替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用

替莫唑胺在脑胶质瘤中

临床应用替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用1/58目录基础知识产品知识相关知识索引

替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用2/58基础知识概念分类临床症状临床诊疗治疗方法替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用3/58脑胶质瘤概念由大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生最常见原发性颅脑肿瘤年发病率约为3-8人/10万人口胶质瘤是由先天遗传高危原因和环境致癌原因相互作用所造成。

已知遗传疾病，比如神经纤维瘤病（I型)以及结核性硬化疾病等，为脑胶质瘤遗传易感原因。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用4/58胶质瘤分型

形态学按肿瘤细胞形态学划分:星型细胞瘤—星形细胞少枝细胞瘤—少枝细胞混合胶质瘤，比如少枝--星形细胞瘤，包含了混杂类型胶质细胞室管膜瘤—室管膜细胞替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用5/58胶质瘤分型

组织学按肿瘤细胞在病理学上恶性程度分类：低级别胶质瘤（WHO1-2级)

为分化良好胶质瘤；即使这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤，不过患者预后相对而言还不错。高级别胶质瘤（WHO3-4级)

为低分化胶质瘤；这类肿瘤为恶性肿瘤，患者生存较差预后。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用6/58胶质瘤临床症状头痛

胶质瘤早期症状之一。早期常为间歇性、搏动性钝痛或胀痛,随肿瘤增大,头痛加剧,时间延长,能够变成连续性。视乳头水肿

颅内压增高主要客观体征。幕上肿瘤普通肿瘤侧较重,幕下肿瘤两侧大致相通。额叶底部肿瘤直接压迫同侧视神经引发原发性萎缩,对策因颅压增高引发视乳头水肿。呕吐胶质瘤首发症状。多发生在清晨空腹时,呕吐前可有或无恶心,且常伴猛烈头痛、头晕。有时呈喷射性,多因颅内压增高刺激呕吐中枢引发。小儿颅后窝肿瘤出现呕吐较早且频繁,常为唯一早期症状,易误诊为胃肠道疾病。功效影响脊髓胶质瘤能够使患者产生肢体疼痛、麻木以及力弱等症状中央区胶质瘤能够引发患者运动与感觉障碍语言区胶质瘤能够引发患者语言表示和了解困难。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用7/58胶质瘤治疗诊疗放射性同位素扫描(Y射线脑图)

生长较快血运丰富胶质瘤,其血脑屏障通透性高,同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像,中间可有因为坏死、囊肿形成低密度区,需依据其形状、多发性等与转移瘤相判别放射学检验

放射学检验主要包含头颅平片,脑室造影、电子计算机断层扫描等。医生会依据成片中脑组织部位改变、转移等作出判断。超声波检验

超声波检验可帮助定侧及观察有没有脑积水。对婴儿可经过前囟进行B型超声扫描,可显示胶质瘤影像及其它病理改变。脑电图检验

神经胶质瘤脑电图改变首先是局限于肿瘤部位脑电波改变。另首先是普通广泛分布频率和波幅改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等影响,浅在肿瘤易出现局限异常,而深部肿瘤则较少局限改变核磁共振

核磁共振对脑瘤诊疗较CT更为准确,影像更为清楚,可发觉CT所不能显示微小肿瘤。正电子发射断层扫描可得到与CT相同图像,并能观察肿瘤生长代谢情况,判别良性恶性肿瘤。脑脊液检验

患者作腰椎穿刺压力大多增高,有肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高,白细胞数亦可增多,有可查见瘤细胞。因为腰椎穿刺会增加脑疝危险,所以必要时才会选择。对于压力增高显著患者应慎重操作。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用8/58胶质瘤治疗方法替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用9/58主要治疗伎俩－手术手术治疗胶质瘤主要治疗伎俩。对位于脑皮质功效区或功效区附近肿瘤,手术塬则是最大程度保留患者神经功效前提下,最大程度切除肿瘤,以确保患者生存质量。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用10/58主要治疗方法－放疗放疗这是脑胶质瘤治疗主要治疗方法之一,能够杀灭手术后残余肿瘤细胞。放疗通常在手术后2-4周内进行初治胶质瘤不推荐X刀、伽马刀治疗替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用11/58不可缺乏治疗－化疗化疗化疗是恶性胶质瘤综合治疗中不可缺乏一部分。化疗能够深入杀灭残余肿瘤细胞,降低复发。化疗能够和放疗同时进行,或者在术后、放疗后进行,也可作为部分复发胶质瘤首选治疗。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用12/58综合治疗综合治疗其它综合治疗方法（免疫治疗、)依据个体案例定制个体治疗。靶标检测选择化疗药品。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用13/58产品知识研发历程药品成份作用机制作用位点药代动力学安全性适应症替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用14/58泰道®（替莫唑胺)研发历程1984，CancerResearchTechnologyLtd.首次发觉替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤治疗作用1992，替莫唑胺Ⅰ期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤治疗作用1992，先灵葆雅与CancerResearchTechnologyLtd.签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权1993，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：5260291)，使用期至年11月1999，先灵葆雅替莫唑胺被FDA同意用于治疗复发多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤，先灵葆雅替莫唑胺改进癌症治疗创造专利在中国国家知识产品局立案并公布公开说明书（公开号CN1345240A)，EORTC26981国际多中心大型临床研究结果公布，奠定了替莫唑胺治疗新诊疗多形性胶质母细胞瘤金标准地位，先灵葆雅替莫唑胺被FDA同意用于治疗新诊疗多形性胶质母细胞瘤，先灵葆雅替莫唑胺（泰道)被SFDA同意用于治疗新诊疗多形性胶质母细胞瘤，复发多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用15/58生理pH条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC)DennyBJetal.Biochemistry

1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪类药品AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺,经肾脏排泄甲基化重氮阳离子替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用16/58替莫唑胺经过DNA甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用主要机制:甲基化重氮阳离子是一个活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引发DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡造成细胞死亡。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用17/58替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用18/58替莫唑胺引发DNA甲基化位点位置/碱基 %总加合物 细胞毒作用O6鸟嘌呤 5 高N7鸟嘌呤 70 低N3腺嘌呤 9 低其它部位 16 低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成加合物百分比最少仅约为5％，但对于该药品抗肿瘤活性至关主要。DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用19/58SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺)药代动力学特征口服生物利用度：100%快速完全吸收达峰时间(Tmax)=0.39~1.33h可透过血脑屏障脑脊液:血浆=28~30%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t½)=1.8h替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用20/58口服方便，生物利用度靠近100%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用21/58重复用药,无蓄积性毒性NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用22/58该研究也提醒:肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度BuclinT,etal.ClinCancerRes.;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透过血脑屏障,快速进入脑脊液,直达肿瘤病灶替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用23/58

SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺)安全性非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%)恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗轻易控制头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药因果关系无中枢神经系统毒性无脱发成人和儿童均良好耐受未发觉继发性器官毒性反应替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用24/58SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺)安全性血液学不良反应轻中度骨髓抑制轻易处理，在7~10天内恢复最低点于每28天周期第21~28天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板降低症±中性粒细胞降低症替莫唑胺同时放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为7%替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用25/58泰道适应症新诊疗多形性胶质母细胞瘤复发或进展多形性胶质母细胞瘤间变性星形细胞瘤。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用26/58临床研究EORTC26981治疗复发GBM5/28治疗复发GBM剂量密度方案7/7替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用27/58StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.EORTC26981研究:

多形性胶质母细胞瘤治疗里程碑III期试验

替莫唑胺同时放化疗+辅助化疗含有长久生存获益替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用28/58研究背景术后放疗一直是恶性胶质瘤主要治疗方法术后同时放化疗作为一个新型治疗方案,能够显著延缓患者中位生存期本研究目标是为了比较术后单独放疗与替莫唑胺同时放化疗及辅助化疗长久治疗疗效及安全性StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用29/58

StuppRetal.NEnglJMed;352:987TaphoornMJBetal.http//publishedonlinenovember17,.年纪18~70岁组织学证实GBM多中心、对照WHO体能状态<

2无立体定向或近距离放疗总生存期无进展生存期安全性生活质量替莫唑胺同时放化疗巩固化疗随机单独放疗替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；随即150~200mg/m2，第1~5天，每28天重复06101418222630周放疗:天天30x200cGY，总剂量60GY研究设计替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用30/58患者入选标准新诊疗,组织学确认多形性胶质母细胞瘤18–70岁WHO体力状态评分0-2活检或手术后6周内之前未接收过化疗或放疗血液学检验骨髓功效良好,肝肾功良好书面知情同意书StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用31/58研究对象本研究为国际III期多中心临床研究（EORTC26981/NCIC)：15个国家、85个中心参加共入组573例患者（18~70岁之间)随访时间：5年全部患者皆被诊疗为胶质母细胞瘤

患者皆已接收了外科切除术StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用32/58单独放疗n=286替莫唑胺同时放化疗n=287平均年纪,岁57(23–71)56(19–70)男/女

(%)61/3964/36PS0–1vs2(%)88/1287/13基线使用皮质激素(%)7567切除手术8483仅仅活检1617患者基本特征StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用33/58泰道（替莫唑胺)同时放化疗显著延长

患者无进展生存期StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用34/58泰道（替莫唑胺)同时放化疗显著延长

患者中位生存期StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.2541757639231462781443111630风险人数替莫唑胺联合放疗单独放疗替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用35/58泰道（替莫唑胺)同时放化疗

对预后良好患者能到达最大疗效A组为小于50岁、WHO体力状态为0级患者，B组为小于50岁、WHO体力状态为1至2级或大于50岁患者，MMSE评分大于等于27，两组患者均为预后很好患者两组数据表明:与单独放疗相比，替莫唑胺同时放化疗对预后良好患者能到达最大疗效StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用36/58替莫唑胺同时放化疗

对预后不良患者仍有显著治疗意义C组患者为大于50岁，MMSE评分小于等于26分患者，对于这类患者来说，预后通常不好图中Kaplan-Meier曲线表明:与单独放疗相比，替莫唑胺同时放化疗对于预后不良患者仍有显著疗效StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用37/585年随访结果：

泰道（替莫唑胺)同时放化疗+辅助化疗具长久生存获益StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺同时放化疗+辅助化疗2年、3年、4年、5年生存率均显著优于单独放疗替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用38/58泰道（替莫唑胺)同时放化疗确保患者生活质量对参加EORTC26981研究573名患者中490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL)随访评定图中能够看出，替莫唑胺同时放化疗在到达有效治疗同时，并未影响患者生活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变StuppRetal.LancetOncl;6:937-44.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用39/58泰道（替莫唑胺)同时放化疗安全性监测自放疗第1天至放疗最终一天，每日口服TMZ75mg/m2(每七天7天)，(最多49天,理论上最少连续40天)放疗前1小时口服替莫唑胺第1天口服止吐药预防eg.1-2天:5HT3拮抗剂(e.g.昂丹司琼4mg)3-4天:甲氧氯普胺或多潘立酮片10mg5天后:不使用任何止吐药每日放疗，周一到周五，天天30x200cGY，总剂量60GY每七天检验全血细胞计数使用以下药品预防卡氏肺囊虫每4周吸入喷他脒（Pentamidine)增效联磺片每七天3次StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用40/583-4级毒性单独放疗

n=286

%替莫唑胺同时放化疗n=287

%贫血0<1白血球降低症03嗜中性白血球降低症04发烧性中性粒细胞降低症01血小板降低症03疲劳/体力情况69皮疹/皮肤科11恶心/呕吐1<1感染23视力11血液学毒性非血液学毒性StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用41/58泰道（替莫唑胺)同时化放疗

并未显著增加严重感染、疲劳等毒性StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用42/58泰道（替莫唑胺)耐受性良好最常见血液学毒性：血小板降低症、中性粒细胞降低症通常在1-2周内快速恢复未发觉有累积骨髓抑制替莫唑胺同时化放疗期间3-4级血液学毒性发生率仅7%替莫唑胺同时化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用43/58EORTC26981研究:结论替莫唑胺同时放化疗+辅助化疗与单独放疗相比显著延长患者无进展生存期显著延长患者中位总生存期显著延长患者5年生存率对于预后良好患者,替莫唑胺同时放化疗+辅助化疗能够到达最大疗效对于预后不良患者,替莫唑胺同时放化疗+辅助化疗一样含有显著治疗意义替莫唑胺同时放化疗+辅助化疗含有良好安全性StuppRetal.NEnglJMed;352:987StuppR,etal.LancetOncol.;10(5):459-66.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用44/58替莫唑胺标准方案(5days/28days)治疗复发GBM

WKAYungetal,BritishJournalofCancer;83(5):588-593.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用45/58组织学证实GBM放疗±亚硝基脲化疗失败KPS评分

70无立体定向或近距离放疗（n=179)替莫唑胺200mg/m2/天或150mg/m2/天6个月无进展生存期甲基苄肼

150mg/m2/天或125mg/m2/天随机化WKAYungetal,BritishJournalofCancer;83(5):588-593.研究设计替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用46/58泰道（替莫唑胺)显著延长患者无进展生存WKAYungetal,BritishJournalofCancer;83(5):588-593.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用47/58泰道（替莫唑胺)显著提升复发GBM患者缓解率WKAYungetal,BritishJournalofCancer;83(5):588-593.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用48/58泰道（替莫唑胺)显著改进复发GBM患者生活质量WKAYungetal,BritishJournalofCancer;83(5):588-593.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用49/58替莫唑胺剂量密度方案

（7dayon/7dayoff)

治疗复发GBM疗效和安全性评定AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology;25(22):3357-3361.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用50/58

研究设计90例复发胶质瘤患者入组（其中包含64例GBM、9例AA.2例AO、9例LGG）

TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天×12个周期主要研究终点:GBM患者6个月无进展生存率、总体人群毒性WickA,etal.JClinOncol;25:3357-61.替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用51/58泰道（替莫唑胺)剂量密度法无进展生存率较高AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology;25(22):3357-3361.（95%CI,17-26周）替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用52/58泰道（替莫唑胺)剂量密度法耐受性良好AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology;25(22):3357-3361.

无机会性感染和毒性死亡

总计13名（14.4%)患者出现4级血液学毒性4级血液学毒性表现为：中性粒细胞降低，淋巴细胞降低和血小板降低，未见4级贫血血液学毒性发生情况替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用53/58中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊疗和治疗共识强烈推荐

治疗新诊疗胶质母细胞瘤替莫唑胺(TMZ)同时放化疗联合辅助化疗方案：

放疗整个疗程与同时化疗，口服替莫唑胺75mg/m2，疗程42天;

放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，150mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用54/58相关知识索引机构组织出版物替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用55/58相关知识索引机构组织AJCC:AmericanJointCommitteoncancer美国癌症协会ASCO:AmericanSocietyofclinicalOncology美国临床肿瘤学会EORTC:EuropeanOrganizationforResearchonTreatmentofCancer欧洲癌症治疗研究组织ESMO:EuropeanSocietyforMedicalOncology欧洲临床肿瘤协会FDA:FoodandDurgAdministration食品和药品管理局FCOG:EasternCooperativeOncologyGroup东部癌症协作组IARC:InternationalAgencyforResearchonCancer国际癌症研究机构NCCTG:NorthCentralCancerTreatmentGroup北方癌症治疗中心NCI:NationalCancerInstitute美国癌症研究所RTOG:RadiationTherapyOncology