持续免疫攻击［5］。4.B细胞在T1DM发病中亦发挥重要作用：B细胞作为抗原呈递细胞，摄取并呈递胰岛自身抗原（如谷氨酸脱羧酶、胰岛素原等）给CD4⁺T细胞，从而放大自身免疫应答，产生胰岛自身抗体，并分泌多种促炎因子。5.细胞因子网络的失调也在T1DM免疫损伤中起着信号放大与协调作用：白细胞介素1β、TNFα、IFNγ等促炎细胞因子可直接诱导β细胞凋亡，并上调β细胞表面MHCⅠ类分子表达，使其更易被CD8⁺T细胞识别杀伤；白细胞介素21促进CD8⁺T细胞向胰岛迁移和募集，加剧局部免疫损伤。上述自身免疫损伤在T1DM患者出现临床表现前即已启动，患者确诊时通常已丧失80%~90%的胰岛β细胞功能，且诊断后免疫损伤仍持续进展［6］。综上，T1DM的免疫损伤是由T细胞、B细胞及细胞因子网络共同参与的复杂病理过程。针对上述多个免疫靶点进行早期干预，调控免疫应答、诱导免疫耐受，是延缓疾病进展的核心策略，也为后续多类免疫治疗药物的研发奠定了理论基础。二、分期、筛查与诊断T1DM的自然病程是一个连续的病理过程。根据胰岛自身抗体状态、血糖代谢水平及临床症状，目前将T1DM的自然病程划分为3个主要阶段［78］，具体可参考《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》中1型糖尿病分期的临床特征和诊断标准（表1）。对T1DM高危人群的筛查、监测和管理可参考《中国1型糖尿病高危人群筛查、监测与管理专家共识（2024版）》［9］。其关键推荐建议包括：对T1DM一级亲属（1~45岁）进行筛查，包括经典T1DM和成人隐匿性自身免疫糖尿病先证者的一级亲属，有条件者可以对其他高危人群进行筛查；推荐对胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、锌转运体8抗体等4种抗体进行筛查，建议选用放射配体结合法或经评估比对后所确认的化学发光法、桥联酶联免疫吸附法进行检测；对于胰岛自身抗体筛查阳性者，推荐进行血糖指标检测，以判定T1DM分期并更好地预测患病风险；建议根据不同人群的疾病阶段和临床特征制定个体化的监测策略与频率。对于T1DM不同分期的诊断可参考《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》，考虑到不同医疗机构对胰岛自身抗体的检测精准度存在差异，推荐采用通过国际标准化评估或认证过的方法学检测结果作为确诊依据，具体标准见表1。需要提醒的是，当T1DM发展到3期时，患者可能会因多种因素而检测不到胰岛自身抗体，对于临床高度怀疑T1DM但抗体阴性的3期患者，诊断应综合考虑临床表现、C肽水平、发病年龄和体型、疾病进展模式等因素［10］。三、DMT在T1DM中的应用DMT是指通过直接干预疾病的根本病理机制，以延缓、终止甚至逆转疾病自然进程而实现远期获益的疗法。在T1DM领域引入以免疫疗法为代表的DMT，有赖于近年来免疫治疗的进步和早期筛查的实践，这为T1DM带来了临床治疗目标的重塑，即从单纯的“降糖达标”转向“保护残存胰岛β细胞功能，延缓内源性胰岛素生成下降”，从单纯的3期血糖控制转向早在1期、2期就主动干预，并在进展至3期早期时竭力保护残存的β细胞功能，以改变疾病的自然进程，降低急性和慢性并发症的风险，实现远期获益。通过精准筛查与分期，在疾病早期进行DMT干预，将为患者带来多重获益［1116］。具体包括：降低急性并发症（如糖尿病酮症酸中毒）风险；为患者及家庭赢得准备时间，增长疾病管理知识，从容应对疾病带来的生活改变，以平稳度过“人生关键期”（如青春期、考试关键期、工作关键期、择偶期等），为患者赢得参与创新治疗及临床研究的机会期等。在疾病刚进展至3期时进行DMT干预，能最大限度保护残存的β细胞功能，减少外源性胰岛素使用的频次和剂量，提升生活质量，同时有效帮助患者降低糖尿病酮症酸中毒、低血糖和视网膜病变等急慢性并发症的风险，实现长久获益。第三部分T1DM免疫治疗药物分类与进展T1DM免疫调节治疗的核心目标是延缓或阻断胰岛β细胞的破坏与功能的进行性丧失。根据免疫损伤通路中关键靶点的不同，目前临床在研或应用的免疫治疗策略主要可分为以下类别：T细胞靶向药物、B细胞靶向药物、细胞因子靶向药物、小分子蛋白激酶抑制剂以及其他免疫调节剂（图1）。一、T细胞靶向药物T细胞介导的胰岛β细胞破坏被认为是T1DM发病的核心环节，靶向T细胞的免疫干预因此成为延缓疾病进展的关键策略，其中包含抗CD3单抗、CTLA4Ig融合蛋白、T细胞表面抗原多克隆蛋白、抗CD40L单抗［1719］。替利珠单抗作为抗CD3单抗的代表药物已经在中国获批用于≥8岁2期T1DM患者，重点介绍其机制和临床研究进展。（一）抗CD3单抗替利珠单抗在美国获批用于≥1岁儿童和成人2期T1DM患者，并于2025年9月获中国国家药品监督管理局批准，适用于≥8岁2期T1DM患者。2026年6月，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准替利珠单抗用于新诊断3期T1DM的新适应证，适用于8~17岁的儿童及青少年患者，以延缓内源性胰岛素分泌下降。1.分子结构及作用机制：替利珠单抗是在鼠源OKT3基础上开发的“人源化”抗CD3单抗，在保留了OKT3核心功能区域的同时，通过将Fc段第234和235位亮氨酸替换为丙氨酸，显著减弱其与巨噬细胞及自然杀伤细胞表面Fc受体的结合亲和力，有效降低细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）发生风险，实现了疗效与安全性的平衡［2021］。在药物作用机制上，替利珠单抗通过靶向CD3分子，调控细胞毒性CD8+T细胞转化为耗竭型，同时诱导CD4+T细胞动态变化，减弱自身反应性T淋巴细胞的免疫应答强度［2226］。此外，在替利珠单抗减轻免疫攻击的作用下，Treg细胞的免疫调节功能得以恢复和增强，亦有利于对胰岛β细胞的保护。2.治疗2期T1DM：TN10研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入76例2期T1DM患者，中位随访745d，替利珠单抗组进展至3期的中位时间为48.4个月，显著长于安慰剂组的24.4个月（HR=0.41，P=0.006）［15］。进一步随访（中位随访时间923d）显示，中位诊断时间延长至59.6个月，延缓进展约32.5个月［16］；继续随访（中位随访时间为80.5个月）显示，仍未进展至3期的患者替利珠单抗组为36%（16/44），安慰剂组为12.5%（4/32）［23］。以上结果提示替利珠单抗从病因上实现了对β细胞的保护。在低龄儿童中，PETITET1D研究纳入23例<8岁的2期患儿，中期分析显示，治疗51.9周时89.6%（21/23）的患儿未进展至3期，且安全性良好［27］。真实世界研究验证了其在更复杂的临床场景中的获益。替利珠单抗在30例2期T1DM患者的真实世界治疗中显示具有良好效果，中位随访约10个月，治疗后2~6个月，患者的口服葡萄糖耐量试验2h血糖及糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）均显著改善；在12例接受监测的患者中，67%（8/12）血糖指标维持稳定。临床进展方面，治疗组仅13%（4/30）进展为3期T1DM，显著低于未治疗对照组的30%（3/10）。3.治疗新发3期T1DM：2023年的PROTECT（临床Ⅲ期）研究纳入328例8~17岁新诊断6周内的患者（替利珠单抗组∶安慰剂组为2∶1），全3期总疗程为1个疗程，研究主要终点为能反映内源性胰岛素分泌和评估残存β细胞功能的指标C肽水平变化［28］。在治疗78周后，替利珠单抗组刺激后C肽水平高于安慰剂组（组间差值0.13pmol/ml，P<0.001）。在符合方案的人群中，外源性胰岛素使用剂量显著降低（每日降低0.17U/kg，P<0.001），葡萄糖在目标范围内时间显著增加（替利珠单抗组比安慰剂组为67.6%比61.4%，P=0.045）。4.安全性：目前在全球范围内，已有超过1000例患者接受了替利珠单抗治疗。2023年的1项荟萃分析共纳入6项临床试验的1018例2期或3期T1DM患者，其中75.9%（773/1018）接受替利珠单抗治疗，24.1%（245/1018）接受安慰剂治疗［29］。结果显示，替利珠单抗整体安全性良好，大多数不良事件为1~2级，且通常发生在给药期间或给药后立即发生，不良事件多无需干预即可自行缓解，绝大多数严重不良事件（77%）被认为与治疗无关。常见的不良反应包括淋巴细胞减少症、白细胞减少症、皮疹等。在<8岁的2期T1DM患儿中，PETITE‑T1D研究中期分析显示，纳入的23例患者不良事件多为轻中度，未报告4级或5级事件。替利珠单抗的安全性也在真实世界研究（30例患者）中得到了证实，其不良反应谱与临床试验一致，无严重不良事件发生［30］。（二）其他T细胞靶向药物治疗T1DM患者的代表性药物的研发情况见表2。二、B细胞靶向药物B细胞作为调节胰腺微环境的抗原呈递细胞，通过呈递胰岛特异性抗原、产生促炎细胞因子，参与调节胰腺微环境，促进胰岛特异性自身免疫。B细胞靶向药物主要针对B细胞在自身免疫应答中的双重角色，既作为抗体产生细胞，也作为抗原呈递细胞参与T细胞活化。目前，尚未获批用于T1DM，CD20单抗的代表药物利妥昔单抗（Rituximab）正处在临床Ⅱ期阶段（表2）。三、细胞因子靶向药物细胞因子靶向药物旨在阻断关键炎症因子介导的胰岛损伤信号。这些炎症因子主要包含白细胞介素、肿瘤坏死因子等。对其代表药物的主要开发情况见表2。四、小分子蛋白激酶抑制剂目前有多种小分子蛋白激酶抑制剂正在进行T1DM治疗的临床研究（表2）。这些药物主要通过调节免疫反应，保护β细胞功能来延缓疾病进展。五、其他免疫调节药物除以上4种药物外，还有其他免疫调节药物正在开发针对T1DM患者的适应证（表2）。第四部分T1DM免疫治疗药物的临床应用为确保免疫干预的安全性与有效性，临床应用需遵循治疗策略与分期匹配原则，并在用药前进行系统的综合评估。一、临床应用总体原则（一）治疗策略与疾病分期匹配T1DM的进展可分为3个阶段，基于此，基于DMT的临床治疗策略必须与疾病的特定分期精准匹配。1.针对2期T1DM患者：其主要的治疗目标是阻断或延缓自身免疫反应进程，保护胰岛β细胞功能，延缓疾病向3期T1DM进展，以实现“延迟临床疾病”的发生。2.针对3期T1DM患者：治疗目标是保护残存的胰岛β细胞功能、延缓内源性胰岛素分泌功能衰退、降低外源性胰岛素需求，从而实现更好的血糖控制。（二）患者综合评估在启动任何T1DM免疫治疗药物前，必须对患者进行全面系统的评估，以排除潜在的用药风险并指导临床决策。综合评估主要涵盖以下4个维度。1.诊断与疾病分期确认：系统评估患者的胰岛自身抗体数量及血糖水平，明确患者所处的疾病分期（如2期或3期）。2.基线实验室参数评估：在治疗开始前，需获取患者近期的相关数据，如全血细胞计数和肝功能酶学检查结果等常规实验室参数，评估贫血情况及肝脏功能，明确用药禁忌证。3.感染状态与疫苗接种评估：免疫治疗药物可能削弱机体免疫功能并影响疫苗接种效果，因此在启动治疗前，需确认患者是否存在严重感染或慢性活动性感染，并核查是否已完成所有适龄疫苗的接种，以合理规划用药窗口。4.特殊人群评估：全面考量患者的特殊生理状态，特别是针对妊娠期和哺乳期女性进行安全性评估与指导。二、替利珠单抗应用于2期T1DM患者建议按照治疗流程对适用患者进行用药前评估、做好预治疗和治疗期间评估及随访，并对可能发生的不良反应进行积极管理（图2）。（一）适用患者替利珠单抗注射液目前在中国适用于≥8岁儿童和成人2期T1DM患者，以延缓其向3期进展。（二）治疗前患者评估及机构条件评估治疗开始前需要对适用患者进行全血细胞计数和转氨酶检测，并确认患者的病毒感染情况、疫苗接种情况、妊娠情况等。替利珠单抗用于治疗2期T1DM患者前评估指标和达到要求见表3。考虑到替利珠单抗可能引发输液反应及罕见的严重CRS，建议在具备以下条件的医疗机构内开展治疗。包括：配备专业无菌配制人员、具有符合标准的输液设施、建立明确的重症监护室升级转诊机制、拥有熟悉相关不良反应处理的医护团队以及完善的急救设备和药品储备。（三）用药方案与操作规范1.疗程与剂量：（1）疗程：根据针对2期T1DM患者的临床试验疗效数据，替利珠单抗采用单次连续14d静脉输注给药方案，其中包括初始5d的剂量递增期，以及第6~14天的剂量维持期。全2期仅此1个疗程，关于是否增加至2个疗程尚无探索试验。（2）推荐的给药方案：第1天65μg/m2，第2天125μg/m2，第3天250μg/m2，第4天500μg/m2，第5~14天1030μg/m2。需注意，根据体表面积确定给药剂量，某些患者（体表面积>1.94m2）在第5~14天可能需要2瓶药物。2.输注方案：替利珠单抗为单疗程静脉输注给药，每次输注时间不少于30min。预计14d疗程每天至少需要2h，包括30min预用药、30min输注和1h输注后观察（若无不良事件）。如果错过某次计划输注，应在后续连续日给予所有剩余剂量，以完成14d疗程，但不能在同一天给药2次。虽然未规定每日输注之间的时间间隔，建议保持接近每24小时1次的给药间隔，以降低不良反应风险。3.配置及输注材料：注射器可选用聚丙烯或聚碳酸酯或玻璃材质，泵给药时可选用聚乙烯或PVC材质，袋给药时输液袋和输液管需用含DEHP的PVC材质，禁止使用避光（有色）输液管。4.输注操作：替利珠单抗用于治疗2期T1DM患者的输注操作步骤及具体要求见表4。（四）输注前的预先用药考虑到免疫药物的作用机制，为缓解药物可能带来的不良反应（如CRS），建议于使用替利珠单抗的第1~5天期间，在给药前30min使用解热镇痛药（如非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚）、抗组胺药和（或）止吐药进行预处理。如果症状持续存在，则可按照药物说明全天使用，并在整个治疗期间持续使用。（五）治疗期间观察与监测在整个治疗过程中，应每日对患者进行常规体格检查，并观察生命体征，建议监测全血细胞计数、胆红素和转氨酶（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶），关注感染或超敏反应的症状和体征，建议治疗期间注意防护及必要的隔离措施以减少并发感染的风险（如佩戴口罩以减少呼吸道病毒感染风险等）。具体可参考表5按期开展相关检查，也可依据患者实际需要和临床经验增加相关监测项目及监测频率。（六）不良反应识别与处理1.白细胞异常：淋巴细胞减少症、白细胞减少症和中性粒细胞减少症均为替利珠单抗的常见不良反应，是基于机制、在输注期间可预期发生的不良反应。在安全性汇总分析中，患者80%出现淋巴细胞减少症，63%出现白细胞减少症，40%出现中性粒细胞减少症。几乎在所有患者中，这些异常都呈现为自限性，细胞计数通常在28d内恢复正常。淋巴细胞计数通常在第4~5天出现最低值，随后逐渐回升。这种短暂性下降源于淋巴细胞在循环系统外（尤其是胃肠道）发生的边缘化，而非真正的淋巴细胞耗竭［53］。0.9%接受替利珠单抗治疗的患者发生持续≥1周的重度淋巴细胞减少症（<0.5×109/L），而0.5%接受替利珠单抗治疗的患者因淋巴细胞减少症而永久停用。替利珠单抗治疗2期T1DM患者潜在不良反应的停药标准及相关处理见表6。2.红细胞及血小板异常：替利珠单抗组的血红蛋白减少发生率高于安慰剂组（分别为29%和22%），血小板减少症发生率高于安慰剂组（分别为22%和10%），这些异常通常出现在治疗的14d内，并在治疗后的2~4周内恢复。3.感染：（1）严重感染：使用替利珠单抗治疗患者的严重感染发生率为3.5%（安慰剂为2%），包括胃肠炎、蜂窝织炎、肺炎、脓肿、败血症等。有活动性严重感染或慢性感染（局部皮肤感染除外）的患者，不推荐使用。治疗期间及治疗后应监测感染体征和症状；若发生严重感染，应给予适当治疗并停药。（2）病毒再激活：根据FDA说明书，使用替利珠单抗后可能出现严重、危及生命的病毒再激活（包括EB病毒和巨细胞病毒的再激活），且免疫功能低下患者（包括唐氏综合征患者）风险更高。大多数严重病毒再激活发生在有严重淋巴细胞减少症的情况下仍持续治疗的患者中。考虑到病毒再激活的潜在风险，应在治疗全程做好相关工作，以降低相关风险。包括：开始治疗前应加强病史询问及筛查，通过PCR等方法确认患者不存在活动性EB病毒和巨细胞病毒感染，若实验室检查结果提示有活动性感染或有相关临床证据，不推荐使用替利珠单抗治疗；治疗期间定期监测淋巴细胞计数，若怀疑病毒再激活，应立即停药并检测病毒载量；在最后1次输注后至少2个月内，需监测患者病毒再激活的体征和症状。若确认病毒再激活，应永久停药，并考虑咨询专家处理严重的病毒再激活。4.CRS：CRS是一种因免疫治疗后（免疫细胞过度激活）细胞因子释放引发的全身性炎症反应综合征，其临床表现具有多样性，主要特征为发热，其他表现可包括恶心、疲劳、头痛、肌痛、皮疹和转氨酶异常，严重者可能出现低血压和缺氧。汇总分析显示，接受替利珠单抗治疗者的CRS发生率为5.8%（安慰剂为1.2%），大多数发生在输注开始后的3~5d，并在发病后2~3d内自行缓解，具有可预测性［31］。大多数（88%）CRS事件为轻中度。依据国际公认的评估和报告不良事件的标准化分级系统美国移植与细胞治疗学会（2019），轻度指无症状或症状轻微、仅需临床观察，无需干预的不良事件；中度为需要最小程度的、局部或非侵入性干预，影响与年龄相适应的日常性活动的不良事件。为帮助临床理解CRS的分级与处理，可参考美国移植与细胞治疗学会的《免疫效应细胞相关细胞因子释放综合征和神经毒性的共识分级标准》（表7），采取相应处理。为降低CRS风险，建议在前5次给药前30min，预先使用解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）或非甾体抗炎药（如布洛芬）和抗组胺药（如马来酸氯苯那敏），若临床需要也可在后续给药前继续进行预先治疗。发热是CRS的1个标志，需要提醒的是，患者的发热程度可能受输注前预先给药的影响，因此，在轻度CRS中也需全面评估临床症状。此外，建议确保充足的水分摄入以降低不良反应的可能性。在严重的CRS中，低血压可能需要通过静脉输液维持，必要时使用增强心肌收缩力的药物；可依据临床经验考虑使用糖皮质激素以缓解严重不良反应和中重度CRS；必要时请重症医学专家会诊并提供支持。此外，包括发热、皮疹或全身不适在内的症状也可能在输注后的监测期外出现，应告知患者可能出现的潜在不良事件，嘱其必要时回诊及按时随访。5.转氨酶升高：转氨酶升高是较为常见的不良反应，约25%接受替利珠单抗治疗的患者会出现此现象，这也是停止输注治疗最常见的原因。肝脏转氨酶升高可能是CRS的表现，但并不具有特异性。大多数单纯转氨酶升高的患者不会出现CRS，但在有CRS的患者中，56%的患者出现转氨酶升高。停药标准参照表6。6.超敏反应：急性超敏反应包括血清病、血管性水肿、荨麻疹、皮疹、呕吐、支气管痉挛。对替利珠单抗或其任何辅料发生过严重超敏反应（包括速发严重超敏反应）的患者禁用，如果发生重度超敏反应，停用替利珠单抗并立即治疗。7.皮疹及其他：皮疹是较为常见的不良反应，独立于CRS而出现，在接受替利珠单抗的患者中发生率为34.5%（安慰剂为10.2%）。皮疹通常表现为非严重性和非瘙痒性的斑丘疹，或表现为手足脱皮。大多数与替利珠单抗治疗相关的皮疹并不严重，且无需干预即可自行消退；严重时可对瘙痒症进行支持性护理，可加用抗组胺药或低剂量外用皮质类固醇作为辅助治疗。此外，头痛和恶心也是常见的不良事件，发生率分别为27.2%和19.6%；患者还可能出现疲劳症状，应向治疗期间需要驾驶的患者重点提示。（七）治疗后患者监测与随访接受过替利珠单抗治疗的患者仍应按照2期T1DM管理标准，持续监测血糖相关指标的变化。根据输注结束时异常的严重程度，在治疗后的1~4周内进行实验室检测，然后定期检测，直至异常消失。考虑到潜在的病毒再激活风险，应在最后1次输注后至少2个月内，监测患者病毒再激活的体征和症状。（八）疫苗及特殊人群管理1.输注前后的疫苗接种：在接受替利珠单抗治疗的患者中接种减毒活疫苗的安全性尚未得到研究验证。为保护患者，建议在治疗前完成适龄疫苗的接种；不建议在替利珠单抗治疗前2周内、治疗期间或治疗完成后6周内接种灭活疫苗或mRNA疫苗；不建议在替利珠单抗治疗前8周内、治疗期间或治疗后52周内接种减毒活疫苗。2.妊娠期患者管理：替利珠单抗临床试验的现有病例报告不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局的风险。为尽量减少胎儿暴露，建议患者在妊娠期间和计划妊娠前至少30d内避免使用替利珠单抗。3.哺乳期患者管理：目前尚无替利珠单抗在人乳汁中存在情况及影响乳汁产量或影响母乳喂养儿童的数据。建议哺乳期女性患者在替利珠单抗治疗期间及给药后20d内暂停哺乳，并将泵出的母乳丢弃，以尽量减少母乳喂养婴儿的药物暴露。4.其他特殊人群：对于肝肾功能不全、合并其他自身免疫疾病等特殊人群，替利珠单抗的应用及管理目前尚缺乏充分证据支持，有待未来进一步积累经验。三、其他免疫药物治疗T1DM的临床应用其他免疫调节药物在T1DM的临床研究中显示出一定的β细胞保护潜力，但尚未获得相应适应证的批准。对于此类药物的临床探索，建议在经伦理委员会批准的框架内，严格把握适用人群、做好充分知情同意、开展规范疗效评估并做好严密安全监控。期待未来更多高质量、大样本的随机对照试验为T1DM免疫治疗提供更充分的循证依据，推动相关药物在中国的规范化审批与临床应用。四、展望未来，T1DM的免疫药物治疗仍有诸多方向有待深入探索，如免疫药物的联合治疗、免疫治疗与胰岛素的协同优化、免疫治疗与胰岛细胞移植的整合策略等。随着早期筛查与风险分层体系的完善和真实世界证据的持续积累，亟需建立涵盖用药教育、不良反应监测、心理支持与长期随访的全程管理体系，逐步构建以患者为中心的长期管理模式。参考文献[1]OgleGD,WangF,HaynesA,etal.Globaltype1diabetesprevalence,incidence,andmortalityestimates2025:resultsfromtheInternationaldiabetesFederationAtlas,11thedition,andtheT1Dindexversion3.0[J].DiabetesResClinPract,2025,225:112277.DOI:10.1016/j.diabres.2025.112277.[2]LivingstoneSJ,LevinD,LookerHC,etal.EstimatedlifeexpectancyinaScottishcohortwithtype1diabetes,2008-2010[J].JAMA,2015,313(1):37-44.DOI:10.1001/jama.2014.16425.[3]JiL,LiuW,ChenY,etal.RWD184treatmentpatternsandhealthcarecostsofnewlydiagnosedtype1diabetespatients:aretrospectivereal-worldstudyofhospitalcareinTianjin,China[EB/OL].2025-12-01./article/S1098-3015(25)05491-9/fulltext.[4]MauvaisFX,vanEndertPM.Type1diabetes:aguidetoautoimmunemechanismsforclinicians[J].DiabetesObesMetab,2025,27Suppl6∶40-56.DOI:10.1111/dom.16460.[5]KuhnC,WeinerHL.Therapeuticanti-CD3monoclonalantibodies:frombenchtobedside[J].Immunotherapy,2016,8(8):889-906.DOI:10.2217/imt-2016-0049.[6]NiQ,PhamNB,MengWS,etal.AdvancesinimmunotherapyoftypeIdiabetes[J].AdvDrugDelivRev,2019,139:83-91.DOI:10.1016/j.addr.2018.12.003.[7]InselRA,DunneJL,AtkinsonMA,etal.Stagingpresymptomatictype1diabetes:ascientificstatementofJDRF,theEndocrineSociety,andtheAmericanDiabetesAssociation[J].DiabetesCare,2015,38(10):1964-1974.DOI:10.2337/dc15-1419.[8]AmericanDiabetesAssociationProfessionalPracticeCommittee.2.Diagnosisandclassificationofdiabetes:standardsofcareindiabetes-2025[J].DiabetesCare,2025,48(1Suppl1):S27-S49.DOI:10.2337/dc25-S002.[9]中华医学会糖尿病学分会,中华医学会儿科学分会,中华医学会内分泌学分会,等.中国1型糖尿病高危人群筛查、监测与管理专家共识(2024版)[J].中华糖尿病杂志,2024,16(11):1183-1199.DOI:10.3760/115791-20241001-00592.[10]PatelSK,MaCS,FourlanosS,etal.Clinical,immunogeneticandmetaboliccharacteristicsofautoantibody-negativeandautoantibody-positivetype1diabetes[J].Diabetologia,2026,69(3):600-609.DOI:10.1007/s00125-025-06580-7.[11]BesserR,NgSM,GregoryJW,etal.Generalpopulationscreeningforchildhoodtype1diabetes:isittimeforaUKstrategy?[J].ArchDisChild,2022,107(9):790-795.DOI:10.1136/archdischild-2021-321864.[12]MooreDJ,LeibelNI,PolonskyW,etal.Recommendationsforscreeningandmonitoringthestagesoftype1diabetesintheimmunetherapyera[J].IntJGenMed,2024,17:3003-3014.DOI:10.2147/IJGM.S438009.[13]QuinnLM,RashidR,NarendranP,etal.Screeningchildrenforpresymptomatictype1diabetes[J].BrJGenPract,2023,73(726):36-39.DOI:10.3399/bjgp23X731709.[14]Health-EuropeTLR.Misdiagnosisoftype1andtype2diabetesinadults[J].LancetRegHealthEur,2023,29:100661.DOI:10.1016/j.lanepe.2023.100661.[15]HeroldKC,BundyBN,LongSA,etal.Ananti-CD3antibody,Teplizumab,inrelativesatriskfortype1diabetes[J].NEnglJMed,2019,381(7):603-613.DOI:10.1056/NEJMoa1902226.[16]SimsEK,BundyBN,StierK,etal.Teplizumabimprovesandstabilizesbetacellfunctioninantibody-positivehigh-riskindividuals[J].SciTranslMed,2021,13(583):eabc8980.DOI:10.1126/scitranslmed.abc8980.[17]朱蒙蒙,郭鹤鸣,李思诚,等.1型糖尿病的免疫治疗进展[J].中华糖尿病杂志,2024,16(1):101-105.DOI:10.3760/115791-20230918-00165.[18]LinC,HuS,CaiX,etal.Theopportunitiesandchallengesofthedisease-modifyingimmunotherapyfortype1diabetes:asystematicreviewandmeta-analysis[J].PharmacolRes,2024,2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