慢性肾衰进行性恶化的机制

教学课件·面向医学生慢性肾衰竭进行性恶化的机制从血流动力学到纤维化共同通路MEDICALEDUCATION肾脏病学·病理生理学课程导览01血流动力学肾小球高滤过学说的理论基础02蛋白尿纽带肾小球损伤向小管间质病变的转化03纤维化通路CKD进展至终末期的共同病理终点04前沿突破2025-2026年机制研究与治疗新进展血流动力学残余肾单位的代偿，终成损伤的起点肾小球"三高"如何启动进行性恶化01肾单位减少启动代偿性高滤过肾实质疾病导致部分肾单位被破坏后，残余健存肾单位代谢废物排泄负荷增加，代偿性发生肾小球内三高。代偿本为适应，却埋下损伤的种子残余肾单位增殖性代偿残余肾单位代偿机制的致病本质残余肾单位代偿机制三高共同通路假说机制起点肾实质疾病部分肾单位被破坏三高形成毛细血管高灌注、高压力和高滤过本质揭示适应性反应反成进行性恶化最初驱动力经典理论Brenner共同通路假说揭示致病本质高灌注入球与出球小动脉扩张，肾小球血浆流量显著增加高滤过单个肾单位肾小球滤过率（SNGFR）升高，形成高滤过高压力肾小球毛细血管静水压升高，形成肾小球高压三高如何一步步毁掉肾小球研究证实，真正导致早期结构损害的是肾小球高压，而非单纯的高滤过足细胞损伤上皮细胞足突融合，系膜细胞和基质显著增生肾小球肥大，继而硬化内皮损伤内皮细胞损伤诱发血小板聚集，致微血栓形成损害肾小球而促进硬化通透性增加通透性增加使蛋白尿增加进而损伤肾小管实质①

三高结构损伤→肾单位进一步丢失②

结构损伤肾单位丢失③

肾单位丢失残余肾单位代偿增强→三高加剧④

三高加剧循环往复循环往复，直至肾衰竭血管紧张素Ⅱ是恶化主调节因子临床反证：ACEI

可选择性降低肾小球高压，从而延缓疾病进展介质与主要作用介质主要作用血管紧张素Ⅱ收缩出球小动脉、促炎促纤维化醛固酮促进肾小球高压内皮素强效血管收缩一氧化氮血管舒张、维持肾血流血流动力学效应强力收缩出球小动脉，进一步加剧肾小球高压醛固酮作为RAAS终末效应分子，协同促进肾小球高压非血流动力学效应降低足细胞

nephrin

表达、诱导足细胞凋亡促进系膜细胞增殖和细胞外基质产生，加速肾小球硬化肾小管高代谢学说高代谢状态是残余肾单位进行性恶化的又一重要机制高代谢状态耗氧增加：肾小管耗氧量增加，加重局部缺血缺氧活性氧损伤：代谢亢进促进活性氧产生，损伤肾小管上皮细胞叠加高滤过：与肾小球高滤过叠加，加速肾单位毁损矫枉失衡：代偿调整产生新不平衡，形成恶性循环机制叠加高滤过与高代谢，双轮驱动肾单位持续丧失蛋白尿纽带滤过的蛋白，成为损伤的推手从肾小球损伤到小管间质病变的因果链条02蛋白尿是独立的损伤推手尿蛋白致伤的分子机制1激活内吞受体激活肾小管上皮细胞内吞受体2活化补体系统活化补体系统3上调趋化因子上调趋化因子表达4诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡5激活肾素-血管紧张素系统激活局部肾素-血管紧张素系统蛋白尿不仅是判断肾脏损伤的标志，更是加速肾脏损伤的独立危险因素蛋白尿连接肾小球与小管间质蛋白尿发生链

滤过屏障受损→蛋白大量滤出→近端小管重吸收超载滤过屏障受损›蛋白大量滤出›近端小管重吸收超载下游损伤超载炎症反应间质炎症纤维化关键临床证据30%尿白蛋白降低幅度大型荟萃分析证实：尿白蛋白降低

30%

与终末期肾病（ESRD）风险显著降低相关临床价值这支持将蛋白尿减少作为临床试验的替代终点蛋白尿作为肾小球损伤的结果，成为连接肾小球损伤与小管间质炎症、纤维化的因果纽带蛋白尿的量值决定肾衰风险以量化的风险数据强化蛋白尿的预后意义，为医学生建立分层预警意识蛋白质滤过量的高低，直接预示肾功能恶化的速度蛋白尿既是警钟，也是可干预的窗口微量白蛋白尿30-300mg/24h干预可降低进展风险30%-40%大量蛋白尿>3.5g/24h5年肾衰风险高达50%纤维化通路所有病因，殊途同归肾小管间质纤维化是CKD进展的共同通路03纤维化是CKD共同最终通路肾小管间质纤维化（TIF）是各类CKD进展至终末期肾病的共同通路单纯肾小球硬化不伴TIF通常不会引发肾衰竭TIF纤维化程度与eGFR下降直接相关独立于肾小球病变TIF程度是独立危险因素患者向终末期肾病进展病理特征1细胞浸润肾间质单核细胞、淋巴细胞浸润2小管萎缩肾小管萎缩与上皮表型转化3成纤维活化成纤维细胞活化、增殖4ECM沉积细胞外基质过度沉积，形成瘢痕硬化纤维化的分子驱动网络促纤维化因子TGF-β1

与

PDGF

诱导成纤维细胞增殖和ECM产生炎症放大TNF-α

等炎症因子促进TGF-β1表达，持续放大纤维化信号衰老驱动衰老小管细胞通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）促进炎症和纤维化肌成纤维细胞是ECM过度产生的主要来源，成为干预的核心靶点信号通路概览4条TGF-β通路纤维化核心驱动轴NF-κB通路炎症与纤维化耦合PI3K-Akt通路细胞表型转化调节SASP通路衰老小管细胞的旁分泌损伤从病因到瘢痕的共同轨迹五步演进路径，从病因到不可逆损伤1病因作用糖尿病、高血压、免疫性疾病等损伤肾单位2炎症浸润启动炎症反应，免疫细胞浸润肾间质3小管损伤肾小管上皮细胞损伤、凋亡与表型转化4成纤维活化成纤维细胞活化，ECM过度沉积5瘢痕硬化瘢痕形成，肾功能不可逆恶化全程视图：病因启动→炎症浸润→小管损伤→成纤维活化→ECM沉积→终末期肾病“每一步都是干预的潜在窗口，越早阻断获益越大”前沿突破机制之解，通向治疗之钥足细胞衰老、致纤维化新通路与联合用药策略04足细胞衰老的代谢之谜被破解AngII对PGK1表达与足细胞衰老的影响核心发现关键机制链武汉大学团队：2025年12月在NatureCommunications发表突破性研究核心发现：血管紧张素Ⅱ通过转录因子FOXA1下调PGK1表达PGK1下降：导致足细胞L-丝氨酸生物合成减少丝氨酸缺乏：引发线粒体功能障碍和足细胞衰老增加靶向PGK1-丝氨酸轴的干预潜力60%丝氨酸降低AngII处理40%OCR提升补充丝氨酸50%SA-β-Gal减少衰老细胞−70%PGK1敲除·丝氨酸线粒体ATP“从代谢失衡中，找到了逆转衰老的可能入口”—代谢视角·干预方向疗治疗策略前景L-丝氨酸补充

200mg/kg/d

可显著改善足细胞衰老PGK1-KRT1相互作用，维持足细胞骨架完整性丝氨酸轴为减缓足细胞衰老和

CKD进展

提供全新治疗潜力齐鲁团队揭示两条致纤维化新轴齐鲁医院杨向东团队在肾脏纤维化防治领域取得系列突破。揭示致纤维化分子轴，开辟转化治疗新靶点01分子轴一CRLF1轴SMAD3-CRLF1-ITGB1-PI3K-AKT：介导AKI进展为CKD的核心致纤维化分子轴。分泌蛋白CRLF1经整合素β1激活

PI3K-AKT信号，驱动上皮纤维化表型转化。AKI慢性化新靶点02分子轴二DYRK2轴DYRK2-CDK1-G2/M阻滞：全新致纤维化通路。DYRK2抑制CDK1活性诱导

G2/M周期阻滞，靶向抑制可恢复细胞周期、阻断纤维化。恢复细胞周期、阻断纤维化乳酰化开启纤维化研究新视野交叉研究揭示纤维化新机制，扩展表观遗传调控认知边界。乳酸：代谢副产物→信号分子→表观遗传修饰供体Kla失衡：连接代谢紊乱与纤维化级联反应交叉机制：代谢重编程

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表观遗传调控组蛋白位点2类H3K18la、H3K14la参与肾小管上皮-间质转化H4K12la、H4K16la涉及炎症微环境紊乱非组蛋白位点2处ACSF2-K182laPBX1-K40la新兴研究热点联合用药策略重塑临床格局全球成人CKD年龄标准化患病率已升至14.2%，成为全球第九大死亡原因FIND-CKD试验证实：非奈利酮使非糖尿病CKD患者心肾复合终点风险降低23%RASI·SGLT2i·nsMRA三基石联合用药体系药物类别推荐指征机制对应RASIUACR>300mg/g（1b级）对抗血管紧张素Ⅱ致病效应SGLT2ieGFR≥20且UACR≥200（1a级）降低高滤过、代谢保护nsMRAeGFR≥25且UACR≥200（1a级）抗炎抗纤维化《中国CKD临床实践指南（2026版）》构建以

RASI、SGLT2i、nsMRA

为基石的联合用药体系从机制理解走向干预闭环总结性串联三个核心机制与治疗方案，形成从病理到治疗的学习闭环。机制越清晰，联合干预的底气越足机制—干预对照核心机制对应治疗策略血流动力学改变RASI