慢性肾衰竭的病因与发病机制

慢性肾衰竭的病因与发病机制从病因到机制，理解肾功能进行性丧失的完整链条教学课件·医学生适用内容导览01病因图谱原发与继发病因分类，流行病学格局02机制拆解肾单位进行性丧失的核心学说与通路03进展归因病理生理后果与分期演进病因图谱先看清病因全貌原发与继发两类病因，共同指向肾单位进行性破坏原发与继发两类病因，共同指向肾单位进行性破坏01慢性肾衰竭的概念界定慢肾衰与急性肾衰的本质区别：病因去除后病情仍持续进展慢性肾衰竭（CRF）是各种慢性肾脏疾病导致肾单位

进行性不可逆

破坏，残存肾单位不足以维持内环境稳定的临床综合征。核心特征肾单位

进行性不可逆

的丧失任何治疗只能延缓、不能逆转功能后果代谢产物潴留水、电解质与酸碱平衡紊乱内分泌障碍促红细胞生成素合成不足活性维生素D合成不足终末阶段慢性肾脏病（CKD）4～5期终末期称为

尿毒症病因的两大分类框架凡能造成肾实质慢性进行性破坏的疾病，最终都可导致慢性肾衰竭01按来源分类原发性肾脏疾病慢性肾小球肾炎：我国最常见，其中以IgA肾病多见肾小动脉硬化症、慢性肾盂肾炎肾结核等02按来源分类继发性肾脏损害糖尿病肾病、高血压性肾损害狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎药物性肾病、尿酸性肾病、梗阻性肾病糖尿病高血压首要威胁糖尿病：首要继发病因微量白蛋白尿显性蛋白尿肾小球硬化糖尿病肾病是慢性肾衰竭最常见的继发病因，长期高血糖通过多条通路损伤肾脏。血流动力学异常高血糖引起肾小球高滤过，血管紧张素Ⅱ使出球小动脉收缩，长期高压损伤内皮与系膜。氧化应激与炎症高血糖增加线粒体活性氧生成，激活炎症通路，促进间质纤维化。代谢紊乱激活多元醇通路与蛋白激酶C，晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，破坏基底膜结构。高血压：第二大继发病因病理结局肾小动脉硬化、肾皮质变薄，肾小球缺血性硬化长期未控制的高血压是慢性肾衰竭第二大常见病因，损害呈机械性与缺血性双重特征第1步机械损伤系统性高压传导高压传导至肾小球毛细血管，内皮细胞机械损伤，血管壁增厚、玻璃样变性。第2步缺血萎缩入球小动脉病变内膜增厚、管腔狭窄，肾单位血供减少，形成缺血性肾萎缩。第3步基质沉积血管紧张素Ⅱ过度分泌刺激转化生长因子-β表达，加速细胞外基质沉积。慢性肾小球肾炎：我国传统主因其中

IgA肾病

是我国原发性肾小球疾病中最常见的病理类型因发病机制始动机制抗原-抗体复合物沉积或原位免疫复合物形成，激活补体系统放大机制细胞因子、活性氧、趋化因子等炎症介质释放，损伤肾小球结构果临床与病理临床表现蛋白尿、血尿、水肿、高血压及进行性肾功能损害病理类型系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病等多型，晚期均走向肾小球硬化其他不可忽视的病因除三大主要病因外，以下病因同样可导致肾单位慢性破坏病因虽杂，共同结局一致：肾单位数量进行性下降遗传性肾病多囊肾为常染色体显性遗传，囊肿逐渐增大压迫正常肾组织，导致功能进行性减退梗阻性肾病结石、肿瘤、前列腺增生引起尿液排出受阻，肾盂积水长期压迫肾实质慢性肾盂肾炎反复上尿路感染破坏肾实质结构，发展为慢性肾功能不全药物性肾损伤非甾体抗炎药致髓质缺血，氨基糖苷类蓄积破坏溶酶体我国CKD患病率的地区差异各地区CKD患病率对比关键解读总体患病率超10%，疾病负担沉重且地域差异明显全国患者估算约

1.195亿

人北部地区16.9%，显著高于全国平均水平西南地区18.3%，显著高于全国平均水平机制拆解病因可去，恶化不止健存肾单位的代偿，如何演变为自我毁灭的恶性循环健存肾单位的代偿，如何演变为自我毁灭的恶性循环02发病机制的两大基石学说慢性肾衰发病机制复杂，尚无单一理论可完全阐明，两大经典学说构成理解起点健存肾单位学说部分肾单位破坏后，残余肾单位代偿性肥大，增强滤过功能以维持机体需要破坏持续，健存肾单位越减越少，终至失代偿、发生肾衰竭矫枉失衡学说机体为矫正代谢紊乱作出调整，调整过程却付出代价、引发新失衡典型示例：血磷升高→甲状旁腺代偿亢进→骨病与神经毒性等新损害矫枉失衡是对健存肾单位学说的发展与补充肾小球高滤过：代偿的代价肾单位丧失后，残余肾单位代偿性出现

高灌注、高压力、高滤过，短期维持滤过，长期却是损伤引擎。足突融合上皮细胞足突融合，系膜细胞与基质增生，肾小球肥大继而硬化微血栓形成内皮细胞损伤诱发血小板聚集，加速硬化蛋白尿损伤滤过膜通透性增加，蛋白尿损伤肾小管间质代偿→损伤→更多肾单位丧失，这一恶性循环是一切慢性肾病走向尿毒症的共同途径恶性循环肾小管高代谢学说1代偿性高代谢溶质滤过负荷增加→健存肾小管代偿性高代谢2氧自由基增多耗氧量增加、氧自由基生成增多，清除剂生成减少3产铵增加肾小管细胞产铵显著增加，加重组织损伤4间质纤维化肾小管损害、间质炎症与纤维化，肾单位功能进一步丧失慢肾衰的进展程度与肾小管间质损害的严重度密切相关表型转化与肾纤维化在生长因子与炎性因子诱导下，肾组织多种细胞发生表型转化，驱动纤维化进程①

诱因因子激活转化生长因子-β

等生长因子及炎性因子激活②

转化细胞转变肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞、间质成纤维细胞转变为肌成纤维细胞③

后果基质沉积肌成纤维细胞成为细胞外基质的主要来源，基质过度沉积叠叠加因素叠加因素肾小球内"三高"使血管紧张素Ⅱ水平增高加速机制进一步上调TGF-β表达最终后果加速肾小球硬化RAS激活与心肾交互损害肾脏缺血刺激球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素系统（RAS），形成多重损害。RAS既是损伤的放大器，也是临床干预的关键靶点效应1血流效应血管紧张素Ⅱ收缩出球小动脉加剧肾小球内高压，促进蛋白尿与足细胞损伤效应2纤维化效应刺激TGF-β等细胞因子分泌激活肌成纤维细胞转化，促进基质沉积效应3心肾交互刺激醛固酮分泌致钠水潴留长期加重高血压与心肌纤维化炎症与氧化应激的恶性循环⟷⟷炎症不止，纤维化不息——两大系统互为燃料氧化应激活性氧生成增加→抗氧化防御受损造成膜脂质过氧化造成蛋白质与DNA损伤炎症放大NF-κB激活→炎症因子释放由氧化应激激活NF-κB驱动与氧化应激相互激活、正反馈促纤维化持续炎症激活TGF-β、Wnt等信号，推动成纤维细胞向肌成纤维细胞分化代谢因素脂质代谢紊乱时，低密度脂蛋白刺激系膜细胞增生，继发肾小球硬化进展归因从机制到临床毒素蓄积与内环境紊乱，如何塑造分期与预后毒素蓄积与内环境紊乱，如何塑造分期与预后03尿毒症毒素的蓄积效应肾功能减退使代谢产物无法排出，尿毒症毒素蓄积对全身多系统造成影响。毒素种类繁多，是其临床表现累及全身的病理基础。小分子毒素尿素、肌酐、胍类、酚类、吲哚类等引起恶心、呕吐、食欲减退及尿毒症性脑病多系统蓄积中分子毒素β2-微球蛋白等沉积可致腕管综合征与淀粉样变性，常规血液透析清除有限清除有限新识毒素聚胺类、腐肉素肠道吸收血浆高甲状旁腺素与铝蓄积可致脑病与骨病蓄积致病水电解质与酸碱平衡紊乱内环境失衡，是慢肾衰患者症状与危象的直接来源代谢产物潴留与排泄障碍，直接导致内环境三大紊乱代谢性酸中毒酸性代谢产物潴留，HCO₃⁻低于

15mmol/L

时出现食欲不振、呕吐、呼吸深长磷酸、硫酸等酸性产物排泄障碍潴留高钾血症GFR降至

20～25ml/min

以下时排钾能力下降，血清钾超过

6.5mmol/L

有生命危险钙磷代谢紊乱1,25-(OH)₂D₃

合成减少致肠钙吸收下降，高磷血症加重低钙，继发甲状旁腺功能亢进肾性贫血与内分泌障碍肾脏不仅是排泄器官，更是内分泌器官，功能丧失引发系统性并发症。肾脏的内分泌功能丧失，是系统性并发症的共同根源。“肾功能越差，内分泌代偿越失衡，并发症越广泛并发症一肾性贫血01促红细胞生成素（EPO）分泌减少02红细胞生成不足表现为乏力、活动耐量下降并发症二肾性骨病1,25-二羟维生素D3合成不足钙吸收减少继发性甲旁亢纤维性骨炎与骨营养不良伴随的转移性钙化可累及心血管等多系统CKD五期分期的阶梯演进核心结论肾功能呈阶梯式下降，症状随分期逐级加重GFR下限（ml/min/1.73m²）1期90|2期60|3期30|4期15|5期

0（终末期）各期GFR下限阶梯式下降ml/min/1.73m²分期起点3期起轻度氮质血症夜尿多尿乏力食欲减退终末期5期大量毒性物质聚集多器官功能障碍需透析或移植推动肾功能恶化的危险因素除病因本身，多种因素持续推动肾功能进行性减退，识别它们是延缓进展的抓手