膜性肾病诊治和管理指南（2026版）

膜性肾病诊治和管理指南（2026版）【摘要】膜性肾病（MN）是我国常见的原发性肾小球疾病之一。近年来，国内外在MN的诊断、治疗与管理方面取得重要进展，积累了新的循证医学证据，现有诊疗方案亟需更新，以期为临床医师提供实践参考和指导。为此，国家肾脏疾病临床医学研究中心组织成立指南工作组，制订《膜性肾病诊治和管理指南（2026版）》。指南采用推荐意见分级的评估、制定与评价（GRADE）系统对证据质量和推荐强度进行分级，并以“推荐意见”和“实践建议”的形式予以呈现。内容聚焦于MN的诊断、疾病风险分层、治疗策略选择及综合管理方案等核心临床问题，旨在为临床医师制订科学、规范的治疗决策及开展疾病管理提供系统的实践指导与参考依据。【关键词】膜性肾病；指南；诊断；治疗；管理膜性肾病（membranousnephropathy，MN）是一种以肾小球基底膜弥漫性增厚伴上皮下免疫复合物沉积为特征的肾小球疾病，是成人肾病综合征的主要病因之一。MN的发病率具有显著地域差异，在我国原发性肾小球疾病中占比20%~30%，年发病率10~12/百万，好发于中老年人群，近年发病呈年轻化趋势，男性发病率略高于女性［13］。MN的预后具有高度异质性，自发缓解率约为30%，但仍有30%~40%的患者会在10年内进展至终末期肾病（endstagekidneydisease，ESKD）［23］。患者的临床预后与遗传背景、蛋白尿水平、基线肾功能、抗磷脂酶A2受体（phospholipaseA2receptor，PLA2R）抗体滴度及治疗反应等因素密切相关［13］。由MN进展至ESKD的患者，在接受肾移植后，移植肾发生MN复发的风险较高。近年来，随着分子病理学的发展和靶向免疫治疗技术的进步，MN的治疗策略已从传统的非特异性免疫抑制，逐步转向基于风险分层的精准靶向治疗，患者整体预后显著改善。然而，疾病复发、治疗抵抗及药物相关不良反应等问题，仍是当前临床面临的主要挑战。《膜性肾病诊治和管理指南（2026版）》（以下简称“本指南”）聚焦MN的诊断、风险评估、治疗及综合管理，旨在为临床医师提供科学、规范的诊疗决策与疾病管理参考。第一部分指南制订方法一、指南发起机构与专家组成员本指南由膜性肾病诊治和管理指南工作组与国家肾脏疾病临床医学研究中心联合发起。指南工作组包括临床专家组和方法学专家组，其中临床专家组由20名肾脏病学领域专家组成。指南制订工作于2025年10月启动，2026年8月完成定稿。二、指南制订方法本指南制订遵循美国医学研究所（InstituteofMedicine，IOM）关于高质量临床实践指南的标准，并参照世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）发布的国际通用指南制订规范。指南制订过程中采用推荐意见分级的评估、制定与评价（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）方法［4］，系统评价现有循证医学证据，评估证据质量，并对推荐意见的强度进行分级。三、指南外部评审小组本指南设立外部评审小组，成员由来自相关领域的临床专家及循证医学方法学专家等独立第三方人员组成。外审小组对指南的整体科学性、规范性和适用性进行系统评审，并提出具体修改意见，以保障指南的权威性与可靠性。四、指南使用者与应用目标人群本指南适用于各级医疗机构开展MN的临床诊疗与管理工作，主要使用者为各级医疗机构中从事MN诊疗与管理的医务人员。推荐意见适用的目标人群为成人MN患者。五、关键问题遴选及结局指标选择工作组通过系统检索MN相关指南、共识、荟萃分析及综述类文献，结合我国临床实践的实际需求，拟定指南初步框架，共提出25个临床问题。经多轮专家咨询与意见反馈，最终确定3个核心临床问题作为指南的重点内容。工作组通过问卷星平台组织临床专家组，对各项结局指标的重要性进行评分，将结局指标划分为关键结局、重要结局和一般结局3类，其中关键结局作为制订推荐意见的主要依据。六、证据检索及筛选指南专家组联合方法学组依据PICO（Patient，Intervention，Comparison，Outcome）原则，即人群、干预、对照、结局，将核心临床问题转化为结构化格式，并开展系统文献检索。主要检索词包括：膜性肾病（membranousnephropathy）、诊断（diagnosis）、治疗（treatment）、免疫抑制剂（immunosuppressiveagents）、利妥昔单抗（rituximab，RTX）、奥妥珠单抗（obinutuzumab）、环孢素（ciclosporin，CsA）、他克莫司（tacrolimus，TAC）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、糖皮质激素（glucocorticoid）、管理（management）等。检索数据库涵盖中文数据库（中国知网、万方知识服务平台和中国生物医学文献数据库）及英文数据库（PubMed、Embase、CochraneLibrary、WebofScience）。同时，对相关综述或指南的参考文献进行补充检索，并参考改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）《肾小球疾病临床实践指南（2021）》［1］中关于肾病综合征和MN的内容，证据检索截止日期为2026年6月30日。根据预先设定的纳入与排除标准进行文献筛选，首先根据标题和摘要进行初筛，随后对符合条件的文献进行全文复核，最终确定纳入分析的研究文献。七、证据把握度评价及推荐意见形成本指南针对3个核心问题严格采用GRADE方法对证据把握度（表1）和推荐强度（表2）进行分级。证据把握度基于偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚5个维度，分为高、中、低、极低4个等级，分别对应A、B、C、D4级。推荐强度综合考虑干预措施的利弊平衡、证据质量、患者价值观与偏好、医疗成本及资源配置等因素，分为强推荐和弱推荐两个级别，对应1级和2级。强推荐意味着绝大多数情况下应采纳该建议；弱推荐则表明需结合具体临床情境，通过医患共同决策确定个体化方案。指南制订过程中使用GRADEPro指南开发平台（www.gradepro.org）生成证据概要表（summaryoffindings，SoF），并借助证据到决策框架（EvidencetoDecision，EtD）［5］实现从研究证据向推荐意见的转化。专家组通过审阅和讨论证据概况，结合我国MN患者的临床实践，形成初步推荐意见。工作组对临床问题及结局指标的相对重要性进行投票评分，评分采用1~9分制，分值越高代表重要性越高，对各临床问题对应的结局指标开展分级评价，将结局指标划分为3类：关键结局（7~9分）、重要结局（4~6分）、一般结局（1~3分）。其中，关键结局为指南专家组形成推荐意见的核心参考依据。针对证据充分的临床问题形成推荐意见，并结合证据质量将推荐强度划分为1级推荐与2级推荐：1级推荐指专家组高度确信该意见为最优临床实践，建议目标使用者普遍采纳；2级推荐指专家组对推荐意见的确信度有限，需结合临床情境有条件应用，倡导医患共同决策。对于其他临床问题参考GRADE原则，进行证据和推荐意见分级。对部分缺乏高质量证据支持的临床问题，依据专家临床经验，形成基于专家共识的临床实践建议。本指南的推荐意见和实践建议，经专家讨论后采用德尔菲法达成共识。2026年2至8月共开展3轮专家咨询，向20名专家发放征求意见稿，经过讨论、反馈与修订，在>80%的专家达成共识后确定最终推荐意见。第二部分MN的诊断一、MN诊断的基本原则推荐意见1：MN的诊断包括血清学诊断和肾活检组织病理学诊断。（1B）MN本质上是一种抗体介导的器官特异性自身免疫性疾病，其典型病理表现为光镜下肾小球基底膜弥漫增厚，沿基底膜可见钉突形成；免疫荧光和（或）免疫组织化学显示IgG常伴随C3沿毛细血管襻呈颗粒状沉积；电镜下可见上皮下电子致密物沉积，基底膜增厚可伴虫蚀样改变。诊断需结合肾活检病理特征与血清学抗体检测结果综合判断。对于临床表现为肾病综合征、估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）>60ml·min-1·（1.73m2）-1，且排除糖尿病及明确继发原因（如自身免疫病、感染、恶性肿瘤、药物/毒素暴露等）的患者，若血清抗PLA2R抗体阳性，高度提示原发性MN［1，6］。患者血清中其他MN相关特异性抗体的检测也有助于实现MN的无创诊断。尽管血清学标志物检测显著优化了MN的诊断流程，但肾活检在明确靶抗原类型、评估肾脏组织病理损伤程度以及排除罕见抗原相关MN方面仍具有不可替代的作用，尤其是在血清抗PLA2R抗体阴性或临床表现不典型的患者中［1，6］。需要强调的是，肾活检不仅可明确诊断，还有助于鉴别继发因素，协助判断预后并指导治疗。二、PLA2R相关MNMN的发病机制尚未完全阐明，目前公认其发病机制为：循环自身抗体与足细胞表面抗原结合，在肾小球基底膜上皮下形成原位免疫复合物，激活补体系统，导致足细胞及基底膜损伤，进而引起蛋白尿［712］。2009年Beck等［13］首次证实抗PLA2R抗体是MN的主要致病性抗体，其水平与疾病活动度、治疗应答及复发风险密切相关。抗PLA2R抗体阳性病例占所有MN的50%~60%，约占原发性MN的70%［6］。此后，陆续发现十余种新的靶抗原，目前约80%的MN病例可明确其致病抗原［6］。当前血清抗PLA2R抗体的主要检测方法包括酶联免疫吸附试验（enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）和间接免疫荧光（indirectimmunofluorescencetechnique，IFT）法，其中IFT法具有更高的敏感性。一项纳入325例MN患者的研究显示，当ELISA法以14RU/ml为诊断阈值时，其特异性与20RU/ml为阈值时的特异性相当，但敏感性更优［14］。因此，参考2021年KDIGO指南，推荐将血清抗PLA2R抗体滴度≥14RU/ml（ELISA法）或抗体滴度≥1∶10（IFT法）作为MN的诊断阈值；当ELISA滴度为2~14RU/ml时，建议联合IFT法复核确认。需注意，糖尿病患者可能出现ELISA假阳性，需同时采用IFT法复核。此外，1%~3%的血清抗PLA2R抗体阳性患者肾活检免疫荧光染色PLA2R抗原呈阴性，可能与抗原表位可及性或技术操作假象有关［15］。即使血清抗PLA2R抗体阳性患者，仍需系统排查是否合并其他肾小球疾病。一项中国队列研究表明，在抗PLA2R抗体阳性患者中，肾功能正常者约16%合并其他肾脏病变（如糖尿病肾病、IgA肾病等）；而在肾功能受损患者中，合并其他病变的比例可达82%［16］。因此，对于存在肾功能下降、临床表现不典型或合并其他系统性疾病者，即使血清学检测阳性，仍建议行肾活检以明确诊断。部分血清抗PLA2R抗体阴性的MN患者，肾活检PLA2R抗原染色可呈阳性，可能因疾病早期产生的自身抗体已全部结合于足细胞PLA2R抗原，循环中无游离抗体可供检测所致。因此，对于高度怀疑MN但血清抗体阴性的患者，肾活检联合PLA2R抗原染色具有重要补充诊断价值。三、其他MN相关抗原标志物近年来，基于激光显微切割联合质谱分析技术，多个新型足细胞抗原被鉴定，并证实其与特定临床病理表型及继发性病因相关。基于这些进展，2023年美国梅奥医学中心提出一种以靶抗原为核心、结合相关疾病的分类体系。该体系在保留传统原发性和继发性MN基本框架的基础上，进一步将特定抗原与其对应的临床病理特征及潜在病因相联系（表3），为病因筛查和个体化治疗提供了新方向［17］。排除继发性病因推荐意见2：检测血清抗PLA2R抗体有助于鉴别原发性与继发性MN。（1B）传统分类体系将MN分为原发性和继发性两类，分别约占70%和30%［23，18］。所有经血清学或组织病理学确诊的MN患者，均应接受系统性病因筛查以排除继发性因素，包括实体肿瘤（肿瘤相关性MN）、自身免疫性疾病（如膜性狼疮肾炎）、感染（如乙型肝炎病毒相关性肾炎）、药物（如非甾体抗炎药、金制剂、青霉胺、硫辛酸等）及环境毒物暴露（如汞中毒）等［17］。目前已识别多种MN相关靶抗原，其中足细胞表面PLA2R最为常见，70%~80%的原发性MN患者血清抗PLA2R抗体呈阳性［6］。由于该抗体诊断MN的特异性达0.99，诊断效能非常接近肾活检［19］，已成为诊断MN重要的血清学标志物，但抗PLA2R抗体阳性不能完全排除继发性MN的可能性。PLA2R相关性MN的抗体以IgG4亚型为主；而部分继发性MN（如狼疮、肿瘤、药物相关MN等）常表现为IgG1亚型或IgG1/IgG4混合型［6］。其他抗原相关继发性MN（表3）［17，20］也多以IgG1沉积为主［6］。因此，IgG亚型分析可为鉴别诊断提供辅助信息，尤其适用于临床表现不典型或抗PLA2R抗体滴度较低的患者。第三部分MN的治疗一、治疗基本原则和启动时机（一）治疗原则实践建议1：MN的治疗原则是基于全面的风险分层评估，在持续基础治疗的基础上，对中高风险患者及时、精准地给予个体化免疫抑制剂或生物制剂治疗，并加强并发症管理。MN的诊疗全过程应遵循风险分层、个体化干预与动态评估相结合的原则［1］。所有MN患者均应接受规范化支持治疗，包括严格控制血压、合理使用利尿剂以减轻水肿、对低白蛋白血症患者评估血栓栓塞风险并启动预防性抗凝，同时联合低盐饮食等生活方式干预。对于中、高疾病进展风险的患者，应在支持治疗基础上及时启动免疫抑制剂或生物制剂靶向治疗。治疗期间需定期随访监测尿蛋白、eGFR及抗体滴度，评估疗效并适时调整治疗方案；即使达到缓解后仍需长期随访，防止疾病复发。整个治疗过程强调在动态监测中权衡风险与获益。（二）治疗目标实践建议2：MN的治疗目标包括清除致病性自身抗体、减少蛋白尿、诱导疾病缓解、保护肾功能、预防并发症以及改善患者长期预后。实践建议3：MN的核心治疗目标是尽快实现临床与免疫学的双重缓解。当前MN治疗策略，已由单纯追求蛋白尿控制的“临床缓解”发展为同时要求实现“免疫学缓解”，即抗PLA2R抗体转阴的双重缓解。临床决策与治疗目标应基于对疾病进展风险的动态评估，通过优化治疗方案，抑制致病性自身抗体的产生，尽早实现持续性的免疫学与临床双重缓解，在有效保护肾功能的同时最大限度降低药物相关不良反应［2123］。临床缓解包括完全缓解（completeremission，CR）与部分缓解（partialremission，PR）［2324］。相较于PR患者，达到CR者远期复发风险显著降低，肾脏长期存活率更优［2324］。多项研究证实，长期维持缓解状态（即使仅为PR）亦可显著降低ESKD发生风险及eGFR较基线下降≥50%的风险［2324］。一项英国单中心、中位随访时间>10年的研究显示，获得临床缓解的患者进展至ESKD的比例仅为9%，而未获缓解者高达75%，实现临床缓解可使ESKD风险降低93%［25］。另一项加拿大回顾性研究（最长随访时间>15年）显示，达到CR的患者10、15年无肾衰竭生存率均为100%；达到PR的患者分别为90%和70%，而从未获得缓解者的10年肾生存率不足50%。研究表明，PR是独立的保护性预后因素，相较未缓解人群，达到PR者ESKD风险显著降低，校正后进展HR仅为0.08；无论自发缓解还是治疗诱导的PR，均具有长期肾脏获益［26］。MN治疗的最终目标是维持肾功能长期稳定，延缓或阻止疾病进展至ESKD，同时改善患者的远期生存质量。蛋白尿缓解是预测肾脏长期预后的重要临床指标，且与致病性自身抗体的清除密切相关。自身抗体的清除通常早于蛋白尿的改善，部分患者在达到免疫学缓解后，仍需12~24个月才出现蛋白尿的显著下降乃至临床缓解［27］。因此，临床上可将抗PLA2R抗体转阴或滴度下降≥50%作为疗效评估的早期指标。一项回顾性研究显示，免疫学缓解（抗PLA2R抗体滴度。（三）疾病风险分层及免疫抑制治疗启动时机1.MN预后风险分层评估及诊疗流程实践建议4：临床诊疗中应根据肾功能进行性丧失的风险，对MN患者进行分层，以指导个体化治疗决策。MN的自然病程具有高度异质性，而免疫抑制剂或生物制剂治疗均存在潜在不良反应风险。因此，在决定是否启动，以及何时启动此类治疗前，必须全面评估患者肾功能进行性减退的风险。约30%的MN患者可出现自发缓解［23］，这一现象在抗PLA2R抗体低滴度的人群中更为常见。一项研究显示，32%的肾病综合征型MN患者在平均随访14.7个月后实现自发缓解；即使在基线蛋白尿最高（>12g/d）的亚组中，仍有22%实现自发缓解［31］。然而，对于持续大量蛋白尿且合并高风险因素的患者，若未及时干预，其10年肾脏存活率仅为60%~65%［32］。实践建议5：MN的风险分层需综合蛋白尿、eGFR、抗PLA2R抗体滴度及肾组织病理学特征，进行多维度评估。MN患者不良预后主要与持续大量蛋白尿、基线eGFR降低、持续低蛋白血症、血清抗PLA2R抗体滴度升高、高龄男性、肾组织慢性化病变（如间质纤维化、肾小管萎缩或肾小球硬化比例>25%）以及治疗应答不佳等因素密切相关。结合临床指标的可及性，2021年KDIGO指南主要依据抗PLA2R抗体、蛋白尿、eGFR和低蛋白血症4项核心指标进行风险分层，将患者按肾功能进行性丧失风险划分为低风险、中风险、高风险和极高风险4个级别（表4）［1］。2.MN免疫抑制剂或生物制剂治疗启动时机实践建议6：MN的治疗启动策略应依据疾病进展风险分层结果制定，并结合药物特点进行个体化选择。MN治疗启动时机的把握与治疗方案的选择，需综合评估患者的疾病进展风险、抗PLA2R抗体滴度的动态变化、药物作用特点及临床可及性等多重因素。通过动态监测血清抗PLA2R抗体滴度、免疫功能评估及并发症风险指标，制定“诱导维持停药”的精准阶梯式治疗方案。不同风险等级患者的首选方案存在显著差异。低风险患者因其自发缓解率高、远期预后良好，推荐以基础治疗为主，不常规启动免疫抑制剂或生物制剂。中风险患者，在支持治疗基础上，可将CD20单抗（如RTX、奥妥珠单抗等）作为一线治疗药物。若CD20单抗不可及或存在使用禁忌证，可考虑使用钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor，CNI）的治疗方案，以实现蛋白尿的快速控制。CNI（TAC和CsA）可有效诱导蛋白尿缓解，但单药治疗停药后疾病复发率较高，该现象在未实现免疫学缓解的患者中尤为突出［1，23］。对于中风险且eGFR正常的患者，可考虑短期（6~12个月）应用CNI，旨在快速控制蛋白尿水平，为患者争取自发缓解的时间窗口，或作为桥接手段衔接后续治疗。但单纯CNI治疗停药后复发风险较高，若6个月后抗PLA2R抗体仍未转阴，建议换用或联用CD20单抗序贯治疗，以巩固疗效并降低远期复发风险。对于高风险患者，不推荐单独使用CNI进行治疗。多项随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）已证实，CD20单抗可有效诱导高风险或极高风险患者实现临床缓解与免疫学缓解［3334］。对于极高风险患者，仍需考虑采用强度更高的免疫抑制或生物制剂联合方案。对于肾功能不全的患者，环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）的活性代谢产物清除减少，药物毒性风险升高，建议将剂量减半并密切监测血常规。对于无法耐受CYC相关毒性（如骨髓抑制、出血性膀胱炎、严重感染）或存在使用禁忌证的患者，可考虑将CD20单抗作为替代方案或后续首选治疗手段。实践建议7：对于同时满足以下所有条件的MN患者，不建议立即启动免疫抑制剂或生物制剂治疗：（1）蛋白尿持续<3.5g/d；（2）血清白蛋白（serumalbumin，SAlb）>30g/L；（3）eGFR>60ml·min-1·（1.73m2）-1；（4）血清抗PLA2R抗体<14RU/ml。伴有正常或轻度受损的肾功能及非肾病范围蛋白尿的MN患者，远期肾脏预后良好，发生血栓栓塞、严重感染及容量负荷过重（如水肿、心力衰竭）等并发症的风险较低。多项队列研究数据表明［31，3536］，即使仅接受基础性治疗，该人群的肾脏存活率仍较为理想。在此类患者中启用免疫抑制剂或生物制剂治疗不仅缺乏明确获益，反而可能增加药物相关不良反应。因此，应给予积极的基础治疗，治疗过程中应密切随访，一旦出现疾病进展（如蛋白尿增至肾病综合征范围、eGFR持续下降、抗PLA2R抗体滴度显著升高），则需重新评估风险等级，调整治疗方案。参考2021年KDIGO指南，血清抗PLA2R抗体滴度<14RU/ml时，患者理论上处于免疫学缓解状态，故此时不建议立即启动免疫抑制剂或生物制剂治疗。实践建议8：对于表现为肾病综合征且eGFR>60ml·min-1·（1.73m2）-1的MN患者，如存在以下明确进展风险因素：（1）蛋白尿>8g/d（持续>6个月）；（2）经肾素‑血管紧张素系统抑制剂（renin‑angiotensinsysteminhibitors，RASi）治疗6个月后蛋白尿下降<50%；（3）合并高风险指标（SAlb<25g/L或抗PLA2R抗体>50RU/ml），或存在严重并发症（如急性肾损伤、血栓栓塞事件），则建议立即启动免疫抑制或生物制剂治疗。对于表现为肾病综合征且肾功能正常［通常eGFR>60ml·min-1·（1.73m2）-1］的患者，除非存在明确进展风险因素或严重并发症，否则不建议立即启动免疫抑制治疗［1］。目前尚无针对“无任何进展风险因素”的肾病综合征患者是否应接受免疫抑制剂治疗的RCT研究。对于低风险患者，在启动最大耐受剂量的支持治疗［包括RASi、钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium‑glucosecotransporter2inhibitors，SGLT2i）等］基础上，设定3~6个月的“观察窗口期”，期间密切监测疾病进展。若在此期间出现以下任一情况：（1）蛋白尿持续不缓解或加重（如>8g/d）；（2）抗PLA2R抗体滴度持续升高或维持高位（>150RU/ml）；（3）eGFR呈下降趋势（如下降>25%）；（4）或发生明确的肾病综合征相关并发症（血栓栓塞、急性肾损伤），则应重新归类为中/高风险患者，并及时启动免疫抑制或生物制剂治疗。推荐意见3：持续高滴度的抗PLA2R抗体是反映疾病活动的重要指标，可作为早期启动免疫抑制剂或生物制剂治疗的重要依据。（1D）队列研究表明，诊断时血清抗PLA2R抗体水平与自发缓解率呈显著负相关；文献报道低基线抗体滴度通常定义为<40RU/ml，是完全自发缓解的独立预测因子，而高滴度抗体（如>100RU/ml）则提示持续的免疫活动性及较低的自发缓解率［37］。MN患者自发缓解所需时间较长且个体差异大，文献报道，5年自发CR率为5%~30%，5年自发PR率为25%~40%［3741］。一项来自中国的队列研究显示，在107例PLA2R相关MN患者中，自发缓解率为35.5%；其中抗PLA2R抗体滴度较低者自发缓解比例更高；按四分位数分组，抗PLA2R抗体滴度<40.8RU/ml者，12个月和24个月自发缓解率分别为25.0%和71.4%，显著高于其他组别；相反，抗PLA2R抗体滴度越高，自发缓解率越低［42］。尽管低风险及部分中风险MN患者可在基础治疗基础上采取观察随访策略，但仍需密切监测，以避免因延迟治疗导致肾功能不可逆损害。现代MN管理强调基于免疫学监测指导治疗决策［6，23］。血清抗PLA2R抗体的持续阳性或滴度上升，即使当前eGFR正常，也提示存在疾病进展风险［6，23，4344］，应考虑给予免疫抑制剂或生物制剂治疗。2025年一项队列研究显示，接受保守治疗5年随访期间，患者在启动积极治疗前eGFR平均下降约20%，高风险组自发缓解率仅20%。该研究支持，较早启动免疫抑制或生物制剂治疗可能有助于延缓肾功能下降，尤其在高风险患者中［45］。另一项回顾性研究表明，肾组织及血清抗PLA2R抗体阳性与更严重的临床表现及更高的积极治疗需求密切相关。MN风险评估应避免采用固定的6个月观察期，而应基于关键指标进行动态和个体化评估。对于多数表现为肾病范围蛋白尿但无高风险因素的患者，在充分支持治疗基础上可设定不超过6个月的观察期。若患者出现高滴度抗PLA2R抗体（>150RU/ml，尤其>275RU/ml）合并肾功能恶化（观察期内任意时间点eGFR下降>20%），应立即重新评估［46］。对持续处于“低风险”状态的患者，建议延长观察随访周期［47］，此类患者的自发缓解率仍然比较高［48］。血清抗PLA2R抗体基线水平及动态变化是自发缓解的预测因素，抗体阴性或滴度下降者自发缓解率更高［47］。以下两类患者需早期积极治疗，一是临床出现非糖尿病性尿糖，提示早期肾小管间质损伤，是eGFR下降的独立危险因素［49］；二是诊断时已存在肾功能受损且肾活检提示慢性肾小管间质病变的患者。对于中高风险患者，应尽早启动免疫抑制或生物制剂治疗，延迟免疫治疗仍可能导致eGFR不可逆下降［年均下降约7.7ml·min-1·（1.73m2）-1］［45］。对于高风险与极高风险患者，应立即启动免疫抑制或生物制剂治疗，尤其在年轻患者、女性、伴有大量蛋白尿或基线肾功能良好亚组中获益更显著［50］。对于伴有严重蛋白尿的老年高风险患者，早期免疫抑制或生物制剂治疗相较于单纯基础治疗可带来更优缓解效果，并可降低长期肾病综合征相关并发症风险［51］。综上，临床医师应动态监测免疫学、临床及肾功能指标，识别高风险因素，基于综合风险分层决策启动免疫抑制剂或生物制剂治疗方案（图1）。二、疗效评估及预后影响因素（一）疗效评估1.疗效的定义MN患者临床缓解的标准为：（1）CR：蛋白尿<0.3g/d，SAlb恢复正常，且肾功能稳定；（2）PR：蛋白尿<3.5g/d且较基线下降≥50%，SAlb正常或改善，且肾功能稳定；（3）无缓解（NR）：若蛋白尿下降<50%或仍≥3.5g/d，则视为无临床缓解［23‑24］。免疫学缓解定义为血清抗PLA2R抗体转阴，即ELISA检测抗PLA2R抗体滴度<2RU/ml；或滴度<14RU/ml且IFT检测阴性［23‑24］。2.疗效的监测多维度综合评估有助于精准判断疗效、识别难治病例、重新进行风险分层并及时调整免疫抑制方案。治疗全程需持续监测肾脏相关指标（尿蛋白、肾功能）、免疫学指标（抗PLA2R抗体）、慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）进展风险、并发症发生情况及药物不良反应等。推荐意见4：建议治疗启动后3个月检测抗PLA2R抗体滴度，若滴度下降不足50%，提示治疗反应不佳，应考虑尽早调整方案。抗体持续阳性时需重新评估治疗依从性、药物剂量及当前治疗策略的合理性。治疗6个月后抗体监测有助于评估疗效及后续方案调整。（1C）所有治疗患者均应每3个月进行1次临床疗效评估，包括血清肌酐（serumcreatinine，Scr）、SAlb和24h尿蛋白定量，并在治疗满6个月时全面评估以决定是否调整治疗方案。初始治疗启动后，需每3~6个月定期监测蛋白尿、抗PLA2R抗体、肾功能、全血细胞计数（采用CYC方案的患者需重点监测）及CD19⁺B细胞计数。研究表明，联合治疗3个月时抗PLA2R抗体水平与SAlb变化幅度，可有效预测后续治疗应答［34，52］。对于抗PLA2R抗体阳性的患者，治疗的核心目标是实现免疫学缓解，因此推荐在治疗3个月时复查抗PLA2R抗体；若抗体滴度下降不足50%，提示治疗应答不佳，应尽早考虑调整治疗方案。基于RTX对比环孢素治疗特发性MN的多中心随机对照研究（MENTOR研究），治疗3个月时抗PLA2R抗体<58RU/ml、6个月时<14RU/ml联合SAlb升高预测临床缓解［34］；Ruggenenti等［29］的研究亦证实6个月抗体滴度<14RU/ml可作为缓解预测指标。2021年KDIGO指南建议，若CYC方案或CNI方案治疗6个月后抗体仍阳性，则应考虑更换治疗方案［1］。临床上，需结合临床指标与抗PLA2R抗体滴度变化进行综合分析。对于病程较长（≥12个月）的患者，应强调基于B细胞计数、抗体水平及临床指标进行综合评估，并定期监测肾功能、筛查感染、血栓及肿瘤等并发症，及时识别复发风险。实践建议9：蛋白尿缓解常滞后于免疫学缓解，建议至少在治疗启动6个月后再评估蛋白尿缓解情况。治疗早期不应仅以蛋白尿应答判断疗效，需结合免疫学应答进行综合评估。CR为最优终点；PR亦为有价值的终点，可显著改善预后并延缓肾功能恶化。由于蛋白尿缓解通常较慢，建议在治疗启动6个月后再评估疗效［29］。若SAlb正常且已达免疫学缓解，但蛋白尿仍持续存在，可延长观察期，并考虑其与肾脏慢性化病变的相关性。实践建议10：MN患者经免疫抑制剂或生物制剂治疗达到免疫学完全缓解但蛋白尿未缓解时，建议继续治疗，直至免疫学及蛋白尿均达完全缓解后，再考虑逐步减停治疗药物。以“抗体转阴”作为免疫学缓解的指标，蛋白尿通常在随后的3~12个月内逐渐下降，期间应每3~6个月监测蛋白尿、SAlb、eGFR及抗PLA2R抗体水平，诱导治疗阶段需更密切监测。若治疗6个月时达到免疫学缓解，可考虑减少免疫抑制剂或生物制剂的剂量或延长给药间隔；若6个月时未实现免疫学缓解且临床表现未改善甚至恶化，应调整治疗方案（图2）。临床和（或）免疫学缓解后，需根据具体治疗方案进行后续管理；若患者表现为PR且抗体水平下降，应继续免疫抑制治疗，因蛋白尿缓解常具滞后性，CR可能需要24~37个月［29］。因此，可将治疗3、6、12个月时抗体转阴或抗体滴度下降≥50%作为疗效预测指标。抗PLA2R抗体复阳是疾病复发的重要预警信号，通常早于蛋白尿复发3~4个月［21］。一项回顾性队列研究显示，联合检测血清抗PLA2R抗体水平与肾小球PLA2R抗原表达有助于预测MN的治疗反应及复发风险［53］。（二）疾病预后的影响因素实践建议11：影响MN预后的主要因素包括3个方面：临床指标（如蛋白尿程度、抗PLA2R抗体水平、肾功能损伤程度及是否合并相关并发症）；病理指标（如肾组织慢性化病变程度）；患者对治疗的反应。影响MN预后的因素主要包括临床特征、肾组织病理学表现及治疗应答情况3个方面。持续大量蛋白尿、严重低蛋白血症、早期肾功能损害、高尿酸血症、高血压以及高血清PLA2R抗体水平等临床和肾组织病理指标，均为MN不良预后的独立危险因素［54‑58］。基于循证医学证据，24h尿蛋白定量每增加1g/d，发生不良肾脏结局的风险升高24%（HR=1.24，95%CI：1.10~1.40）［59］。SAlb持续<25g/L与血栓事件、感染并发症及急性肾损伤的发生密切相关；起病时即存在肾功能损害［eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1］是进展至ESKD的独立危险因素［60］。肾组织PLA2R抗原表达是MN不良预后的独立预测标志物。一项纳入300例初治MN患者的大样本回顾性队列研究，根据肾活检免疫荧光染色结果将患者分为肾组织PLA2R阳性组（82.3%）和阴性组（17.7%），结果显示，PLA2R阳性组SAlb水平更低、IgG4亚型沉积比例更高、C1q沉积更少；且肾组织PLA2R阳性是未达缓解的独立危险因素（HR=1.619，95%CI：1.133~2.313，P=0.008）［56］。其他抗足细胞自身抗体的表达谱也与MN预后密切相关。部分MN患者体内可检测到针对足细胞膜结合抗原［如PLA2R1、1型血小板反应蛋白7A域（thrombospondintype1domaincontaining7A，THSD7A）］及细胞内抗原（如醛糖还原酶、超氧化物歧化酶2和α烯醇化酶）的循环自身抗体。研究证实，抗PLA2R1、抗超氧化物歧化酶2和抗α烯醇化酶自身抗体的表达均与MN患者临床转归相关。同时存在多种自身抗体的患者可能面临更高的疾病进展风险（OR=5.5，95%CI：1.2~24），因此，自身抗体谱筛查有助于提高对临床结局的预测效能［5457］。慢性肾小管间质损伤是MN不良预后的独立预测因子，中重度肾小管间质损伤与不良肾脏结局呈显著正相关。研究报道，当间质纤维化比例达25%~49%，不良肾脏结局HR为5.12；当间质纤维化比例超过50%，HR升至6.43［59］。三、基础治疗实践建议12：MN患者均应接受规范的基础治疗，主要包括控制蛋白尿及具有心肾获益的药物治疗，脂代谢异常管理以及预防性抗凝治疗。所有MN患者均应接受可耐受最大剂量的基础治疗，具体措施包括：血压控制（目标值<120/80mmHg，1mmHg=0.133kPa）；限制钠盐（<2g/d）和蛋白质（0.8~1.0g·kg-1·d-1）摄入；优先选用RASi［包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptorblockers，ARB）］，滴定至患者可耐受的最大剂量以降低蛋白尿水平；联合SGLT2（i如达格列净、恩格列净等），进一步减少蛋白尿并延缓肾功能减退；采用他汀类药物调控高脂血症；应用利尿剂减轻水肿；以及评估血栓栓塞风险并确定是否启动预防性抗凝治疗等［1，23，6162］。（一）RASi推荐意见5：综合脏器保护，特别是心肾保护，是MN患者基础治疗的核心策略。建议处于CKDG1~G4期且中重度蛋白尿A2~A3期的患者，启动RASi治疗。在无禁忌证的情况下，应将ACEI/ARB滴定至患者可耐受的最大剂量。（1B）对于MN患者的蛋白尿管理，RASi的应用参照2021年KDIGO肾小球疾病临床实践指南中关于蛋白尿治疗的相关推荐意见执行［1］。ACEI和ARB是心肾保护的一线基础用药，可通过降低肾小球内高压和高滤过状态减少蛋白尿，并可能具有直接抗纤维化作用，从而延缓eGFR下降速度。此外，此类药物还能有效控制血压、逆转左心室肥厚、改善血管内皮功能，发挥心血管保护效应。因此，无论是否合并高血压，只要存在蛋白尿（>0.3g/d），均推荐使用ACEI或ARB［1］。治疗过程中应逐步滴定至最大耐受剂量，以实现最佳降蛋白尿效果。对于特殊人群，包括CKD合并正常至微量白蛋白尿（A1期）的患者，若合并高血压或射血分数降低型心力衰竭，可考虑启动RASi治疗；即使患者eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1，仍建议继续维持RASi治疗［1］。MN患者的血压控制目标仍建议遵循2021年KDIGO指南推荐，收缩压目标为<120mmHg［1］。一项队列研究证实，启动RASi治疗可显著提高MN患者首次CR率［63］。将药物滴定至最大耐受剂量有助于实现最大程度的心肾获益。在启动RASi治疗及剂量滴定期间，需密切监测血钾和Scr水平；若Scr较基线升高≤30%，可继续用药；若出现高钾血症，可使用排钾利尿剂或钾结合剂控制血钾，以便尽可能维持RASi治疗［64］。（二）SGLT2i实践建议13：建议MN患者在RASi基础上，联合SGLT2i，以延缓CKD进展并降低心血管事件风险。SGLT2i在2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者中的心肾保护作用已得到多项临床研究证实。EMPAKIDNEY研究显示，恩格列净可显著降低肾脏疾病进展与心血管死亡的复合终点风险［65］。DAPACKD研究表明，在ACEI/ARB等标准治疗的基础上，加用达格列净可使T2DM合并CKD或非糖尿病CKD患者的心肾复合终点风险降低39%［66］。一项纳入13项临床试验、共90000例患者的meta分析表明，与安慰剂相比，SGLT2i可使肾脏事件风险降低37%，急性肾损伤发生风险降低23%，心血管死亡或心力衰竭住院风险降低23%［67］。因此，目前推荐对eGFR≥20ml·min-1·（1.73m2）-1的成人CKD患者（无论是否合并T2DM）启用SGLT2i［64］。然而，目前尚缺乏专门针对MN患者应用SGLT2i的高质量RCT研究。（三）非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nonsteroidalmineralocorticoidreceptorantagonist，nsMRA）实践建议14：对于MN患者，联合使用nsMRA可进一步降低蛋白尿。对于非糖尿病CKD（包括MN）患者，现有真实世界研究及回顾性分析均表明，nsMRA非奈利酮可显著降低蛋白尿水平，且总体安全性良好。近期发表的一项非糖尿病CKD研究显示，非奈利酮可使eGFR年度下降斜率减缓0.7ml·min-1·（1.73m2）-1，使肾脏或心血管事件的复合终点（包括eGFR较基线下降≥57%、肾衰竭、心力衰竭住院或心血管死亡）的发生风险降低23%［68］；在肾小球疾病亚组分析中，共纳入90例MN患者，结果显示在充分应用RASi的基础上，非奈利酮治疗较安慰剂可使eGFR年度下降斜率减少1.37（-0.24~2.99）ml·min-1·（1.73m2）-1，尿白蛋白肌酐比值（urinaryalbumintocreatinineratio，UACR）下降49%（-64%~29%）［69］。上述药物（RASi、SGLT2i和nsMRA）在临床应用过程中，需重视肾功能监测与用药方案调整。当患者eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1时，RASi与SGLT2i应根据药品说明书调整剂量或谨慎使用，并加强肾功能与血钾水平监测。RASi、SGLT2i或nsMRA初始用药或剂量调整后2~4周内，需监测血压及Scr水平；使用RASi或nsMRA的患者应重点关注血钾变化；若治疗12周内Scr升高<30%，可继续维持用药；出现高钾血症时，应优先采用降钾树脂等药物处理高钾血症，避免盲目减量或停药。长期治疗期间需定期评估心功能、肾功能及心血管事件风险，以实现代谢调控与心肾保护的临床获益。（四）GLP1受体激动剂实践建议15：对于合并T2DM的MN患者，应在积极控制血糖的同时，优先选择具有心肾保护作用的药物，如GLP1受体激动剂或nsMRA，实现代谢控制与靶器官保护的共同获益。在强化代谢与心血管保护治疗方案中，若血糖未达标或存在动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）高风险因素，建议优先加用具有明确心肾获益证据的胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagonlikepeptide1receptoragonist，GLP1RA），如司美格鲁肽、利拉鲁肽等。2024年美国糖尿病协会（AmericanDiabetesAssociation，ADA）指南推荐，T2DM合并ASCVD或高风险者，无论糖化血红蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）是否达标，均应联合SGLT2i与GLP1RA实现心肾双重保护［70］。经RASi、SGLT2i治疗后UACR仍≥300mg/g者，可加用非奈利酮进一步降低蛋白尿、减少心肾事件风险［7172］。RASi+nsMRA+SGLT2i治疗组可明显降低患者尿蛋白及因心力衰竭住院风险，且肾脏复合终点事件和心血管复合终点事件风险均呈进一步下降趋势。非奈利酮通过阻断盐皮质激素受体介导的炎症纤维化通路，发挥降低蛋白尿、改善心血管预后的作用，与SGLT2i、GLP1RA共同发挥协同器官保护的作用［72］。（五）降脂治疗药物实践建议16：MN患者属于心血管疾病极高风险人群，尤其是合并肾病综合征或基础心血管疾病的患者，应常规监测血脂并尽早干预高脂血症，以降低动脉粥样硬化、心血管事件及肾脏损伤风险。所有MN患者确诊时均应完善空腹血脂谱检测，包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDLC）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDLC）及非HDLC，并依据2026年美国心脏病学会/美国心脏协会（AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）发布的ASCVD风险预测模型（predictingriskofcardiovasculardiseaseEVENTsatheroscleroticcardiovasculardisease，PREVENTASCVD）进行10年ASCVD风险评估［73］。根据PREVENTASCVD公式计算结果，将10年风险分为：低风险（<3%）、边缘风险（3%~<5%）、中风险（5%~<10%）、高风险（≥10%）［73］。对于CKD患者，2024年KDIGO指南［64］与2026年ACC/AHA指南［73］均明确指出，CKD本身即为ASCVD风险增强因素，推荐结合年龄、糖尿病状态、ASCVD病史及eGFR水平进行综合风险评估。满足以下任一条件者，建议启动降脂治疗：年龄≥50岁；年龄18~49岁且合并糖尿病、既往ASCVD史或10年ASCVD风险≥10%。对于合并临床ASCVD的MN患者，应直接归入极高风险人群管理，无需依赖风险评分计算结果。实践建议17：对伴有高脂血症的MN患者，推荐立即启动规范降脂治疗，并遵循CKD极高风险人群的血脂管理目标。MN常合并明显血脂紊乱，显著增加动脉粥样硬化及心血管事件风险。因此，对于伴有高脂血症的MN患者，应立即启动规范降脂治疗，并遵循CKD极高风险人群的血脂管理目标［64］。根据2024年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（EuropeanSocietyofCardiology/EuropeanAtherosclerosisSociety，ESC/EAS）血脂管理指南、2024年KDIGO关于CKD管理的指南以及2026年ACC/AHA血脂管理指南，CKD本身即为ASCVD风险增强因素，CKD3期及以上合并临床ASCVD的成人属于极高风险人群，其LDLC控制目标为<1.4mmol/L，非HDLC目标为<2.2mmol/L，且需实现≥50%的LDL‑C降幅［64，73‑74］。实践建议18：降脂治疗应基于CKD分期、年龄、是否合并ASCVD及风险分层进行个体化选择。他汀类药物仍为非透析MN患者的首选一线治疗，必要时可联合依折麦布或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9inhibitors，PCSK9）抑制剂。他汀类药物为一线降脂治疗方案，尽管其改善肾脏硬终点的直接证据有限，但其显著降低主要不良心血管事件的获益明确，因此所有合并血脂异常的MN患者均应常规评估并启动降脂治疗［64，73‑74］。对于CKD3~5期（非透析）患者，年龄≥50岁，eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1推荐中等强度他汀联合依折麦布；年龄≥50岁，eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1推荐中等强度他汀单药治疗，可显著降低ASCVD事件；年龄18~49岁，合并冠心病、糖尿病、缺血性卒中或10年ASCVD风险≥10%，推荐启动中等强度他汀治疗。根据2026年ACC/AHA指南［73］，MN患者若合并临床ASCVD或符合极高风险定义（≥2次主要ASCVD事件，或1次主要ASCVD事件合并≥2个高风险特征），推荐高强度他汀治疗，目标为LDLC降幅≥50%；若他汀治疗后LDLC仍未达标，应联合依折麦布和（或）PCSK9单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）。PCSK9抑制剂在eGFR30~59ml·min-1·（1.73m2）-1中安全有效，可显著降低LDL‑C并减少ASCVD事件。高危受试者中PCSK9抑制治疗的远期心血管结局研究（FOURIER研究）亚组分析显示，依洛尤单抗在各CKD分期中均有一致的心血管获益［75］。然而，在eGFR<20ml·min-1·（1.73m2）-1人群中数据尚有限，临床应用时应谨慎。四、免疫抑制剂治疗对于成人MN患者，多项RCT比较了免疫抑制剂（±糖皮质激素）与安慰剂或非免疫抑制剂的疗效［38，46，7681］，结果显示，与安慰剂相比，治疗3个月时，尿蛋白显著下降（P=0.02），CsA组干预12个月后，肾功能下降速率显著放缓［77］；与非免疫抑制剂相比，联合RTX6个月后，抗PLA2R抗体转阴比率显著升高（P=0.004）［79］；与单纯支持治疗相比，6个月交替使用糖皮质激素和CYC显著提高蛋白尿缓解比例（72.3%比34.8，P<0.03）［81］。此外，相关研究结果显示免疫抑制剂（±糖皮质激素）方案可显著提高2年以上CR率并降低10年以上ESKD发生风险［22］；在2年内总缓解率［38］、2年以上总缓解率［38，76，82］、2年内CR率［38］、10年内ESKD、肿瘤、10年内死亡及10年以上死亡率等指标上均呈有利趋势。然而，该类方案显著增加随访2年以上复发风险［38，76］，感染、新发糖尿病、糖耐量异常及肝功能异常等不良事件风险亦有增加但差异无统计学意义。5项RCT比较了免疫抑制剂联合或不联合糖皮质激素与单用激素的疗效［8385］，结果显示，相较于单用糖皮质激素，免疫抑制剂（±糖皮质激素）在2年以上总缓解率方面显著更优，并在2年内总缓解率［8384］和CR率［83］、2年以上CR率及ESKD发生风险［83，85］等方面均呈有利趋势，不良事件发生率虽有增加，但差异无统计学意义。6项RCT比较了CNI联合或不联合糖皮质激素与安慰剂或非免疫抑制剂［7677，8081，83］，结果显示，CNI（±糖皮质激素）在随访超过2年的总缓解率［76，81］、CR率［76，8081，83］等方面呈有利趋势，在降低感染［77］及糖代谢相关并发症［46］方面亦具有一定优势。但可能增加ESKD［46，7677，8081，83］、全因死亡［46，7677，8081，83］及复发风险［76，83］，上述差异均无统计学意义。专家组推荐以CYC或CNI（±糖皮质激素）为基础的免疫抑制方案用于确诊的MN患者，不推荐单独使用糖皮质激素。低危患者预后良好，通常无需免疫抑制治疗；中高危及极高危患者应尽早启动治疗以延缓肾功能恶化。具体治疗方案需结合患者个体特征、药物可及性、疗效反应及患者意愿等因素综合决策。（一）基于CYC的治疗方案推荐意见6：对于中高风险和极高风险MN患者，建议立即启动免疫抑制剂治疗，CYC可作为一线治疗选择。（1B）CYC在体内经肝脏代谢生成活性产物磷酰胺氮芥，通过诱导DNA烷基化，干扰DNA复制与转录过程，最终导致细胞凋亡。其免疫学效应包括减少循环T细胞亚群数量、抑制细胞因子产生及降低B细胞水平。CYC或苯丁酸氮芥联合糖皮质激素是MN的传统免疫抑制方案，由于CYC的安全性相对更优，目前临床上多以其作为烷化剂的首选［1，23］。CYC是目前唯一被证实可降低高风险患者ESKD发生风险的免疫抑制剂［86］。对于极高风险患者，同样推荐采用基于CYC的治疗方案（如改良Ponticelli方案）［1，87］。CYC存在剂量累积毒性，总累积剂量应严格控制在25g以内［1］；对于肾功能不全患者，其活性代谢产物清除减慢，毒性风险增加，建议剂量减半并密切监测外周血常规。对于无法耐受CYC相关毒性或存在禁忌证的患者，可考虑抗CD20单克隆抗体作为替代或后续治疗方案［1，23］。CYC与RTX的长期疗效和安全性相近，但CYC起效更快。RICYCLO试验结果显示，治疗12个月时，CYC组与RTX组的CR率分别为32%和16%；且在抗PLA2R抗体高滴度的原发性MN患者中，CYC的治疗优势更为突出［88］。长期随访数据证实，改良Ponticelli方案作为MN的一线治疗方案，疗效优于TAC联合糖皮质激素方案［89］。STARMEN试验［90］表明，CYC联合糖皮质激素的交替治疗方案在MN患者中的疗效优于TAC与RTX的序贯治疗。该研究为一项随机、开放标签、对照试验，共纳入86例伴有持续性肾病综合征的MN患者，随机分为两组：一组（n=43）接受糖皮质激素与CYC周期性治疗，另一组（n=43）接受TAC（全剂量治疗6个月，随后减量3个月）联合RTX（第6个月时单次静脉输注1g）的连续治疗。主要终点为24个月时达到CR或PR的复合结局。结果显示，糖皮质激素CYC组83.7%达到主要终点，而TACRTX组为58.1%（RR=1.44，95%CI：1.08~1.92）。在CR方面，24个月时糖皮质激素CYC组为60%，TACRTX组为25.6%（RR=2.36，95%CI：1.34~4.16）。两组抗PLA2R抗体滴度均显著下降，糖皮质激素CYC组3个月和6个月时实现免疫学缓解的比例分别为77%和92%，而TACRTX组分别为45%和70%。糖皮质激素CYC组有1例复发，TACRTX组3例复发。两组严重不良事件发生率相似，且糖皮质激素联合CYC治疗在诱导缓解方面显著优于TAC联合RTX［90］。CYC联合糖皮质激素的给药方案主要包括：（1）周期性CYC给药（经典Ponticelli方案）：糖皮质激素与CYC按月交替使用，第1、3、5个月先静脉给予甲泼尼龙（Ⅳ‑MP）1g/d，连续3d，随后口服泼尼松0.5mg·kg-1·d-1，持续28d；第2、4、6个月口服CYC2mg·kg-1·d-1，最大剂量200mg/d。（2）低剂量周期性方案：第1、3、5个月，口服泼尼松龙0.5mg·kg-1·d-1×30d，不使用甲泼尼龙静脉冲击；第2、4、6个月，口服CYC1.0~1.5mg·kg-1·d-1［91］。（3）静脉CYC方案：CYC静脉冲击0.75g/m2体表面积，每个月1次，共6次；联合口服泼尼松1mg·kg-1·d-1（最大剂量80mg/d），2个月后规律减量；或起始口服泼尼松起始0.5mg·kg-1·d-1，维持1个月后，在6个月内逐步减停。目前，真实世界研究多采用静脉CYC给药方案。对于eGFR降低且年龄>60岁的患者可进一步减少剂量，总累积剂量控制在25g以内。随访过程中需监测外周血白细胞计数，若白细胞<4000/μl，建议暂停一次给药，待白细胞恢复至≥4000/μl后，可给予半量继续治疗。CYC联合糖皮质激素方案是MN的经典方案，疗效确切且经济可及，但常导致严重不良反应，其发生与单次药物剂量及累积量密切相关。临床实践中应严格掌握适应证，根据患者年龄和肾功能个体化调整剂量，并建立针对感染、生殖系统、泌尿系统及远期肿瘤风险的监测与预防措施。（二）基于CNI的治疗方案推荐意见7：对于中高风险MN患者，建议立即启动免疫抑制剂治疗，CNI可作为一线治疗选择。（1B）CNI主要包括TAC和CsA两类药物，核心作用机制为抑制T淋巴细胞活化及白细胞介素（interleukin，IL）2等细胞因子的生成，从而阻断免疫细胞的活化与增殖过程，发挥免疫抑制效应。此外，CNI还可通过抑制突触足蛋白（synaptopodin）降解与瞬时受体电位阳离子通道6（transientreceptorpotentialcationchannel6，TRPC6）过表达，稳定足细胞的肌动蛋白骨架，进而发挥直接的抗蛋白尿作用。CNI单药疗法的疗效相对有限。尽管TAC或CsA单药可有效诱导蛋白尿缓解，但停药后复发率较高，尤其在未实现免疫学缓解的患者中更为显著［33］。对于中危进展风险且eGFR正常的患者，可考虑短期使用CNI（6~12个月），以期快速控制蛋白尿，为患者争取自发缓解或桥接后续治疗的机会。对于高风险进展风险患者，不建议单独使用CNI。若初始选择CNI，可在治疗6个月后根据抗PLA2R抗体反应决定后续治疗策略［1，23］。CNI联合糖皮质激素是MN的经典治疗方案之一，多项临床研究证实其能有效诱导蛋白尿缓解，降低肾功能衰竭进展风险。2016年一项单中心RCT研究比较了CNI联合糖皮质激素及周期性CYC联合糖皮质激素（改良Ponticelli方案）治疗MN的疗效，结果显示两组缓解率相当，第6个月TAC组缓解率为74%，CYC组缓解率为60%（P=0.30），第12个月为71.42%和77.14%（P=0.78），TAC组患者发生可逆性肾毒性的风险更高。随访2年发现，TAC组患者复发率显著高于CYC组，第24个月时TAC组和CYC组持续缓解率分别为43%和80%（P=0.002），TAC组复发率为40%，显著高于CYC组的6.7%（P=0.007）［92］。2021年一项荟萃分析［93］比较了TAC联合糖皮质激素与CYC联合糖皮质激素方案的疗效，共纳入868例MN患者，结果显示，TAC组的总体缓解率和CR率均显著高于CYC组（P<0.001）；TAC治疗显著降低尿蛋白并提升SAlb水平；两组间Scr变化无明显差异。以CNI为基础的治疗方案在停药后复发率高［1，33］，多项RCT研究证实，与RTX相比，CNI单药治疗的免疫学缓解率较低，是导致疾病复发的主要原因，因此不推荐将CNI单药用于血清抗PLA2R抗体滴度较高的MN患者。CNI具有肾毒性，治疗期间需密切监测肾功能，若Scr上升超过基线值30%，应减量或停药。一项荟萃分析显示，TAC治疗MN的疗效优于CsA，且其肾毒性、对血压血脂及内皮功能的影响更小，无齿龈增生等不良反应，因此临床建议首选TAC。但TAC可能影响血糖代谢，合并糖尿病的患者应慎用［94］。TAC起始剂量为0.05~0.15mg·kg-1·d-1，分两次空腹口服，建议血药谷浓度维持在5~10μg/L。CsA起始剂量为3~5mg·kg-1·d-1，分两次空腹口服，血药谷浓度维持在100~150ng/ml。治疗期间应动态监测肾功能及血药浓度，并据此调整剂量。对于6个月PR患者，建议CNI持续使用12~24个月。对于免疫学和临床指标均达CR的患者，可在3~6个月内逐步减停CNI，其间需密切监测复发［1，29］。（三）其他免疫抑制剂方案现有研究证据不支持吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）作为MN的一线治疗方案。一项RCT研究比较了MMF与支持治疗在MN中的疗效，结果显示，12个月时，MMF组完全或PR率低于支持治疗组（37%比41%）［78］。另一项开放标签研究显示，MMF联合糖皮质激素治疗在蛋白尿下降幅度及12个月累积缓解率方面与口服CYC联合糖皮质激素相当，但MMF组无应答率及复发率更高［95］。另有研究显示，MMF联合糖皮质激素与CYC联合糖皮质激素疗效相当，随访15个月时，两组CR率（27.3%比33.3%）和PR率（36.4%比33.3%）无明显差异［96］。五、生物制剂治疗随着对MN发病机制认识的不断深入，分泌致病性自身抗体的B细胞谱系成为核心治疗靶点。目前，MN的生物治疗已全面进入针对B细胞的靶向干预时代。当前阻断MN自身抗体生成的主要路径分为三类：第一，靶向CD20分子，通过RTX、奥妥珠单抗等药物耗竭外周B细胞，从源头上切断自身抗体生成的前体细胞［9798］；第二，靶向CD38分子或应用蛋白酶体抑制剂，直接清除长寿命浆细胞［99100］；第三，通过阻断B细胞活化因子（Bcellactivatingfactor，BAFF）和增殖诱导配体（Aproliferationinducingligand，APRIL）等B细胞生存因子，调控B细胞活化免疫微环境［101］。RTX仍是目前MN循证证据最充分的一线生物制剂；奥妥珠单抗在初治患者、免疫抑制剂治疗后复发或失败的患者，以及RTX耐药或产生抗RTX抗体的患者中均展现出显著优势，缓解率优于RTX；其余制剂［达雷妥尤单抗、蛋白酶体抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton′styrosinekinase，BTK）抑制剂、BAFF/APRIL阻断剂］在MN领域多为个案报道或处于早期探索阶段，仍需更多研究验证其疗效与安全性。（一）靶向CD20的单克隆抗体推荐意见8：推荐将抗CD20单克隆抗体作为中高风险MN患者的一线生物制剂方案。（1A）靶向CD20的单克隆抗体以RTX和奥妥珠单抗为代表。抗CD20单抗通过清除B细胞、抑制B细胞与T细胞的相互作用，或消耗CD20弱表达的T细胞，间接或直接调控T细胞亚群分布，减少CD4+T细胞、抑制辅助性T细胞17（Thelper17cell，Th17）反应并恢复调节性T细胞功能，最终实现抑制致病抗体生成、治疗MN的作用。RTX最早于2002年被报道用于MN的治疗［102］，在2021年KDIGO指南［1］中被推荐为MN的一线用药。与传统免疫抑制剂相比，抗CD20单抗具有治疗靶点精准、不良反应小、免疫学缓解率高、维持缓解时间长、复发率低等优势。第一代CD20单抗RTX是人鼠嵌合的Ⅰ型单抗，其结合CD20分子后可诱导抗原在细胞膜脂筏中聚集，进而高效招募C1q并激活补体级联反应，以补体依赖性细胞毒作用（complementdependentcytotoxicity，CDC）为核心杀伤机制，同时兼具一定的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibodydependentcellularcytotoxicity，ADCC）［103］。但由于其保留了鼠源性Fab片段，免疫原性相对较高，且容易诱导CD20内吞（即抗原调变），导致靶抗原密度下降，这是部分患者出现治疗耐药或产生抗药抗体的重要机制。第二代全人源单抗奥法木单抗（ofatumumab）仍属Ⅰ型抗体，但其识别CD20分子上独特的近膜表位（smallloop），结合位置更靠近细胞膜，因此补体激活能力显著强于RTX。此外，作为全人源抗体，奥法木单抗免疫原性极低，极少诱导抗药抗体产生。由于其结构与RTX不同，结合位点位于CD20分子的不同表位，能够诱导更强的CDC和ADCC，从而在某些RTX耐药或不耐受患者中仍可实现有效的B细胞清除。但目前尚缺乏奥法木单抗治疗MN的大样本研究。第三代Ⅱ型抗CD20单抗奥妥珠单抗和奥妥珠单抗β治疗MN已在RCT中得到验证。奥妥珠单抗为第三代Ⅱ型人源化抗CD20单抗，相较RTX免疫原性更低，B细胞耗竭深度更突出、更持久，其Ⅱ型结合方式减少CD20内吞，以抗体依赖细胞毒/吞噬作用及直接细胞死亡为主要机制，补体激活效应弱，输注反应发生率更低，对部分RTX耐药患者仍有效［104106］。奥妥珠单抗β同样经糖基化工程修饰，属于Ⅱ型抗体，具备强效ADCC和直接细胞致死能力［107］。1.RTX推荐意见9：对于中高风险MN患者，推荐RTX作为一线治疗方案。（1B）RTX作为第一代CD20单克隆抗体，自2002年首次报道可用于治疗MN以来［102］，其疗效已得到多个RCT研究和真实世界研究证实。GEMRITUX研究比较了RTX联合非免疫抑制剂组与非免疫抑制剂治疗，第6个月时RTX组13例和非免疫抑制剂组8例患者达到CR或PR（P=0.21），但第17个月时，RTX组患者总缓解率显著高于非免疫抑制剂组（65%比34%，P<0.01）［79］。2019年MENTOR研究则比较了RTX与CsA的疗效，结果发现两组诱导缓解率相当，第6个月缓解率分别为35%和49%，第12个月缓解率RTX更优（60%比52%，P=0.004），在停药后RTX组缓解维持方面显著优于CsA（第24个月缓解率分别为60%比20%，P<0.001），且RTX组抗PLA2R抗体的下降速度更快、幅度更大且持续时间更长；严重不良事件发生率更低（17%比31%，P=0.06）［33，108］。一项荟萃分析显示，RTX治疗MN后的缓解率和Scr变化与传统的一线免疫抑制剂相比差异无统计学意义，但在降低蛋白尿水平及提高SAlb水平方面具有优势，且安全性更好［109］。（1）RTX与环磷酰胺的对比工作组纳入2项RCT［82，88］（欧洲、印度）及3项非随机对照研究［110112］（印度、欧洲、中国），比较了RTX与CYC在经活检确诊的MN患者中的疗效与安全性。RCT证据显示，相较于CYC，RTX在24个月总缓解率和CR率上呈现获益趋势，可能降低复发率［82，88］。安全性方面，总不良事件与严重不良事件风险与CYC相近［22，82，88］。3项非随机对照研究补充分析显示，RTX在总缓解率、CR率上仍有获益趋势，且可显著降低呼吸道感染及严重不良事件风险［110112］。不同利益相关方对CYC与RTX的价值偏好存在差异：CYC价格低廉、临床使用经验丰富，但毒性较大；RTX靶向性强、长期安全性更优，尽管初始成本较高，但可能因减少远期并发症而具备成本效果优势。RTX的临床应用受限于静脉输注条件及过敏反应处理能力，年轻患者及重视生活质量者更倾向于选择RTX。综合现有证据，RTX在缓解率、肾功能保护及降低复发风险方面优于CNI，安全性可接受。临床实践中应向患者说明其早期应答延迟但远期净获益明显的特点，促进医患共同决策。（2）RTX与CNI的对比工作组纳入2项研究（1项北美RCT，1项中国非RCT）比较了RTX与CNI在MN患者中的疗效与安全性［33，110］。RCT研究结果显示，RTX在24个月总缓解率上显著优于CNI，且Scr升高风险显著降低。尽管6个月总缓解率呈暂时性不利趋势，但考虑到RTX起效较慢、作用持久，不影响远期净获益［33］。非RCT进一步支持其12个月总缓解率获益，并显示复发率及肾功能恶化风险显著降低［110］。安全性方面，感染指标差异无统计学意义；骨质疏松症和肝酶升高等潜在损害信号把握度极低，临床意义有限。各利益相关群体价值偏好不同：患者关注长期缓解与减少肾毒性；医师权衡疗效与安全性；医保方关注费用效益。资源占用上，RTX虽单次费用高，但降低复发和肾功能恶化可减少后续资源消耗；CNI口服便捷但需频繁监测，构成长期负担。经济成本上，RTX短期成本高，但全周期成本效果有潜在优势。可行性方面，CNI基层可及性高但肾毒性限制长期使用；RTX需输注条件，可通过日间病房等解决。综合目前证据，RTX在缓解率、肾功能保护及降低复发方面优于CNI，安全性可接受。临床应告知患者早期应答延迟与远期净获益，促进共同决策。有关RTX治疗MN的首个RCT研究（MENTOR）显示，RTX在24个月的总缓解率优于CsA（60%比20%）［33］；对比CYC（Ponticelli方案）的RICYCLO研究则表明尽管CYC早期缓解率略高，但在12个月和24个月时两者的总体缓解率差异无统计学意义（12个月：62%比73%），两组严重不良事件发生率相近（RTX组19%比CYC组14%），差异无统计学意义［88］。尽管如此，RTX较高的免疫原性还会导致约23%的患者产生抗体，加速药物清除并引起继发性失效［113］；此外，在严重低白蛋白血症（<25g/L）患者中，RTX随尿液丢失，难以维持有效的血药浓度，也是导致治疗失败的重要原因［114］。RTX治疗中、高风险MN的常用给药方案包括：①二剂方案：1000mg，分别于第1天和第15天给药，必要时可在6个月后进行周期性再治疗；②四剂方案：375mg/m2，每周1次，连续4周，同样可根据病情在6个月后追加治疗；（3）基于外周血B细胞计数的个体化给药方案，即在实现外周血B细胞耗竭后暂停用药，待B细胞数量恢复后再给予追加剂量。目前尚无RCT直接比较“二剂方案”与“四剂方案”，但真实世界研究显示两者在血药浓度、临床缓解率及安全性方面相当，且“二剂方案”治疗成本更低，因此后续多数RCT研究采用该方案［88，90，108］。尽管两种方案在总体疗效方面相似，但其反应时间模式存在差异［33，115116］。较高的累积剂量（≥2g）可实现更持久的B细胞耗竭，并在治疗6个月时获得更显著的免疫学缓解［22，115，117］。基于外周血B细胞数量监测的给药方案是指通过调整RTX剂量以维持外周血B细胞持续耗竭的状态（<5cells/μl）［118120］，在一项RCT研究中，基于外周血B细胞计数及抗PLA2R抗体水平监测的个体化方案并未显示出优于“标准方案”的疗效［119］。部分真实世界研究采用B细胞持续耗竭导向的滴定方案，单次剂量为375mg/m2或1g，依据患者B细胞回升情况、抗PLA2R抗体水平及临床缓解状态决定是否追加治疗［118119，121］，鉴于MN患者B细胞负荷较淋巴瘤患者小及亚洲人体型特征，小剂量RTX给药方案的经济性、有效性和安全性在真实世界中得到验证［119］。一项回顾性研究显示小剂量方案（即100mg/周，4周）与标准剂量方案（即四剂方案或二剂方案）在治疗6个月时的总肾脏缓解率（CR+PR）相当（64.52%比62.16%，P=0.065）［122］。其他RTX给药方案的研究报道还包括常见的500mg×2或每个月200mg，1个月内