结直肠癌化疗与监测

结直肠癌化疗与监测

大肠癌的新辅助化疗大肠癌的辅助化疗晚期或复发大肠癌的化疗中国十大恶性肿瘤死亡率

恶性肿瘤

死亡率(1／10万)

第一位肺癌46.42

第二位肝癌30.39

第三位肠癌11.29

第四位胃癌11

第五位鼻咽癌8.48

第六位食管癌5.82

第七位乳腺癌4.7

第八位白血病4.17

第九位膀胱癌2.4

第十位宫颈癌0.75结、直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第4位,而且有逐渐增加的趋势。上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。

1997年，上海大肠癌的发病率

男性37.2／10万

女性35.5／10万

2003年08月统计

大肠癌的发病趋势大肠癌的分期Stage0StageIA

IB

StageIIAIIB

StageIIIA

IIIB

IIICStageIVTis,N0,M0T1,N0,M0T2,N0,M0T3,N0,M0T4,N0,M0AnyT,N1,M0T1/2N1AnyT,N2,M0T3/4N1

AnyTN2AnyT,AnyN,M1新分期↓结直肠癌的新辅助治疗新辅助放化疗：仅适用于距肛门<12cm的直肠癌;T4或局部晚期不可切除的，必须做。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术;T1-2N0M0或有放化疗禁忌的,不推荐。结直肠癌的新辅助治疗化疗方案推荐首选持续灌注5-FU,或者5-FU/LV,或者卡培他滨单药。建议化疗时限2-3个月。

术前希罗达联合放疗

-直肠癌II期临床研究.方案:50.4Gy/1.8Gy

希罗达1650mg/m2/d，bid，1-5/周

手术:完成放疗后6to8周.术后:希罗达2500mg/m2/d1-14/6S.J.Wong,etal.ASCO2004希罗达+放疗(新辅助)的结果无Ⅲ∕Ⅳ度骨髓毒性II度腹泻2例(12%),III度腹泻2例手足综合症、心脏毒性、局部疼痛等18例病人（T3N0-2M0)CR(病理CR)24%(12%)瘤体降期(29%)淋巴结降期6/7(86%)总降期9/17(53%)

肛距<6cm保肛3/8(38%)辅助化疗临床研究之焦点

联合高剂量/低剂量醛氢叶酸?

化疗期限6或12个月?5-FU滴注或灌注?

联合新药的辅助化疗效果?

术后辅助化疗对II期病人是否有益?5-FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙?术后辅助化疗对II期病人是否有益?IMPACTB2:

不支持II期肠癌病人接受术后辅助化疗NSABP:II期肠癌病人接受术后辅助化疗是有益处的InternationalMulticentrePooledAnalysisofB2ColonCancerTrialsIMPACTB2)Investigators:EfficacyofadjuvantfluorouracilandfolinicacidinB2coloncancer.JClinOncol17:1356-1363,1999MamounasE,WieandS,WolmarkN,etal:ComparativeefficacyofadjuvantchemotherapyinpatientswithDukes’BversusDukes’Ccoloncancer:ResultsfromfourNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectadjuvantstudies(C-01,C-02,C-03,andC-04).JClinOncol17:1349-1355,1999JCOVOLUME22NUMBER10MAY152004七个大型随机对照临床试验分析PooledAnalysisofFluorouracil-BasedAdjuvantTherapyforStageIIandIIIColonCancer:WhoBenefitsandbyHowMuch?SharleneGill,CharlesL.Loprinzi,DanielJ.Sargent,StephanD.Thomé,StevenR.Alberts,DanielG.Haller,JacquelineBenedetti,GuidoFrancini,LoisE.Shepherd,JeanFrancoisSeitz,RobertoLabianca,WeiChen,StephenS.Cha,MichaelP.Heldebrant,andRichardM.Goldberg复发死亡II期17%↓ 15%↓III期40%↓35%↓

小结

高危Ⅱ期（即分化差、T4.淋巴管∕血管浸润、术前肠梗阻、肠穿孔、送检淋巴结小于12枚）术后辅助化疗可有效提高DFS及OS。辅助化疗临床研究之焦点5-FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙?

联合高剂量/低剂量亚叶酸钙?

化疗期限6或12个月?5-FU滴注或灌注?

联合新药的辅助化疗效果?

术后辅助化疗对II期病人是否有益?NSABBC-04Studydesign 5-Y-DSF(%)5-Y-OS(%) A 5-FU/LV 65 74 B 5-FU/lev 60 70 C 5-FU/LV/lev 64 73 2151病人Duke’s分期：B2.C左旋咪唑还是亚叶酸钙?A 5-FU/lev12个月 56 B 5-FU/HDLV8个月 59

C 5-FU/LDLV8个月 59

D 5-FU/LV/lev 605-Y-DSF(%)3759病人II期(20%)，III期(80%)}无差别INT0089(1989)NCCT915 B2.CA: 5-FU/LV/lev12个月B: 5-FU/lev12个月C: 5-FU/LV/lev6个

D: 5-FU/lev6个月结论：6个月方案与12个月方案，在改善生存率方面无差异!化疗期限6个月还是12个月?辅助化疗临床研究之焦点

联合高剂量/低剂量亚叶酸钙?

化疗期限6或12个月?5-FU滴注或灌注?

联合新药的辅助化疗效果?

术后辅助化疗对II期病人是否有益?5-FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙?

5-FU推注vs5-FU持续静脉滴注:

荟萃分析

1=Meta-analysisGroupinCancer,JCO19982=Meta-analysisGroupinCancer,JCO19986个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)6个研究（1219病人)辅助化疗临床研究之焦点

联合高剂量/低剂量亚叶酸钙?

化疗期限6或12个月?5-FU滴注或灌注?

联合新药的辅助化疗效果?

术后辅助化疗对II期病人是否有益?5-FU联合左旋咪唑还是亚叶酸钙?LVOXAMOSAIC:治疗方案*BaxterLV5infusorsLV5-FU2FOLFOX4:LV5-FU2+L-OHP每2周一次,治疗6个月(12周期)D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*D15FU静注D25FU静注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*2246例MOSAIC:毒性比较NCI

Gr3% FOLFOX4LV5FU2

(n=1108) (n=1111) 血小板减少 1.60.4 中性粒细胞减少41.0 (Gr4:12.2)4.7 粒缺性发热 0.7 0.1 腹泻 10.8 6.7黏膜炎2.7 2.2呕吐5.9 1.4过敏 3.0 0.2脱发(二度) 5.05.0治疗相关死亡0.5 0.5III期病人无疾病生存概率无疾病生存时间(月)FOLFOX在III期

病人中可降低24%复发风险FOLFOX(n=672)71.8%LV5FU2(n=675)65.5%

3-年0.90.50.60.70.8101020304050概率FOLFOX(n=451)86.6%LV5FU2(n=448)83.9%3-年II期病人无疾病生存无疾病生存时间(月)FOLFOX在II期

病人中可降低18%复发风险0.50.60.70.80.91.001020304050小结FOLFOX4方案耐受性良好,3年DFS高于LV5-FU2方案,现作为II/III期病人辅助化疗的推荐方案。结直肠癌常用术后辅助化疗方案5-FU/LVFOLFOX4mFOLFOX6Xeloda直肠癌根治术后辅助放化疗II/III期直肠癌：局部复发率减少50%死亡率降低30-40%放疗对T4的病人尤其有价值晚期或复发大肠癌的化疗能耐受高强度化疗者：

一线方案：FOLFOX±贝伐单抗；CapeOX±贝伐单抗；

FOLFIRI±贝伐单抗；5-FU/LV±贝伐单抗；

二线方案：FOLFIRI±西妥西单抗；CPT-11±西妥西单抗；

FOLFOX；FOLFIRI；CapeOX；CPT-11；

三线方案：CPT-11±西妥西单抗；单药西妥西单抗或帕尼单抗

（不用于联合化疗)；FOLFOX；CapeOX。

晚期或复发大肠癌的化疗

不能耐受高强度化疗者

CapeOX±贝伐单抗或5-FU/LV±贝伐单抗一般情况好转,能耐受联合化疗二线或三线化疗一般情况仍较差最佳支持治疗mCRC一线治疗:AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好)未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展

主要研究终点:OS

次要研究终点:PFS、安全性

方案IFL:5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV:5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗:5mg/kg，每2周1次MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS与单用化疗比较,贝伐珠单抗组显著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM200413.619.917.6>27.7HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不论K-Ras状态,贝伐珠单抗均有OS的获益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)K-Raswild-typep=0.006K-Rasmutantp=0.8AVF2107g:不同KRAS状态的缓解率60374341Responserate(%)706050403020100IFL+AvastinIFL+placebon=230Hurwitzetal.oncologist2009AVF2107g:安全性概况*p＜0.01,与安慰剂相比

Hurwitzetal.NEJM2004患者（%) IFL+安慰剂IFL+贝伐珠单抗

（n=397) （n=393)任何3/4级事件70.484.9*导致研究中止的事件7.1

8.4导致死亡的事件2.82.660天死亡率 4.93.0AVF2107g:贝伐珠单抗安全性良好*p<0.05Hurwitz,etal.NEJM2004

患者(%)

IFL+安慰剂

(n=397)

IFL+贝伐珠单抗

(n=393)

出血

3/4级

2.5

3.1

任何血栓栓塞事件

动脉

静脉

16.2

1.0

15.2

19.4

3.3

16.1

深静脉炎

3级

6.3

8.9

肺部栓塞

4级

5.1

3.6

任何高血压

3级

8.3

2.3

22.4*

11.0*

任何蛋白尿

2级

3级

21.7

5.8

0.8

26.5

3.1

0.8

AVF2107g:研究总结贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周)联合IFL的一线化疗方案可

显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；无论KARS状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。西妥昔单抗的作用机制

西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体(70%人源化)通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合，竞争性的抑制其与表皮生长因子（EGF)或其它配体如转化生长因子α的结合。西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。

一线治疗:CRYSTAL研究设计主要研究终点:PFS（ITT)次要研究终点:OS,ORR,安全性FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCn=1198VanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)CRYSTAL研究达到主要终点:PFS(ITT人群)VanCutsemE,etal.ASCO2007.Abstract4000.CRYSTAL研究疗效数据总结ITTKRAS野生型*KRAS突变型*FOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=666)(n=87)(n=105)RR(%)394739.757.34036p=0.0038p=0.0025p=0.46mPFS(月)8.08.98.49.98.17.6HR=0.85;p=0.048HR=0.68;p=0.017HR=1.07;p=0.75

mOS(月)23.520HR=0.796;p=0.0094*回顾性研究爱必妥±FOLFIRI一线治疗mCRC中,肿瘤的KRAS突变状态对疗效的影响VanCutsem,et.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6077)

Lang,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6078)CRYSTAL研究结论在FOLFIRI的基础上联合ERBITUX的治疗可以显著延长患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)爱必妥＋FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更大:OS(HR=0.80p=0.0094)PFS(HR=0.70;p=0.0012)缓解率57.3%vs39.7%(p<0.0001)>15%患者经历严重皮肤毒副反应西妥昔单抗研究总结KRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物,但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能显著延长KRAS野生型患者OS对于伊立替康耐药的患者,西妥昔单抗联合伊立替康治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORR和延长TTP,