遗传性白质脑病：肾上腺脑白质营养不良等

神经内科·遗传代谢病遗传性白质脑病：肾上腺脑白质营养不良从疾病谱系到诊疗前沿汇报神经内科教研室日期2026年9月内容导览01疾病谱系遗传性白质脑病的分类框架与流行病学02机制解码ABCD1基因突变与VLCFA蓄积的致病链条03临床识别七种表型特征与诊断路径04治疗前沿从激素替代到干细胞移植与基因治疗05筛查展望新生儿筛查与精准管理新方向疾病谱系先见森林，再见树木从遗传性白质脑病整体框架出发，定位ALD的坐标从遗传性白质脑病整体框架出发，定位ALD的坐标01遗传性白质脑病分类框架遗传性脑白质病是一组中枢神经系统白质受累的高度遗传异质性疾病，按髓鞘发育成熟度分为髓鞘形成不良（脑白质营养不良）与髓鞘破坏（脱髓鞘病）两大范畴，遗传性脑白质病以前者为主。病因与遗传分类遗传方式涵盖常染色体显性、隐性及性染色体相关遗传。肾上腺脑白质营养不良异染性脑白质营养不良球形细胞脑白质营养不良亚历山大病髓鞘形成不良脱髓鞘病病理受累分类遗传性脑血管病白质-神经元轴索病髓鞘/少突胶质细胞病小胶质细胞病星形细胞病VanderKnaapBugiani病理分类五大致病基因主导成人谱系北京天坛医院309例成人队列中,201例(65%)获得基因确诊,前五位致病基因合计贡献绝大多数诊断。五大致病基因占比占基因确诊患者比例其中

ABCD1

基因突变占确诊患者的

9%，提示

ALD不仅是儿童疾病，成人表型同样不可忽视。机制解码一个基因，一条代谢链从ABCD1突变到VLCFA蓄积的完整致病逻辑从ABCD1突变到VLCFA蓄积的完整致病逻辑02ABCD1基因突变破坏VLCFA转运ALD的分子根源位于Xq28的ABCD1基因,其突变导致过氧化物酶体膜转运蛋白ALDP功能丧失。基因结构ABCD1基因ABCD1含

10个外显子、9个内含子，编码含

745个氨基酸

的肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）。蛋白功能ALDP转运蛋白ALDP定位于过氧化物酶体膜，负责将

极长链饱和直链脂肪酸（VLCFA）转运进入过氧化物酶体，是脂肪酸

β-氧化

的入口蛋白。突变谱致病性变异全球已发现超过

1000种

致病性突变，突变类型多样，且

无基因型-表型相关性，同一突变可导致截然不同的临床表型。遗传规律X连锁隐性X连锁隐性遗传，95%患者为男性，女性携带者通常无症状，但部分可在

50–60岁后

出现脊髓或周围神经病变。VLCFA蓄积引发多通路病变ALDP功能缺失使VLCFA无法进入过氧化物酶体进行β-氧化，导致其在血液、脑白质、肾上腺皮质及睾丸中异常蓄积，启动组织损伤。直接损伤机制·1中枢神经脱髓鞘VLCFA蓄积破坏髓鞘稳定性肾上腺皮质萎缩与功能不全抑制类固醇合成继发病理机制·2氧化应激+内质网应激/UPR应激通路共同参与进展线粒体功能失调NF-κB炎症通路激活参与疾病进展表型修饰机制·3修饰因子候选基因ABCD2、TCN2、ACSBG1

可能作为修饰因子表型差异的解释解释同一突变背景下表型的巨大差异新型标志物机制·4诊断价值优势C26:0-lysoPC

在血浆和干血片中诊断价值突出优于传统分析优于传统VLCFA分析临床识别表型千面，诊断有径七种临床表型与三步诊断路径的系统梳理七种临床表型与三步诊断路径的系统梳理03儿童脑型与AMN型对比ALD表型多样，儿童脑型与肾上腺脊髓神经病型（AMN）合计占患者绝大多数，但病程速度与预后截然不同。儿童脑型（约占35%）4-8岁起病初期表现为注意力不集中、学习障碍、成绩退步快速进展3年内可发展至失明、耳聋、完全瘫痪甚至植物状态炎症反应性属脱髓鞘，是造血干细胞移植的主要目标人群AMN型（约占40%-45%）20-30岁发病核心表现为下肢痉挛性瘫痪、深感觉障碍、括约肌及性功能障碍进展缓慢病程进展缓慢，不伴显著炎症反应

约40%后期出现脑白质受累，病情加速恶化其余五型临床特征除两大主型外，ALD还呈现五个具辨识度的表型，其中

Addison型是临床最易漏诊的窗口。“皮肤变黑的男孩，别忘了先查肾上腺，再想脑白质。”五型临床表型5型青少年脑型（4%-7%）11-21岁起病，表现类似儿童脑型但进展相对缓慢成人脑型（1%-2%）21岁以后起病，以痴呆、行为异常为主要表现，不伴脊髓症状Addison型约见于

50%儿童患者，8岁前发病，表现为原发性肾上腺皮质功能不全（乏力、色素沉着、低血压），无神经症状，部分最终进展为AMN型，极易误诊无症状型仅通过家族筛查或基因检测发现

VLCFA升高或ABCD1突变，无临床症状杂合子型女性携带者多

60岁后出现轻度脊髓或周围神经病变，肾上腺皮质功能不全罕见三步诊断路径：生化影像基因鉴别诊断需与维生素B12缺乏症、叶酸缺乏症、遗传性痉挛性截瘫、原发性脊髓侧索硬化症等鉴别；Addison型需排除其他原因的肾上腺皮质功能减退。1步骤01生化初筛血浆VLCFA测定C26:0升高及

C24:0/C22:0比值增高为特征性改变伴肾上腺功能不全者可见皮质醇降低、ACTH升高2步骤02影像定位颅脑MRI侧脑室后角周围白质对称性异常信号，T1低信号、T2高信号可累及胼胝体压部与脑干皮质脊髓束3步骤03基因确诊ABCD1基因检测发现致病突变结合临床表现确立诊断治疗前沿窗口期决定结局从激素替代到干细胞移植与基因治疗的层级策略从激素替代到干细胞移植与基因治疗的层级策略04糖皮质激素替代与洛伦佐油ALD尚无法彻底治愈，基础治疗以维持生命与延缓进展为目标，但均不能逆转已发生的神经损伤糖皮质激素替代氢化可的松·氟氢可的松终身替代70%患者出现原发性肾上腺皮质功能减退，需终身替代治疗氢化可的松补充皮质醇、氟氢可的松补充盐皮质激素，剂量需随应激状态调整可有效预防肾上腺危象、改善生存状况，但不阻止神经系统进展洛伦佐油油酸甘油三酯与芥酸甘油三酯·4:14:1油酸甘油三酯与芥酸甘油三酯配制，竞争性抑制VLCFA内源性合成可快速降低血浆C26:0至接近正常，但不能透过血脑屏障适用于无症状男孩延缓起病，对已出现神经症状者无效干细胞移植与基因治疗“早期干预是改变ALD结局的关键，异基因造血干细胞移植是当前唯一被公认可阻止早期脑型进展的手段。”“移植的机会，只留给还没有瘫下去的孩子。”01治疗路径作用机制移植后供体来源的细胞可在脑内替代缺陷细胞，阻止炎症性脱髓鞘进展。但不能逆转已形成的神经损伤。02适用人群适应证早期儿童脑型、神经功能损害尚轻者获益最大。AMN型目前仍以支持治疗为主。03本土经验中国实践北大人民医院2014-2018年完成

8

例单倍体相合移植，7例无严重并发症存活且获完全供体嵌合。上海市儿童医院自2017年开展ALD移植，患儿预后良好。7/8无严重并发症存活完全供体嵌合预后良好04前沿探索基因治疗慢病毒载体转染自体造血干细胞（如

Lenti-D）及

MIN-102

处于临床试验阶段。可规避供体匹配与移植物抗宿主病风险。筛查展望早一步，多一分希望新生儿筛查与精准管理重塑ALD预后新生儿筛查与精准管理重塑ALD预后05串联质谱筛查干血斑筛查指标C26:0-溶血磷脂酰胆碱（C26:0-lysoPC）核心标志物，诊断价值优于传统VLCFA分析检测平台液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）建立C26:0/C22:0比值参考区间，每批次需含正常对照与阳性质控样本流程足跟采血制成干血斑需渗透均匀、完全干燥，2-8℃冷链运输防止脂肪酸降解确诊衔接筛查阳性者进一步行

ABCD1基因测序确认致病突变筛查开启早期干预窗口新生儿筛查的价值不仅在于发现个体，更在于把治疗时机前移到神经症状出现之前。每一个在筛查中被提前发现的孩子，都多了一次改写结局的机会。个体干预在儿童脑型发病前识别无症状患儿，于神经症状出现前实施造血干细胞移植或饮食