中国多重耐药现状及重症感染治疗策略

中国多重耐药现状

及重症感染治疗策略何斌新华医院麻醉与重症医学科多重耐药（MDR)时代的到来及我国现状抗菌药物治疗策略需要用抗生素吗？选什么药？怎么用？疗效判断及应对主要内容3BADBUGS

NODRUGS

NOESKAPEEnterococcus肠球菌Staphylococcus葡萄球菌Klebsiella克雷伯菌Acinetobacter鲍曼不动菌Pseudomonas假单胞菌Enterobacter肠杆菌

20世纪80年代首次报道产ESBL-内酰胺酶的病原菌多重耐药现已成为全球关注的话题全球多重耐药菌检出率均呈现显著增加趋势检出率时间(年)国外MDR感染的检出率检出率国内MDR感染的检出率？Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23时间(年)我国多重耐药菌以G-杆菌为主百分比(%)院内感染患者以多重耐药肠杆菌为主多重耐药菌构成比(%)张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97肠杆菌科细菌产ESBL率高2011年度CHINET耐药监测2011年度Mohnarin耐药监测ESBL(+)%ESBL(+)%产ESBL肠杆菌在ICU中检出率高贾会学等.中国感染控制杂志.2012;11(4):261-265检出率(%)19/6547.69Meta分析:肠杆菌科细菌菌血症的死亡率ESBL(-)vsESBL(+)

Schwaber&CarmeliJAntimicrobChemother2007;60:913泛耐药非发酵菌不容忽视CHINET耐药监测显示,我国近几年检出泛耐药鲍曼不动杆菌和泛耐药铜绿假单胞菌,且前者检出率较高菌检出率(%)胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329耐药G+球菌不容忽视2011年Mohnarin耐药监测显示我国MRSA平均检出率达53.4%肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952各地区MRSA检出率(%)N=11556株下呼吸道是多重耐药菌的主要感染部位张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97多重耐药菌感染部位构成比(%)ICU是院内多重耐药菌感染最主要科室张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-7多重耐药菌感染检出率(%)ICU患者感染发病率呈逐年增加趋势*INICC国际院内感染监控协会数据发病率/1000装置天数(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010,2(38):95-104ICU患者感染病死率高死亡率(%)研究显示:ICU感染患者死亡率是非感染患者2倍一项对75个国家1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究,目的在于探讨ICU患者感染的流行病学VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329多重耐药菌感染危害严重MDR菌感染显著增加患者死亡率MDR菌感染显著增加患者经济负担治疗费用(美元)百分比P<0.001P=0.003P<0.001TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-52

SMART监测显示:

产ESBL菌株对碳青霉烯类高度敏感

HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8亚胺培南厄他培南阿米卡星头孢西丁头孢他啶环丙沙星头孢吡肟头孢曲松敏感率(%)(年)哌拉西林/他唑巴坦N=5525株2011年15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升Mohnarin2011年度报告敏感率(%)

肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-52亚胺培南美罗培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶庆大霉素左氧氟沙星头孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B头孢吡肟铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的敏感率肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952敏感率(%)亚胺培南美罗培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶庆大霉素左氧氟沙星头孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B头孢吡肟环丙沙星哌拉西林氨曲南米诺环素磺胺甲噁唑/甲氧苄啶鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的敏感率Mohnarin2011年度报告敏感率(%)利奈唑胺肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952MRSA对常见抗菌药物的敏感率Mohnarin2011年度报告抵抗感染不良反应吸收、分布、

代谢、排泄耐药杀灭抗菌药物患者病原菌抗菌药物使用思路细菌性感染,方有指征使用抗菌药物应根据病原体及药敏实验选用抗菌药物应按照药物的抗菌活性及药代动力学选用应结合患者病情、病原菌种类、抗菌药物特点经验性抗菌治疗上海市《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则抗菌药物使用的基本原则24获得血液、体液、组织液等阳性培养和药敏结果前,临床医生须根据病史、症状、体征以确定感染部位、感染性质等,来制定用药方案,称之为经验性治疗感染的临床特点缺乏特异性,因此经验性治疗具有重要地位,某些情况人应积极作病原学检查,并根据药敏选药经验性治疗经验性治疗不等于随意用药!

必须遵循一定的原则!26最可能的病原体及其耐药性某类（种)感染病原谱及其流行病学分布规律当地耐药情况MDR危险因素既往耐药菌感染病史临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能)循征医学证据经验性治疗经验性抗菌治疗早发HAP入院后48小时到5天内发生的感染病原菌多为非耐药病原体晚发HAP入院后5天或5天以上发生的感染病原菌多由耐药病原体引起HAP的病原菌谱指南推荐广谱强效药物联合治疗重症感染2005年ATS指南:晚发或伴有MDR感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌药物选择可能存在的致病菌联合治疗肺炎链球菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌抗生素敏感的肠道G-杆菌MDR病原体铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌(ESBL+)†不动杆菌属†MRSA

嗜肺军团菌†抗假单胞菌头孢菌素或碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂＋抗假单胞菌氟喹诺酮类†或氨基糖苷类＋利奈唑胺或万古霉素(存在MRSA感染风险因素或当地MRSA检出率高)‡ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416病原体耐药性评估重症≠耐药MDR病原体危险因素延长的住院时间（5天及以上)曾在健康护理相关机构住院最近使用过较长时间的抗生素治疗根据病原体及其耐药性选择药物病原菌判断为革兰阴性菌肠杆菌科ESBLs、AmpC阴性三代头孢ESBLs阳性碳青霉烯、酶抑制剂合剂AmpC阳性碳青霉烯、四代头孢碳青霉烯耐药药敏选择或联合非发酵菌32如用药72小时症状未改善，主要原因为:药物未能覆盖致病菌，或细菌耐药特殊病原体感染如真菌误诊:非感染性疾病引流不充分感染未改善的可能原因多重耐药/重症感染治疗策略初始充分治疗(重锤猛击)ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-4161降阶梯治疗(定向窄谱治疗)2用药48~72小时后初始充分治疗

选用正确的抗生素抗生素足量、充分正确的计量正确的给药方式如有必要,需联合用药目标:覆盖可能的病原菌

提高患者的生存率+ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416指南推荐重症感染患者尽早开始抗菌治疗2012年颁布的《严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南》建议:

脓毒性休克确诊后1小时之内，尽早开始静脉使用抗生素DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637早期抗菌治疗延迟,增加患者死亡率KumarAetal.CritCareMed2006;34(6):1589–96研究显示：脓毒性休克患者在发病或持续低血压的最初6个小时内，每延迟治疗1小时，患者死亡率平均增加7.6%(3.6%-9.9%)低血压持续时间(h)患者总分数0-0.490.5-0.991-1.992-2.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.99>360.00.20.40.60.81.0SurvivalfractionCumulativeeffectiveantimicrobialinitiation初始充分治疗显著降低患者病死率病死率(%)LunaCMetal.EurRespirJ.2006;27(1):158-1641999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P<0.01vs起始充分治疗#P<0.05vs起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比,起始充分治疗的患者病死率显著下降起始充分治疗不适当治疗治疗延误不适当治疗＋治疗延误初始充分治疗改善预后IbrahimEHetal.Chest.2000;118(1);146-1551997-1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究起始充分治疗明显缩短患者呼吸机的使用时间起始充分治疗明显减少患者器官功能紊乱比例时间(天)P<0.001百分比P<0.01n=147n=345n=147n=345碳青霉烯类药物抗菌活性更强碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类,且分子极性为兼性,使药物能快速穿过G-菌的细胞膜对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力对细菌产生的β内酰胺类稳定碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌谱更广、抗菌活性更强MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-97碳青霉烯类药物分类分类抗菌谱针对感染类型药物第1类广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限社区获得性感染厄他培南第2类广谱抗菌药物，对非发酵G-菌具有抗菌活性医院获得性感染亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类广谱抗菌药物，对MRSA具有抗菌活性——PZ-601(药物尚在研发中)MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亚胺培南内毒素释放最低,危害最小抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%头孢他啶6.9100%7.5100%头孢唑兰4.9100%5.0100%铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h,测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内,测定过滤液对小鼠的诱导死亡率NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-39亚胺培南杀菌速度更快体外研究显示,亚胺培南杀菌速度更快,1h杀菌活性是美罗培南的2倍1h杀菌活性MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71亚胺培南杀菌的目标达成率更高对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40%T>MIC是不够的，应达到70%T>MIC亚胺培南治疗血流感染，

获得70%T>MIC的目标达成率高达99%对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率DanaMaglio,etal.ClinTherapeut2005;27:1032-42亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南人群药代参数亚胺培南美罗培南

健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重症脓毒症患者Cmax(mg/L)

90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.4Cmax=最高血药浓度;AUC8=药时曲线下面积NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亚胺培南否否否帕尼培南是是否美罗培南是否是鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择治疗药物说明非MDR鲍曼不动杆菌感染首选：β-内酰胺类根据药敏结果选择其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物MDR鲍曼不动杆菌感染首选：碳青霉烯类菌株对碳青霉烯类敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染首选：多粘菌素E其他：替加环素Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInf