药物化学 课件 第八章 抗生素

抗生素

Antibiotics08抗生素是微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或合成类似物。抗生素的定义在体外能抑制微生物的生长和存活对宿主不会产生严重的毒副作用。

抑制病原菌的生长：用于治疗细菌感染性疾病。

某些具有抗肿瘤活性：用于肿瘤的化学治疗。

免疫抑制、刺激植物生长作用：应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素的杀菌机制抗生素的来源生物合成(发酵)使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。为我国抗生素的主要来源。化学全合成

少数，如氯霉素。半合成方法在来源上所占比例逐渐上升。

增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高治疗效力抗生素的传播途径细菌对抗生素的耐药机制使抗生素分解或失去活性。使靶点发生改变。细胞特性的改变。细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞。

β-内酰胺类抗生素(β-lactamantibiotics)青霉素、头孢菌素四环素类(tetracyclinesantibiotics)四环素、金霉素、土霉素氨基糖苷类(aminoglycosideantibiotics)链霉素、卡那霉素、庆大霉素大环内酯类(macrolideantibiotics)红霉素氯霉素类(chloramphenicolantibiotics)氯霉素抗生素的分类β-内酰胺类抗生素

β-lactamantibioticsI定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活。

β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。1.β-内酰胺类结构特征及作用机制（StructuresandMechanism）(1)基本特征青霉素类—青霉烷头孢菌素类—头孢烯碳青霉烯类青霉烯类氧青霉素类-氧青霉烷单环β-内酰胺1.β-内酰胺类结构特征及作用机制（StructuresandMechanism）经典非经典(2)按结构分类

β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。

羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。

酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。1.β-内酰胺类结构特征及作用机制（StructuresandMechanism）稠合环不共平面，沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠。青霉素类：2S、5R、6R；头孢类：6R、7Rβ-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。1.β-内酰胺类结构特征及作用机制（StructuresandMechanism）(3)立体结构2.青霉素类（Penicillin）(1)天然青霉素从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。苄青霉素具有临床应用价值2.青霉素类（Penicillin）β-内酰胺环四氢噻唑环酰胺侧链6-氨基青霉烷酸（6-APA）第一个用于临床的抗生素。临床上通常使用青霉素钠的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。①结构特征2.青霉素类（Penicillin）②理化性质

强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸和青霉醛酸。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。2.青霉素类（Penicillin）稀酸溶液中室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

2.青霉素类（Penicillin）碱性条件或酶：碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞后进一步分解生成青霉醛和青霉胺。③作用机制2.青霉素类（Penicillin）青霉素作用本质:

因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala

，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。2.青霉素类（Penicillin）以青霉素为代表的β-内酰胺类药物作用机理示意图2.青霉素类（Penicillin）哺乳动物细胞无细胞壁。细菌细胞有细胞壁。

G+的细胞壁黏肽含量比G-高，青霉素对G+的活性比较高。抗菌谱窄不耐酸，不能口服易过敏发生率0.7-10%，占过敏病人的74%，过敏休克率为0.04-0.05%外源性：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质内源性：β-内酰胺环开环自身聚合形成的高聚物交叉过敏反应：青霉噻唑基耐药性④选择性和局限性2.青霉素类（Penicillin）2.青霉素类（Penicillin）⑤前药设计与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长。羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。2.青霉素类（Penicillin）临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。副作用小。不能口服给药，只能注射给药。注射前新鲜配制。过敏反应，严重时会导致死亡。体内作用时间短。耐药性，如产生β-内酰胺酶。⑥临床特点2.青霉素类（Penicillin）(2)半合成青霉素①耐酸青霉素6位侧链引入电负性基团氧原子降低羰基氧的电子云密度。阻碍了青霉素的电子转移。对酸稳定。2.青霉素类（Penicillin）②耐酶青霉素最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。2.青霉素类（Penicillin）第一个用于临床的耐酶青霉素，甲氧西林。对酸不稳定，必须大剂量注射给药。第一个耐酶、耐酸的青霉素，苯唑西林。可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。2.青霉素类（Penicillin）③广谱青霉素从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，对G-菌作用强于青霉素；6位侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。阿莫西林，侧链为对羟基苯甘氨酸，与氨苄西林具有相同的抗菌谱。2.青霉素类（Penicillin）侧链氨基具有亲核性，可进攻内酰胺环的羰基，引起聚合反应。且酚羟基可催化聚合反应，聚合速度为氨苄西林的4.2倍。2.青霉素类（Penicillin）四元环及五元环的并合是活性必需的。二个甲基不是活性必需的。变为硫代酸或酰胺活性降低，还原为醇则失去抗菌活性。羧基是保持活性的必需基团，简单酯化可失活，但可成为前药。三个手性中心为活性所必需。6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各式各样的作用。甲基或甲氧基取代活性降低。④构效关系2.青霉素类（Penicillin）⑤中间体6-APA利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。将青霉素酰化酶固定化，可实现工业批量生产6-APA。2.青霉素类（Penicillin）侧链酸的缩合方法酰氯法：将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH6.5~7.0）。酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐。DCC法：DCC为缩合剂。2.青霉素类（Penicillin）⑥成盐反应

-内酰胺环对碱不太稳定，与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐。3.头孢菌素类（Cephalosporins）(1)天然头孢菌素1956年，从头孢菌属的发酵液中分离得到头孢菌素C。G+的作用只有penicillin的百分之一，但对G-的作用较强。过敏反应只有penicillin的四分之一。3.头孢菌素类（Cephalosporins）7-氨基脂肪侧链乙酸酯

-内酰胺环二氢噻嗪环7-氨基头孢菌酸（7-ACA）头孢菌素比青霉素类稳定环张力小β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。①结构特征3.头孢菌素类（Cephalosporins）②稳定性亲核试剂进攻β-内酰胺羰基,

C-3位乙酰氧基离去，导致β-内酰胺环开环，cephalosporins失活。体内易被酯酶水解，活性丧失。3.头孢菌素类（Cephalosporins）③结构改造（Ⅰ）7-酰氨基部分——决定抗菌谱。（Ⅱ）7-

氢原子——

影响对β-内酰胺酶的稳定性。（Ⅲ）环中的硫原子——

影响抗菌效力。（Ⅳ）3-位取代基——影响抗生素效力和药物动力学的性质。由7-ACA进行半合成的

-内酰胺类抗生素。3.头孢菌素类（Cephalosporins）头孢甘氨，第一个口服半合成头孢药物，需高浓度才有抗菌活性，迅速代谢失活，目前已弃用。氨苄西林侧链甲基替代C-3乙酰氧基甲基，得到头孢氨苄。更稳定，口服吸收好。先锋四号(2)半合成头孢菌素3.头孢菌素类（Cephalosporins）①扩环反应母核由penicillinG扩环来制备。3.头孢菌素类（Cephalosporins）②按年代及抗菌性能分类3.头孢菌素类（Cephalosporins）第一个临床使用的第三代cephalosporin的衍生物。甲氧肟基增加了对

-内酰胺酶的稳定性。2-氨基噻唑可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。耐酶、广谱③代表药物3.头孢菌素类（Cephalosporins）结构中的甲氧肟基通常是顺式构型（cis），顺式异构体的抗菌活性是反式异构体（trans）的40~100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化。需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。cistrans3.头孢菌素类（Cephalosporins）氧原子取代cephalosporins为氧头孢烯类。具有第三代头孢菌素相似活性。氧原子存在使母核环张力增大，增强抗菌活性。3.头孢菌素类（Cephalosporins）C-6和C-7位的氢为α构型，酰胺侧链为β构型。C-7位引入甲氧基得头霉素类，增强了对厌氧菌的抗菌活性；由于甲氧基的空间位阻效应，增加了药物对β内酰胺酶的稳定性。若以氧原子或亚甲基取代，不降低抗菌活性而得到另二类型的β内酰胺类抗生素。被甲基、氯原子或含氮杂环取代，活性增强或改变药代动力学性质。以带正电荷的季铵基团取代，可增加药物对细胞膜的穿透力，对β内酰胺酶亲和性低。双键移位则无活性。C-2位羧基是活性必须基团，但可做成酯类前药。四元环与六元环不在同一平面，在C-6,N-1处折合。R为亲脂性基团如苯基、环烯基、噻吩和含氮杂环时，能增强活性，扩大抗菌谱。芳环α位引入亲水性基团如-SO3H、-NH2、-OH或-COOH等，同时改变C-3的取代基，可扩大抗菌谱，改进口服吸收、分布。④构效关系细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是β-内酰胺酶的生成，这种酶可作用于所有具有β-内酰胺类结构特征的四元环上，水解β-内酰胺环的酰胺键。

耐酶的药物，如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。

β-内酰胺酶抑制剂易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。非典型β-内酰胺类结构4.非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂4.非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂(1)氧青霉烷类和青霉烷砜类又称棒酸，属于氧青霉烷类。第一个用于临床的“自杀性”的β-内酰胺酶抑制剂。与β-内酰胺酶的催化中心反应，形成的酰化酶使β-内酰胺酶失活。组成复方制剂。4.非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦:氨苄西林(1:2)混合，稳定性极差，极易破坏失效。

1:1以次甲基相连形成双酯结构。口服后迅速吸收，生物利用度＞80%。临床上应用其钠盐。广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。口服吸收差。4.非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂(2)碳青霉烯类抗生素20世纪70年代中期Merck公司开发的第一个碳青霉烯化合物。二氢吡咯环成一个平面结构，从而使得thienamycin不稳定。3位侧链末端的氨基会进攻β-内酰胺环的羰基，导致开环失活。6-H处于β构型。与西司他丁合用（肾肽酶抑制剂）4.非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂美罗培南，第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌均敏感。比阿培南，第二个带有4位甲基的碳青霉烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可以单独给药。4.非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂(3)单环β-内酰胺类全合成，抗生素发展里程碑。对G-菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对G+菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定。未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。4.非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂均为单环β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对β-内酰胺酶稳定。主要用于严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。四环素类抗生素

TetracyclinesantibioticsII1.结构特点（Structuresoftetracyclines）R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-Cl金霉素(chlortetracycline)

1948年R1=-OHR2=-OHR3=-CH3R4=-H土霉素(oxytetracycline)

1950年R1=-HR2=-OHR3=-CH3R4=-H四环素(tetracycline)

1953年放线菌产生。

口服，抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效。基本骨架为十二氢化并四苯。2.理化性质（Physico-chemicalproperties）两性化合物含有酸性的酚羟基和烯醇羟基碱性的二甲氨基C-10和C-12共轭的酚羟基和烯醇羟基，弱酸性。C-1和C-3共轭的三羰基系统，酸性稍强。pI

=5。(1)酸碱性2.理化性质（Physico-chemicalproperties）(2)脱水反应

酸性条件下不稳定，6-OH和5a-H发生消除反应。酸性条件下反式构型有利于发生消除。2.理化性质（Physico-chemicalproperties）(3)差向异构化

pH2-6，C-4位二甲胺易发生差向异构。磷酸根、枸橼酸根和乙酸根存在加速异构化。进一步脱水，形成脱水差向异构化产物。土霉素由于分子内氢键作用，不易发生异构化。(4)内酯化2.理化性质（Physico-chemicalproperties）碱性条件下，6-OH形成氧负离子，亲核进攻C-11羰基，C环破裂，生成内酯结构。(5)金属螯合物2.理化性质（Physico-chemicalproperties）分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物。与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物。

沉积在骨骼和牙齿上“四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用。小儿牙齿变黄色。孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制。与Fe离子形成红色络合物。与Al离子形成黄色络合物。3.作用机制（Tetracyclinesmechanismofaction）抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长。4.结构改造（Structuralmodification）增强在酸性、碱性条件下的稳定性。解决耐药问题。多西环素，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。米诺环素，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。氨基糖苷类抗生素

AminoglycosideantibioticsIII由链霉菌、小单孢菌和细菌产生，具有氨基糖苷结构。氨基糖——糖苷键——苷元（1,3-二氨基肌醇）常见的1,3-二氨基肌醇碱性苷，临床上制成硫酸盐和盐酸盐。水溶性大，脂溶性小，须注射给药。对第八对颅脑神经、肾有毒性。抑制细菌蛋白质的生物合成。受细菌钝化酶影响，易产生耐药性。结构概述用于临床的氨基苷类抗生素：链霉素（streptomycin）卡那霉素（kanamycin）庆大霉素（gentamicin）新霉素（neomycin）巴龙霉素（paromomycin）核糖霉素（ribostamycin）常见种类链霉胍链霉糖N-甲基葡萄糖1.链霉素（Streptomycin）发现于1944年，第一个氨基糖苷抗生素，临床用于治疗各种结核病。三个碱性中心，可和酸成盐，临床用硫酸盐。与Penicillin合用有协同作用。水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药。2.卡那霉素（Kanamycin）由Streptomyceskanamyceticus产生的，共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐。卡那霉素具有耳毒和肾毒性。阿米卡星，克服卡那霉素的耐药性。侧链氨基羟丁酰基的构型L-(-)对活性有影响。3.庆大霉素（Gentamicin）小单孢菌Micromonosporapuspusa产生的混合物，包括gentamicinC1、C1a和C2。三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。临床上主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。2-脱氧链霉胺4.耐药机制及结构改造（Resistanceandmodification）氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。核苷化核苷化乙酰化乙酰化磷酸化磷酸化核苷化大环内酯类抗生素

MacrolideantibioticsIV链霉菌产生。弱碱性抗生素。

内酯结构的十四元或十六元大环。

通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合。基本结构与性质对酸、碱不稳定，也易被酶分解。苷键水解、内酯环开环或脱酰基，可丧失或降低抗菌活性。

羟基酰化，可增加对酸的稳定性、增高血药浓度、延长作用时间或降低毒性。基本结构与性质基本结构与性质酰基存在，因空间障碍阻止内酯环的破坏。

亲脂性增强，穿透细胞膜吸收。作用机制主要是抑制细菌蛋白质的合成。

抗菌谱和抗菌活性相似，无交叉耐药性，毒性低。1.红霉素及其衍生物（Erythromycinandderivatives）红霉内酯脱氧氨基糖克拉定糖由红色链丝菌（Streptomyceserythreus）产生，包括A、B和C，其中A为主要活性成份。(1)结构特征(2)酸水解1.红霉素及其衍生物（Erythromycinandderivatives）1.红霉素及其衍生物（Erythromycinandderivatives）(3)前药设计①成盐水溶性小，成乳糖醛酸盐，提高水溶性，可注射。酸中不稳定，成硬脂酸盐，对酸稳定，可口服。1.红霉素及其衍生物（Erythromycinandderivatives）②酯化2’位酯化，对酸稳定，可口服。水中不溶，体内水解后释放红霉素；改善苦味，适于儿童使用。1.红霉素及其衍生物（Erythromycinandderivatives）(4)耐酸结构改造抗菌活性好，生物利用度低生物利用度提高，抗菌活性强，毒性较低长效药物1.红霉素及其衍生物（