抗RAAS与肾脏保护研究进展

抗RAAS与肾脏保护研究进展从机制基石到三联疗法：肾脏保护的新格局2026年9月内容导览01机制溯源RAAS过度激活如何驱动肾脏损伤02基石确立RAASi循证地位与用药规范03联合演进从单药到三联疗法的格局变革04前沿突破新靶点证据与风险平衡之道机制溯源血管紧张素II是CKD进展的主调节因子从肾小球高压到纤维化，RAAS贯穿肾脏损伤全程01RAAS系统与肾脏局部激活RAAS过度激活是高血压与肾脏损伤交汇的核心枢纽“全身与肾脏局部的RAAS协同过度激活，构成高血压与靶器官损伤相互加重的驱动链条。”蛋白尿既是肾小球损伤的标志物，又反向促进小管间质炎症与纤维化，形成损伤正反馈全身RAAS：中央水厂调控整体血压与水钠平衡过度激活时通过血管收缩、水钠潴留升压并激活炎症通路肾脏局部RAAS：自备加压泵血管丰富的肾脏在病变累及小血管后，局部RAAS持续活化引起肾小球内压力升高，加重炎症并升高尿蛋白血管紧张素II是主调节因子“AngII从血压与结构两个层面同时侵蚀肾脏”血流动力学效应强力收缩出球小动脉，加剧肾小球高压与高滤过直接施压于肾小球滤过屏障非血流动力学效应降低足细胞nephrin表达、诱导足细胞凋亡促进系膜细胞增殖与细胞外基质沉积延伸醛固酮作为RAAS终末效应分子，同样通过血流动力学效应与促炎促纤维化作用参与肾损伤意义阻断AngII成为肾脏保护疗法的第一靶点，催生了RAAS抑制剂这一最早的肾保护药物CKD进展的核心机制网络历经数十年研究，CKD进展的三大核心机制已明确：肾小球高压与高滤过、蛋白尿、小管间质纤维化统一假说各机制构成相互作用的复杂网络，最大肾保护须同时抑制尽可能多的进展机制单一通路阻断难以终止损伤网络，联合干预成为逻辑必然肾小球高压与高滤过肾单位丢失后残余肾单位代偿性高滤过，肾小球毛细血管静水压升高，导致足细胞损伤与内皮细胞分离蛋白尿蛋白尿超载触发近端小管炎症反应，释放促炎促纤维化因子，成为连接肾小球损伤与间质纤维化的因果纽带小管间质纤维化肌成纤维细胞是细胞外基质过度产生的主要来源，衰老小管细胞通过分泌SASP进一步促进纤维化CKD流行病学负担沉重8亿全球成人CKD患者（2023年）1.56亿我国CKD患者总数90%患者早期对病情一无所知“庞大的患病基数与隐匿病程，凸显有效肾脏保护的临床刚需”全球患病率自1990年以来翻倍，已成为重大公共卫生问题；我国相当于每9个成年人中就有1人受累2型糖尿病是CKD首位病因，但超过半数患者并不合并糖尿病，治疗需求远超出糖尿病肾病范畴若控制不佳，患者最终进展至尿毒症，带来沉重的生命与经济负担，预后严峻基石确立所有新药试验的强制背景治疗RAASi是肾脏保护不可绕过的压舱石02RAASi循证地位的演进“RAASi是唯一被证实具有明确肾脏保护作用的降压药物”80年代认识期肾脏保护作用被发现广泛用于蛋白尿性CKD2002年指南奠基K/DOQI与KDIGO明确推荐RAASi伴蛋白尿CKD患者，无论血压是否升高2009年国际肯定KDIGO、IPNA及国内指南进一步肯定RAASi在CKD、IgA肾病、紫癜性肾炎中的作用2026年基石确认《Lancet》综述证实SGLT2i、非甾体MRA及GLP-1RA的所有里程碑试验均强制以稳定优化RAASi为背景治疗ACEI与ARB的机制分野作用位点不同决定了不良反应谱与部分药理学优势的差异作用于RAS通路的不同环节：ACEI上游抑酶、ARB下游拮抗，谱系差异由此而生ACEI作用环节抑制血管紧张素转换酶，从上游减少AngII生成缓激肽减少缓激肽降解，升高内源性缓激肽水平血管效应缓激肽通过B1R/B2R受体促进一氧化氮释放，带来抗炎、舒血管效应代表药物培哚普利、贝那普利ARB作用环节选择性阻断AT1受体，从下游拮抗AngII作用缓激肽不影响缓激肽代谢血管效应无缓激肽积聚相关效应代表药物缬沙坦、厄贝沙坦关键差异ACEI可因缓激肽积聚导致干咳与血管性水肿，ARB干咳发生率显著低于ACEIVS用药规范与临床禁忌获益明确但并非零风险，规范监测是安全用药的前提梳理RAASi启动、剂量调整、监测与禁用情形，强调安全用药边界获益明确但并非零风险，规范监测是安全用药的前提用药规范适应人群：糖尿病合并肾病UACR＞30mg/g者强烈推荐（1b级）；非糖尿病大量蛋白尿UACR＞300mg/g推荐（1b）小剂量起始，根据耐受情况逐步调整；用药期间需定期监测UACR、血肌酐及血钾血肌酐≤265μmol/L可用；用药2个月内血肌酐升高幅度＞30%常提示肾缺血，应停药禁忌红线禁止联用ACEI与ARB——联用不增加肾脏获益，反而升高高钾血症、AKI与低血压风险禁用于双侧肾动脉狭窄；单功能肾或双侧肾动脉狭窄者慎用，开始使用时需密切监测尿量与肾功能高钾血症风险不容忽视高钾血症风险RAASi使血透患者严重高钾血症风险翻倍RAAS抑制剂使用者严重高钾血症发生率

26.6%，非使用者

14.7%OR=2.11，NKFSCM2026真实世界研究（n=29498）机制在于RAASi降低醛固酮活性，损害肠道醛固酮敏感BK通道的钾排泄代偿通路警示严重高钾血症患者中

60.8%

需住院治疗，须基于合并症进行风险分层与血钾强化监测联合演进1+1+1大于3的协同效应三联疗法重塑慢性肾脏病标准治疗范式03SGLT2i奠定双联格局37%-39%肾功能恶化、透析或肾性死亡风险降低50%肾功能年下降速度减缓获益独立于降糖作用机制与指南更新3项机制改善肾小球高滤过、减轻肾脏缺氧与纤维化、降低血压，与RAASi形成血流动力学互补指南（2026版）大幅放宽门槛：非糖尿病CKD且eGFR≥20、UACR≥200mg/g推荐使用（1a级），肾病合并心衰一律推荐临床定位从降糖药跃升为心肾双护王牌，成为RAASi之后治疗的第二重保险硬终点获益2项DAPA-CKD与EMPA-KIDNEY研究将肾功能恶化、透析或肾性死亡风险降低约

37%-39%长期随访SGLT2i可将肾功能年下降速度减缓约

50%，获益独立于降糖作用RAASi+SGLT2i双联，构成新时代肾保护的起始组合三联治疗显著减缓eGFR下降三种治疗方案eGFR年下降率对比（mL/min/1.73m²）1.2mL/min/1.73m²三药联合eGFR年下降率最低基线eGFR＜60亚组结果一致：三药组1.5，仍显著低于双药2.1与单药3.5单药治疗3.5mL/min/1.73m²双药治疗2.1mL/min/1.73m²三联治疗1.2mL/min/1.73m²ASNKidneyWeek2025回顾性队列：18911例T2DM合并CKD患者三联治疗蛋白尿降幅领先三联治疗组UACR降幅均显著大于单药与双药60%UACR≥300mg/g时三联组降幅远超双药45%与单药25%50%UACR＜300mg/g时三联组降幅仍显著高于双药40%与单药22%≥300mg/g：三联60%vs双药45%vs单药25%（趋势p＜0.001）＜300mg/g：三联50%vs双药40%vs单药22%非奈利酮拓展非糖尿病CKD证据非奈利酮突破糖尿病界限，覆盖更广泛的CKD患者群体FIND-CKD结果同步登上Lancet、NEJM、JAMA三本顶级期刊，被誉为罕见的临床研究里程碑研究设计FIND-CKD研究纳入1584例非糖尿病CKD患者，覆盖24国发表：《新英格兰医学杂志》背景：在RAS抑制剂标准治疗基础上加用非奈利酮核心疗效23%复合风险降低（肾衰竭、CKD恶化、心衰住院或心血管死亡）肾小球疾病亚组（JAMA发表）26%肾衰竭或CKD进展风险降低42%12个月白蛋白尿降低三刊同步发表里程碑：Lancet/NEJM/JAMA汇总证据确认三联获益早期三联治疗可将尿毒症或肾脏死亡综合相对风险降低约43%析Lancet汇总分析关键获益纳入纳入

14574例

糖尿病与非糖尿病CKD参与者肾衰竭非奈利酮将肾衰竭或疾病进展风险降低

24%心衰心衰住院或心血管死亡风险降低

20%，全因死亡风险降低

12%机三药机制互补，三维协同保护协同血流动力学、代谢能量、炎症纤维化三个维度协同作用窗启动最佳窗口窗口eGFR＞30且UACR≥30mg/g阶段，肾脏结构尚可逆转，获益最大2026指南确立三联新范式三联疗法正式登上慢性肾脏病标准治疗的一线舞台2026指南以三大药物支柱确立三联新范式，引领CKD标准治疗三大药物支柱三联基石支柱一RASI降压、降蛋白尿基础用药支柱二SGLT2i心肾双护一线用药支柱三

非奈利酮（nsMRA）新型盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮推荐升级升级至1a级最高推荐覆盖糖尿病与非糖尿病CKD两大类人群糖尿病肾病eGFR≥25、血钾正常、UACR≥30mg/g强推荐，建议与RASI、SGLT2i搭配联用非糖尿病肾病大量蛋白尿UACR≥200mg/g推荐（1a）；微量蛋白尿30-200mg/g推荐（1b）前沿突破多靶点时代，风险与获益的再平衡从内皮素到反义寡核苷酸，肾脏保护边界持续拓展04Atrasentan减缓IgA肾病进展eGFR总斜率(mL/min/1.73m²/年)组间差异3.0mL/min/1.73m²/年nominalp=0.005肾脏复合终点15%

vs

22%eGFR降低≥30%、肾衰竭或全因死亡独立致病环节内皮素通路验证RASi±SGLT2i基础上仍带来额外肾功能保护Atrasentan使eGFR下降速度减缓约34%ALIGN研究2.5年终期结果（ERA2026、《柳叶刀》）新靶点药物管线持续拓展从血流动力学到炎症纤维化，新靶点瞄准此前未覆盖的致病环节治疗策略正向多靶点、多机制联合时代迈进，早期联合、长期维持成为共识方向3期临床3期临床进行中内皮素受体拮抗剂：Atrasentan已获FDA加速批准与中国NMPA附条件批准醛固酮合成酶抑制剂抗IL-6配体单克隆抗体管线推进早期开发早期开发展现前景可溶性鸟苷酸环化酶小分子激活剂补体抑制剂双重或三重肠促胰岛素类似物：试验进行中，现实世界数据显示双重激动剂可能带来额外肾脏保护机制探索靶向RAAS最上游反义寡核苷酸靶向RAAS最上游Tonlamarsen：每月一针可使AGT降低

67.2%KARDINAL二期：收缩压降幅与安慰剂无差异数据已披露FINE-ONE填补T1D肾病空白"首次证实非奈利酮显著降低T1D合并CKD患者尿蛋白，近30年来该领域最重要治疗突破""T1D肾病患者长期依赖RAS抑制的格局正在被改写"关键数据治疗6个月UACR较基线下降

37%，安慰剂组仅下降13%，组间差异达

28%主要终点相对安慰剂降幅达

25%（LSGM：0.75；95%CI：0.65-0.87；P=0.0001）高钾血症为需关注的安全信号，整体耐受性良好国际多中心Ⅲ期试验·242例1型糖尿病合并CKD患者（9国82中心）风险平衡与临床管理险核心风险高钾血症RAASi与nsMRA联合的主要限制因素，血透患者中严重高钾风险翻倍（OR=2.11）低血压老年糖尿病患者联用